UA121547C2 - Поліморфна форма n-[2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етил]-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для лікування хвороби альцгеймера - Google Patents
Поліморфна форма n-[2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етил]-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для лікування хвороби альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- UA121547C2 UA121547C2 UAA201612979A UAA201612979A UA121547C2 UA 121547 C2 UA121547 C2 UA 121547C2 UA A201612979 A UAA201612979 A UA A201612979A UA A201612979 A UAA201612979 A UA A201612979A UA 121547 C2 UA121547 C2 UA 121547C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tetrafluoropropoxy
- fluoro
- ethyl
- polymorphic form
- indol
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 71
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 12
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 12
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 10
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027137 acute motor axonal neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 30
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 28
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 26
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Natural products O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 18
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 12
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 12
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 12
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 12
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 12
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 12
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 12
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 12
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 8
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 8
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 8
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- -1 2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl Chemical group 0.000 description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 6
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 6
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 6
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 6
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 6
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 6
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 6
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 6
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 6
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- NHYPHASPXJRHCM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-N-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.FC(CONCC1=CC=CC=C1)(C(F)F)F NHYPHASPXJRHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується нової поліморфної форми N-[2-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)етил]-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід відноситься до нової поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Рівень техніки
Очікується збільшення захворюваності хворобою Альцгеймера до 2050 року з передбачуваним рівнем від 11 до 16 мільйонів випадків. В даний час два класи лікарських препаратів схвалено Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами США (БЕБА) для лікування симптомів хвороби Альцгеймера - інгібітори ацетилхолінестерази (АСПЕЇ) і антагоністи рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА). АСНЕЇ широко використовуються як стартова терапія при постановці діагнозу. АСПЕЇ!Ї - донепезил, ривастигмін, галантамін і такрин - показані для слабо або помірно вираженій хворобі
Альцгеймера; лише донепезил схвалений для важкої стадії.
АСПЕЇ допомагають не всім, хто страждає хворобою Альцгеймера, і насправді неефективні для багатьох пацієнтів. З урахуванням того, що АСНПЕЇ і мемантин надають лише незначний симптоматичний ефект і не можуть запобігти погіршенню перебігу хвороби Альцгеймера і уповільнити розвиток захворювання, існує незадоволена потреба в ефективніших симптоматичних лікувальних засобах і видах лікування, що модифікують/уповільнюють захворювання.
На основі ряду аргументів було запропоновано застосування селективних антагоністів рецептора 5-НТб для лікування когнітивної дисфункції. Наприклад, було показано, що селективні антагоністи рецептора 5-НТЄ модулюють холінергічну і глутаматергічну нейрональну функцію. Активність селективних антагоністів рецептора 5-НТб була показана на моделях когнітивної функції у тварин. З моменту відкриття перших селективних антагоністів рецептора 5-
НТб неодноразово повідомлялося про активність цих селективних сполук на моделях когнітивної функції іп-мімо. М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламін, САЗ Мо 467458-02-2, (тут і далі вказаний як "и АЕ58054") являє собою антагоніст рецептора 5-НТ, а його хімічна структура наведена нижче: рах Е
ЕЕ
Е
5 м Ши АЕ58054
Зо Синтез /М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну, його застосування для лікування хвороби Альцгеймера і фармацевтичні композиції, що містять цю сполуку, розкриті в патенті США Мо 7157488 (далі "патент 488"). У патенті "488 додатково описано отримання гідрохлоридної солі ІМ-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну.
М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил)|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін можна отримувати згідно зі способом, описаним в УМО 11/76212.
При використанні способів патенту 488 і УМО 11/76212, М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З3-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлорид отримують у вигляді твердої речовини.
Фармацевтичні тверді речовини можуть знаходитися в аморфному, склоподібному або кристалічному станах. Крім того, кристалічні матеріали можуть бути у вигляді гідратів або інших сольватів. Якщо така сполука може існувати в більш ніж одній кристалічній формі (поліморфній формі), то про таку сполуку говорять, що вона виявляє поліморфізм.
Для того, щоб активний фармацевтичний початок був з високою і відтворною якістю, а також добре вираженою біологічною активністю, необхідно, щоб активний фармацевтичний початок знаходився в найбільш термодинамічно стабільній формі.
Авторами цього винаходу була знайдена нова і термодинамічно стабільна форма гідрохлоридної солі М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)уетил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну.
Суть винаходу
Цей винахід відноситься до ПШ поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Даний винахід додатково відноситься до способу отримання ЇЇ поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а. уловлювання ПШ поліморфної форми /М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду з суспензії М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-
(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічному розчиннику, вибраному з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С.
Даний винахід додатково відноситься до способу отримання І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а. введення І поліморфної форми, ІЇ поліморфної форми, аморфної форми або суміші цих форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічний розчинник, вибраний з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С для отримання суспензії;
Б. уловлювання | ПШ поліморфної форми /-М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Даний винахід додатково відноситься до способу отримання І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а. внесення затравки з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в суспензію М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічному розчиннику, вибраному з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С;
Б. уловлювання | ПШ поліморфної форми /-М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Даний винахід додатково відноситься до способу отримання ІІЇ поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а. введення І поліморфної форми, Ії поліморфної форми, аморфної форми або суміші цих форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічний розчинник, вибраний з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон,
Зо метанол, етанол, гептан, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С для отримання суспензії; р. внесення затравки з ІП поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду при температурі нижче 60 "С; с. уловлювання ПП поліморфної форми /-М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Винахід додатково відноситься до ЇЇ поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для застосування як лікарського засобу, до фармацевтичної композиції, яка містить Ш поліморфну форму М-(2-(б-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, і до способу лікування хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою, який включає введення ефективної добової дози ЇЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду пацієнтові, що потребує такого лікування.
СТИСЛИЙ ОПИС ФІГУР
ФІГУРА 1: Рентгенівська порошкова дифрактограма І поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
ФІГУРА 2: Рентгенівська порошкова дифрактограма, розрахована на основі кристалічної структури І поліморфної форми.
ФІГУРА 3: Рентгенівська порошкова дифрактограма ІІ поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
ФІГУРА 4: Рентгенівська порошкова дифрактограма, розрахована на основі кристалічної структури ІІ поліморфної форми.
ФІГУРА 5: Рентгенівська порошкова дифрактограма Ії поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
ФІГУРА 6: Наведена картина кристалічної упаковки І і ІЇ поліморфних форм М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
ФІГУРА 7: Рентгенівські порошкові дифрактограми ІІ поліморфної форми (нижня крива) і суміші ІП поліморфної форми і ІМ поліморфної форми (верхня крива).
ФІГУРА 8: ІЧ-спектр з перетворенням Фур'є (ЕТІК спектр) ІЇЇ поліморфної форми.
ФІГУРА 9: ЕТІК спектр І поліморфної форми. бо ФІГУРА 10: ЕТІЕК спектри двох партій ЇЇ поліморфної форми показані в спектральній області
1130-1050 см".
ФІГУРА 11: ЕТІК спектри двох партій І поліморфної форми (помічені значком "") ї один спектр І поліморфної форми (помічений значком "І") показані в спектральній області 1130-1050 см".
Докладний опис винаходу
До цього винаходу були відомі дві поліморфні модифікації М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З-іл)уетил|- 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. | поліморфна форма, яка виявилася термодинамічно стабільною формою при низькій температурі (нижче приблизно 60 С), і ЇЇ поліморфна форма, яка виявилася термодинамічно стабільною формою при високій температурі (вище приблизно 60 "С). Точка плавлення ІІ поліморфної форми відповідає 171 С згідно з даними диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). | поліморфна форма переходить в ІЇ поліморфну форму при нагріванні в температурному інтервалі 120-140 С, внаслідок цього точку плавлення | поліморфної форми визначити неможливо. Кристалічні структури обох поліморфних форм визначені за допомогою рентгеноструктурного аналізу монокристалів. Структурні характеристики наведені в таблиці 1 нижче. бетат94Л031М |. .77771сс-
Таблиця 1 - Структурні характеристики І і ЇЇ поліморфних форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Ці дві поліморфні форми значно відрізняються за своєю кристалічною упаковкою (Фігура 6).
Експерименти з кристалізації з метою пошуку інших поліморфічних модифікацій до цього були безуспішними. Всі експерименти приводили до | ії ЇЇ поліморфних форм залежно від температури. Тим більше несподіваним стало відкриття нової і термодинамічно стабільнішої форми, яка за даними ДСК дуже схожа на | поліморфну форму (вона також переходить в ІІ поліморфну форму при нагріванні в температурному інтервалі 120 70-140 С), ї у якої на рентгенівській порошковій дифрактограмі (ХАЕРО)) багато таких же малокутових відбиттів, як і у поліморфної форми, але яка також значно відрізняється своїми іншими відбиттями.
Незважаючи на попередні безуспішні спроби виявити нові поліморфні форми М-(2-(6-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, авторами цього
Зо винаходу був знайдений підхід до отримання нової поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-
З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка далі називається ПІ поліморфною формою.
Було виявлено, що в температурному інтервалі, в якому І поліморфна форма М-(2-(6-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду є термодинамічно стабільною поліморфною формою, легко отримувати І і ЇЇ поліморфні форми М-(2-(6-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Взагалі, | і її поліморфні форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду кінетично легше утворюються в порівнянні з ПІ поліморфною формою, яка є термодинамічно стабільною формою, що ускладнює отримання цієї поліморфної форми.
Особлива перевага ШШ поліморфної форми полягає в тому, що вона є найбільш термодинамічно стабільною формою М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Цей винахід додатково описаний нижче у варіантах здійснення від 1 до 42 (Е(1) - Е(42)).
ЕС): ПІ поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Е(2): Поліморфна форма згідно з (Е!1), що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 28: 4,637, 6,947, 13,89", 17,267 119,97".
Е(3): Поліморфна форма згідно з (Ег), що додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53 і 23,65".
Е(4): Поліморфна форма згідно з (ЕЗ), що додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 28: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,07", 18,49", 18,95", 19,47", 19,97", 20,53", 21,83", 22,53", 23,27", 23,657 і 28,917.
Е(5): Поліморфна форма згідно з (Е!1), де вказана сполука має рентгенівську порошкову дифрактограму, показану на фігурі 5.
Е(6б): Спосіб отримання ПШ поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: уловлювання ШІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду з суспензії М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічному розчиннику, вибраному з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С.
Е(7): Спосіб отримання І поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а) введення І поліморфної форми, ІЇ поліморфної форми, аморфної форми або суміші цих форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічний розчинник, вибраний з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С для отримання суспензії;
Б) уловлювання | ІШ поліморфної форми /-М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Е(8): Спосіб отримання І поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а) внесення затравки з ІП поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в суспензію М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічному розчиннику, вибраному з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли
Зо (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С;
Б) уловлювання ІШ поліморфної форми /М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Е(9): Спосіб отримання І поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, який включає: а) введення | поліморфної форми, ІЇ поліморфної форми, аморфної форми або суміші цих форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічний розчинник, вибраний з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, гептан, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С для отримання суспензії; р) внесення затравки з І поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду при температурі нижче 60 "С; с) уловлювання ПШ поліморфної форми /М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Е(10): Спосіб за будь-яким з (Еб) - (Еб), де суміш органічних розчинників така, що кристалізація відбувається при температурі нижче 60 "С.
Е(11): Спосіб за будь-яким з (Еб) - (Е9), де органічним розчинником є суміш ацетону і гептану в співвідношенні 1:4.
Е(12): Спосіб за будь-яким з (Еб) - (Е9), де органічним розчинником є суміш метанолу і толуолу в співвідношенні 1:4.
Е(13): Сполука за будь-яким з (ЕТ) - (Е5) для застосування як лікарського засобу.
Е(14): Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з (ЕТ) - (Е5).
Е(15): Фармацевтичний склад згідно з (Е14), який містить фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі.
Е(16): Спосіб лікування хвороби Альцгеймера в якості допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою, який включає введення ефективної добової дози сполуки за будь-яким з
Е!ТІ) - Е(5) пацієнтові, що потребує такого лікування.
Е(17): Спосіб згідно з Е(16), де ефективна добова доза вказаної сполуки, що вводиться пацієнтові, становить від приблизно 5 до приблизно 120 мг.
Е(18): Спосіб згідно з Е(16), де ефективна добова доза вказаної сполуки, що вводиться 60 пацієнтові, становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг.
Е(19): Спосіб за будь-яким з Е(16) - Е(18), де інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил.
Е(20): Спосіб за будь-яким з Е(16) - Е(18), де інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін.
Е(21): Спосіб за будь-яким з Е(16) - Е(18), де інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін.
Е(22): Спосіб за будь-яким з Е(16) - Е(18), де інгібітором ацетилхолінестерази є такрин.
Е(23): Спосіб лікування захворювання або розладу, вибраного з деменції при хворобі
Паркінсона, хореї Гентінгтона і синдрому Дауна, який включає введення ефективної добової дози сполуки за будь-яким з Е(1) - Е(5) пацієнтові, що потребує такого лікування.
Е(24): Спосіб лікування хвороби або розладу, вибраного з когнітивних порушень, вікового когнітивного порушення, слабо вираженого когнітивного порушення, афективних розладів (включаючи депресію, манії, маніакально-депресивні стани), психозу (зокрема, шизофренії), тривожного розладу, панічного розладу у поєднанні з агорафобією або без неї, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального захворювання, тривожного розладу інтоксикації і тривожного розладу, не обумовленого інакше (особливо включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад), ідіопатичної і медикаментозної хвороби Паркінсона, епілепсії, конвульсій, мігрені (включаючи головний біль при мігрені), наркотичної ломки (включаючи такі наркотики, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні препарати і т. п.), порушень сну (включаючи нарколепсію), синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, розладу поведінки, розладів навчання, деменції (включаючи хворобу
Альцгеймера і викликане СНІДом недоумство), хореї Гентінгтона, когнітивних порушень після серцевого шунтування і пересадки тканин, інсульту, ішемії головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, перинатальної гіпоксії, зупинки серця, гіпоглікемічного пошкодження нейронів, судинної деменції, мультиінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу, який включає введення ефективної добової дози сполуки за будь-яким з
Е!ТІ) - Е(5) пацієнтові, що потребує такого лікування.
Е(25): Сполука за будь-яким з (ЕТ) - (Е5) для використання в лікуванні хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою.
Зо Е(26): Сполука за Е(25), де доза вказаної сполуки становить від приблизно 5 до приблизно 120 мг.
Е(27): Сполука за Е(25), де доза вказаної сполуки становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг.
Е(28): Сполука за будь-яким з Е(25) - (27), де інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил.
Е(29): Сполука за будь-яким з Е(25) - Е(27), де інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін.
Е(30): Сполука за будь-яким з Е(25) - Е(27), де інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін.
Е(31): Сполука за будь-яким з Е(25) - (27), де інгібітором ацетилхолінестерази є такрин.
Е(32): Сполука за будь-яким з Е(1) - Е(5) для використання в лікуванні хвороби або розладу, вибраного з деменції при хворобі Паркінсона, хореї Гентінгтона і синдрому Дауна.
Е(33): Сполука за будь-яким з Е(1) - Е(5) для використання в лікуванні хвороби або розладу, вибраного з когнітивних порушень, вікового когнітивного порушення, слабо вираженого когнітивного порушення, афективних розладів (включаючи депресію, манії, маніакально- депресивні стани), психозу (зокрема, шизофренії), тривожного розладу, панічного розладу у поєднанні з агорафобією або без неї, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального захворювання, тривожного розладу інтоксикації і тривожного розладу, не обумовленого інакше (особливо включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад), ідіопатичної і медикаментозної хвороби
Паркінсона, епілепсії, конвульсій, мігрені (включаючи головний біль при мігрені), наркотичної ломки (включаючи такі наркотики, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні препарати і т. п.), порушень сну (включаючи нарколепсію), синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, розладу поведінки, розладів навчання, деменції (включаючи хворобу Альцгеймера і викликане СНІДом недоумство), хореї Гентінгтона, когнітивних порушень після серцевого шунтування і пересадки тканин, інсульту, ішемії головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, перинатальної гіпоксії, зупинки серця, гіпоглікемічного пошкодження нейронів, судинної деменції, бо мультиінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу.
Е(34): Застосування сполуки за будь-яким з (ЕТ) - (Е5) у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою.
Е(35): Застосування згідно з Е(34), де доза вказаної сполуки становить від приблизно 5 до приблизно 120 мг.
Е(36): Застосування згідно з Е(34), де доза вказаної сполуки становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг.
Е(37): Застосування за будь-яким з Е(34) - Е(36), де інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил.
Е(38): Застосування за будь-яким з Е(34) - Е(36), де інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін.
Е(39): Застосування за будь-яким з Е(34) - Е(36), де інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін.
Е(40): Застосування за будь-яким з Е(34) - Е(36), де інгібітором ацетилхолінестерази є такрин.
Е(41): Застосування сполуки за будь-яким з Е(1) - Е(5) у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, вибраного з деменції при хворобі Паркінсона, хореї Гентінгтона і синдрому Дауна.
Е(42): Застосування сполуки за будь-яким з Е(1) - Е(5) у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, вибраного з когнітивних порушень, вікового когнітивного порушення, слабо вираженого когнітивного порушення, афективних розладів (включаючи депресію, манії, маніакально-депресивні стани), психозу (зокрема, шизофренії), тривожного розладу, панічного розладу у поєднанні з агорафобією або без неї, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального захворювання, тривожного розладу інтоксикації і тривожного розладу, не обумовленого інакше (особливо включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад), ідіопатичної і медикаментозної хвороби Паркінсона, епілепсії, конвульсій, мігрені (включаючи головний біль при мігрені), наркотичної ломки (включаючи такі наркотики, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні препарати і т. п.), порушень сну (включаючи нарколепсію), синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, розладу поведінки, розладів навчання, деменції (включаючи хворобу Альцгеймера і викликане СНІДом недоумство), хореї Гентінгтона, когнітивних порушень після серцевого шунтування і пересадки тканин, інсульту, ішемії головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, перинатальної гіпоксії, зупинки серця, гіпоглікемічного пошкодження нейронів, судинної деменції, мультиінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу.
Е(43): Спосіб за будь-яким з Е(б) - Е(10), де суспензію готують при температурі приблизно 50 "С, наприклад, при 45-55 76.
Е(44): Спосіб за будь-яким з Е(б) - Е(10), де суспензію готують при температурі нижче 50 "с.
Е(45): Поліморфна форма згідно з (Е1), що характеризується ЕТІК спектром, що має смуги з відносно сильною інтенсивністю в наступних положеннях смуг |см"| - 3426, 1586, 1089, 762 - і плече при 1099 см".
Е(46): Поліморфна форма згідно з (Е1), що характеризується ЕТІК спектром в спектральній області 1130-1050 см", як показано на фігурі 10.
Е(47): Фармацевтична композиція, приготована з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Е(48): Фармацевтична композиція, приготована з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,267 119,97".
Е(49): Фармацевтична композиція, приготована з ІП поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,947, 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,537 і 23,65".
Е(50): Фармацевтична композиція, приготована з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 28: 4,63", 6,947, 13,89", 17,26", 18,07", 18,49", 18,95", 19,47", 19,97", 20,53", 21,83", 22,53", 23,27", 23,65" і 28,917. бо Е(51): Фармацевтична композиція, приготована з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-
індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 5.
Е(52): Фармацевтична композиція, приготована з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка характеризується
ЕТІВ спектром, що має смуги з сильною інтенсивністю в наступних положеннях смуг (см) - 3426, 1586, 1089, 762 - і плече при 1099 см".
Е(53): Фармацевтична композиція, приготована з І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яка характеризується
ЕТІК спектром в спектральній області 1130-1050 см", як показано на фігурі 10.
Визначення
М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін являє собою "І и
АЕ58054". и АЕ58054 є антагоністом рецептора 5-НТвє, а його хімічна структура наведена нижче: рах Е
КИ
Е і м Ши АЕ58054
ШІ поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26" і 19,97", конкретніше при наступних кутах 29: 4,63", 6,947, 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53" і 23,65", а ще конкретніше при наступних кутах 28: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,07", 18,49", 18,95", 19,47", 19,97", 20,53", 21,83", 22,53", 23,27", 23,657 і 28,91".
І поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 28: 4,627, 6,95", 13,90", 17,40", 20,15" і 24,97".
І! поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 28: 4,297, 8,56", 12,84", 15,34", 17,927 14 28,75".
Всі дані ХКРО вказані в даному документі з точністю 520,10 (726).
Зо М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил)|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлорид, отриманий у вигляді твердої речовини за способами за патентом "488 і УМО 11/76212, являє собою І і І поліморфні форми.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки, використовуваний в даному документі, означає кількість, достатню для лікування, полегшення або часткового пригнічення клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що передбачає введення вказаної сполуки. Кількість, достатню для здійснення цього, визначають як "терапевтично ефективну кількість". Ефективні кількості для кожної мети залежатимуть від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від ваги і загального стану суб'єкта. Слід розуміти, що визначення відповідного дозування можна досягти з використанням загальноприйнятого експерименту, шляхом побудови матриці значень і тестування різних точок матриці, що знаходиться в компетенції кваліфікованого лікаря.
Вирази "лікування" і "процес лікування", використовувані в даному документі, означають ведення хворого і догляд за ним з метою боротьби із станом, таким як захворювання або розлад. Вирази призначені для включення повного спектру видів лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для полегшення симптомів або ускладнень, для уповільнення розвитку захворювання, розладу або стану, для полегшення або пом'якшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, розладу або стану, а також для запобігання стану, при цьому запобігання слід розуміти як контроль і догляд за пацієнтом з метою протидії захворюванню, стану або розладу, і воно передбачає введення активних сполук для запобігання появі симптомів або ускладнень. При цьому профілактичний (превентивний) і терапевтичний (клінічний) види лікування є двома окремими аспектами цього винаходу. Пацієнтом, що підлягає лікуванню, переважно є ссавець, зокрема, людина.
Зазвичай лікування за цим винаходом означає щоденне введення сполуки цього винаходу.
Це може включати одноразове добове введення, або двократне добове введення, або навіть частіше. "Терапевтично ефективною дозою" ЇЇ поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З-іл)етилі|- 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду є кількість, достатня для забезпечення помітного позитивного терапевтичного ефекту в порівнянні 3 базовими клінічно спостережуваними ознаками і симптомами хвороби Альцгеймера, виміряними за АБАЗ-со08, і пов'язаною з хворобою Альцгеймера деменцією, лікування якої здійснювали разом з комбінованою терапією.
Під "негайним вивільненням" мається на увазі включення традиційного вивільнення, при якому вивільнення лікарського засобу починається негайно після введення. Вживаний в даному документі термін "негайне вивільнення" включає лікарські форми, які дозволяють лікарському засобу розчинятися у вмісті шлунково-кишкового тракту, не припускаючи затримку або подовження розчинення або всмоктування лікарського засобу. Метою є швидке вивільнення лікарського засобу після введення, наприклад, щоб було можливим вивільнення щонайменше 80 95 лікарського засобу для лікування деменції протягом приблизно 30 хвилин після початку розчинення в тесті розчинення.
Термін "інгібітор ацетилхолінестерази" відомий фахівцям в даній галузі і включає сполуки, вибрані з групи, що складається з донепезилу, ривастигміну, галантаміну і такрину. Дози інгібітору ацетилхолінестерази, схвалені ЕБА, охоплені цим винаходом. Наприклад, способи охоплюють дози донепезилу, які виявилися ефективними в контрольованих клінічних дослідженнях в лікуванні хвороби Альцгеймера із ступенем вираженості від легкої до помірної, що становлять 5 мг або 10 мг, що вводяться перорально один раз на добу. Одноразова пероральна добова доза донепезилу, що становить 23 мг, також схвалена для лікування хвороби Альцгеймера на стадіях від помірної до важкої.
Термін "добовий" означає певний безперервний період, що дорівнює двадцяти чотирьом (24) годинам.
Термін "доза" використовується в даному документі для позначення введення Пі поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в одній лікарській формі пацієнтові, що одержує лікування. У деяких варіантах здійснення дозою є пероральний склад для одноразового застосування. У деяких варіантах здійснення доза, що вводиться пацієнтові, складена у вигляді пігулки, капсули, пілюлі або пластиру.
Термін "ефективна добова доза" означає загальну кількість Ш поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що вводиться пацієнтові, що потребує лікування, протягом безперервного періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом (24) годинам. Як необмежуючий приклад, використовуваний в даному документі виключно для ілюстрації значення цього терміну, ефективна добова доза, що становить 90 мг, позначатиме і включатиме введення одноразової дози 90 мг в періоді, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, введення двох доз по 45 мг кожна протягом періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, і введення трьох доз по 30 мг кожна протягом періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, і так далі. При введенні ЇЇ поліморфної форми М-(2- (6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду у такий спосіб, тобто більше одного разу протягом періоду у двадцять чотири години, таке введення можна розподілити рівномірно протягом двадцяти чотирьох годин, або навіть вводити одночасно або майже одночасно.
Термін "діапазон дози", використовуваний в даному документі, відноситься до верхньої і нижньої межі допустимого змінювання кількості обумовленого засобу. Як правило, пацієнтам, що проходять лікування, можна вводити дозу цього засобу в будь-якій кількості у вказаних межах.
Фармацевтичні композиції
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить ПІ поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
У додатковому варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичного складу, який містить ШІ поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі.
Цей винахід додатково пропонує фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість ПШ поліморфної форми /М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і необов'язково фармацевтично прийнятний бо носій або розріджувач. ІШ ополіморфну форму М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)уетил|-3-(2,2,3,3-
тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду можна вводити або окремо, або у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами у вигляді або одноразової дози, або багатократних доз. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна складати з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами згідно із загальноприйнятими методиками, як, наприклад, методиками, розкритими в Кетіпдіоп: Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 2279
Едайіоп, Сеппаго, Ед., Маск Рибіїзніпа Со., Еавіоп, РА, 2013.
Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, аравійська камедь, стеаринова кислота і нижчі алкілові ефіри целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камедь і т. п. Інші ад'юванти і добавки, зазвичай вживані для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися за умови, що вони є сумісними з активними інгредієнтами.
Фармацевтичні композиції, утворені шляхом об'єднання І поліморфної форми М-(2-(6б-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводять за допомогою різноманітних лікарських форм, відповідних для розкритих шляхів введення. Склади можуть бути представлені в лікарській формі за допомогою способів, відомих в галузі фармації.
Склади за цим винаходом, відповідні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або пігулки, при цьому кожна містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта і може включати один або декілька відповідних ексципієнтів. Придатні для перорального введення склади можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або в рідкій емульсії "масло у воді" або "вода в маслі" Якщо твердий носій застосовується для перорального введення, то препарат може бути таблетованим, поміщеним в тверду желатинову капсулу в порошковій або гранульованій формі, або він може бути у формі пастилки або пастилки для розсмоктування.
Без обмеження обсягу даного винаходу, прикладом негайно вивільнюваного складу
Зо одноразової добової дози ІП поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що становить 30 мг, є наступне:
Ш поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду 32,75 мг
Двоосновний фосфат кальцію 222,0 мг
Колоїдний діоксид кремнію МЕ (Аегозвії 200) 3,900 мг
Стеарат магнію МЕ (рослинний) 1,300 мг
Склад може бути поміщений в капсулу, наприклад, в желатинову капсулу розміру Мо 3.
Схожим чином можна готувати фармацевтичні композиції, що містять увідну ЇЇ поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, де діапазон дози, що вводиться, становить від приблизно 5 мг до приблизно 120
МГ.
Способи лікування
У даному документі пропонується комбінована терапія, застосовна для лікування хвороби
Альцгеймера з легким, помірним і важким ступенем вираженості, а також симптомів, що асоціюються з хворобою Альцгеймера із ступенем вираженості від легкої до помірної. Як розглянуто далі, способи, запропоновані в даному документі, мають ряд переваг.
Термін "хвороба Альцгеймера" відноситься до прогресуючого захворювання центральної нервової системи людини. Воно виявляється деменцією, як правило, у людей літнього віку, дезорієнтацією, втратою пам'яті, утрудненістю мовлення, рахування або візуально-просторових навиків, а також психічними проявами. Воно пов'язане з дегенерацією нейронів в декількох ділянках головного мозку. Термін "деменція", використовуваний в даному документі, включає, але без обмеження, деменцію Альцгеймера з наявністю психічних симптомів або без психічних симптомів.
У конкретному варіанті здійснення терапевтичні способи, запропоновані в даному документі, є ефективними для лікування у суб'єкта хвороби Альцгеймера з легким, помірним і важким ступенем вираженості. Фази хвороби Альцгеймера також включають "помірно важке зниження когнітивних здатностей", також зване як "хвороба Альцгеймера з помірним ступенем вираженості або в проміжній стадії"; "важке зниження когнітивних здатностей", також зване як "хвороба Альцгеймера з помірно важким ступенем вираженості або в проміжній стадії", і "дуже бо важке зниження когнітивних здатностей", також зване як "хвороба Альцгеймера з важким ступенем вираженості або в пізній стадії". Помірне важке зниження когнітивних здатностей характеризується істотними пропусками в пам'яті а також виникненням недостатності когнітивних функцій. На цій стадії стає необхідною деяка допомога в повсякденній діяльності.
При важкому зниженні когнітивних здатностей проблеми з пам'яттю продовжують посилюватися, можуть виникати значні зміни особистості і уражені індивіди вимагають значної допомоги в звичній повсякденній активності. Хвороба Альцгеймера на пізній стадії або дуже важке зниження когнітивних здатностей є кінцевою стадією захворювання, коли індивіди втрачають здатність реагувати на їх оточення, здатність говорити і, нарешті, здатність контролювати рух.
У іншому варіанті здійснення пацієнт, що підлягає лікуванню комбінованою терапією за цим винаходом, має показник в балах за шкалою ММ5Е від 12 до 22. "ШМ5Е" означає "Міпі-Мепіаї!
Зіаге Ехатіпаїййоп" ("Стислу шкалу оцінки психічного статусу"), вживану в практиці оцінки стану когнітивних функцій.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування хвороби
Альцгеймера в якості допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою, який включає введення ефективної добової дози ЇЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду пацієнтові, що потребує такого лікування.
У додатковому варіанті здійснення ефективна добова доза І поліморфної форми М-(2-(б-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що вводиться пацієнтові, становить від приблизно 5 до приблизно 120 мг. У додатковому варіанті здійснення ефективна добова доза ШШ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що вводиться пацієнтові, становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є такрин.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання або розладу, вибраного з деменції при хворобі Паркінсона, хореї Гентінгтона і синдрому Дауна,
Зо який включає введення ефективної добової дози І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-
З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду пацієнтові, що потребує такого лікування.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування хвороби або розладу, вибраного з когнітивних порушень, вікового когнітивного порушення, слабо вираженого когнітивного порушення, афективних розладів (включаючи депресію, манії, маніакально- депресивні стани), психозу (зокрема, шизофренії), тривожного розладу, панічного розладу у поєднанні з агорафобією або без неї, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального захворювання, тривожного розладу інтоксикації і тривожного розладу, не обумовленого інакше (особливо включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад), ідіопатичної і медикаментозної хвороби
Паркінсона, епілепсії, конвульсій, мігрені (включаючи головний біль при мігрені), наркотичної ломки (включаючи такі наркотики, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні препарати і т. п.), порушень сну (включаючи нарколепсію), синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, розладу поведінки, розладів навчання, деменції (включаючи хворобу Альцгеймера і викликане СНіДом недоумство), хореї Гентінгтона, когнітивних порушень після серцевого шунтування і пересадки тканин, інсульту, ішемії головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, перинатальної гіпоксії, зупинки серця, гіпоглікемічного пошкодження нейронів, судинної деменції, мультиінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу, який включає введення ефективної добової дози ПІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду пацієнтові, що потребує такого лікування.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для використання в лікуванні хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою. У додатковому варіанті здійснення доза ІїЇ поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду становить від бо приблизно 5 до приблизно 120 мг. У додатковому варіанті здійснення доза ЇЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є такрин.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для використання в лікуванні хвороби або розладу, вибраного з деменції при хворобі Паркінсона, хореї Гентінгтона і синдрому Дауна.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для використання в лікуванні хвороби або розладу, вибраного з когнітивних порушень, вікового когнітивного порушення, слабо вираженого когнітивного порушення, афективних розладів (включаючи депресію, манії, маніакально-депресивні стани), психозу (зокрема, шизофренії), тривожного розладу, панічного розладу у поєднанні з агорафобією або без неї, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального захворювання, тривожного розладу інтоксикації і тривожного розладу, не обумовленого інакше (особливо включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад), ідіопатичної і медикаментозної хвороби Паркінсона, епілепсії, конвульсій, мігрені (включаючи головний біль при мігрені), наркотичної ломки (включаючи такі наркотики, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні препарати і т. п.), порушень сну (включаючи нарколепсію), синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, розладу поведінки, розладів навчання, деменції (включаючи хворобу
Альцгеймера і викликане СНІДом недоумство), хореї Гентінгтона, когнітивних порушень після серцевого шунтування і пересадки тканин, інсульту, ішемії головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, перинатальної гіпоксії, зупинки серця, гіпоглікемічного пошкодження
Зо нейронів, судинної деменції, мультиінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування ІІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою. У додатковому варіанті здійснення доза
Ш поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду становить від приблизно 5 до приблизно 120 мг.
У додатковому варіанті здійснення доза ІЇЇ поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|- 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін. У додатковому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є такрин.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування ІІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, вибраного з деменції при хворобі Паркінсона, хореї Гентінгтона і синдрому Дауна.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування ІІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, вибраного з когнітивних порушень, вікового когнітивного порушення, слабо вираженого когнітивного порушення, афективних розладів (включаючи депресію, манії, маніакально-депресивні стани), психозу (зокрема, шизофренії), тривожного розладу, панічного розладу у поєднанні з агорафобією або без неї, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального захворювання, тривожного розладу інтоксикації і тривожного розладу, не обумовленого інакше (особливо включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад), ідіопатичної і медикаментозної хвороби Паркінсона, бо епілепсії, конвульсій, мігрені (включаючи головний біль при мігрені), наркотичної ломки
(включаючи такі наркотики, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні препарати і т. п.), порушень сну (включаючи нарколепсію), синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, розладу поведінки, розладів навчання, деменції (включаючи хворобу Альцгеймера і викликане СНіДом недоумство), хореї Гентінгтона, когнітивних порушень після серцевого шунтування і пересадки тканин, інсульту, ішемії головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, перинатальної гіпоксії, зупинки серця, гіпоглікемічного пошкодження нейронів, судинної деменції, мультиінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ
Рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО)
Рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) вимірювали на рентгенівському дифрактометрі РАМаїуїсаїх"Регі РКО, використовуючи випромінювання СиКа:. Вимірювання на зразках проводили в режимі відбиття в інтервалі значень 28, що становить 3-40", використовуючи детектор Х'сеїІегайг. Дані щодо дифракції вказані з точністю 50,10 (729).
ІЧ-спектри, отримані методом ІЧ-спектроскопії з перетворенням Фур'є (ЕТІК)
Інфрачервоні спектри (ІЧ-спектри) записували на ЕТІК спектрометрі ТЕМБОК 27 виробництва ВКОКЕК, який був обладнаний приставкою порушеного повного внутрішнього відбиття (АТК) з одиночним діамантовим відбивальним елементом. Спектри отримували, використовуючи спектральне розділення, що дорівнює 1 см", і 32 сканування. ІЧ-смуги вказані з точністю ж 1 см".
Приклад 1: Синтез М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду
Синтез М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду можна знайти в патенті США Мо 7157488, який у всій своїй повноті включений в даний документ шляхом посилання. Див., наприклад, починаючи з рядка 1 стовпця 109 та закінчуючи рядком З стовпця 110, де вказано синтез, який починається з доступного у продажу б-фторіндолу.
Приклад 2: Отримання ІІ поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду
Зо 6 мл розчинника або суміші розчинників вносять до скляної судини разом з І поліморфною формою М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Кількість сполуки, що вноситься, залежить від її очікуваної розчинності у відповідному розчиннику або системі розчинників. Якщо в результаті отримують прозорий розчин, то додають антирозчинник і/або додаткову кількість | поліморфної форми М-(2-(6б-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду до отримання суспензії при відповідній температурі. Суспензії дають утворитися протягом тривалого періоду часу. Результат експерименту з утворення суспензії оцінюють за відфільтровуванням твердого матеріалу і за дослідженням ХКРО виділеної твердої речовини.
Суспензія в суміші розчинників толуол/ацетонітрил при 50 "С. 6 мл суміші розчинників толуол/ацетонітрил (4:1) вносили до скляної судини і додавали 100
МГ І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Отриману суспензію нагрівали до 50 с.
Отримували прозорий розчин і додавали ще 50 мг сполуки. Суспензію перемішували протягом одного місяця при 50 "С. Отримували ІІЇ поліморфну форму М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|)-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКЕРО.
Суспензія в суміші розчинників ацетон/гептан при 50 "С. 6 мл суміші розчинників ацетон/гептан (1:4) вносили до скляної судини і додавали 100 мг І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Отриману суспензію нагрівали до 50 "С. Суспензію перемішували протягом одного тижня при 50 "С. Отримували І поліморфну форму М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|)-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХЕРО.
Суспензія в суміші розчинників метанол/толуол при 50 "С. 6 мл суміші розчинників метанол/толуол (1:9) вносили до скляної судини і додавали 100 мг І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Після перемішування додавали ще 1 мл антирозчинника (толуолу) т 50 мг поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Перемішування привело до отримання прозорого розчину, після чого додавали ще 1 мл толуолу і додаткові 50 мг | поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З3-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Перемішування знову привело до бо отримання прозорого розчину, і загальний об'єм 8 мл розділяли на дві порції. До кожної 4 мл порції розчину додавали ще 1 мл толуолу і додаткові 50 мг І поліморфної форми М-(2-(6-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Отриману суспензію нагрівали до 50 "С. Отримували прозорий розчин і речовину додавали до отримання суспензії. Суспензію перемішували протягом одного тижня при 50 "С. Отримували і поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКРО.
Суспензія в ізопропілацетаті при 50 "С. 6 мл ізопропілацетату вносили до скляної судини і додавали 50 мг І поліморфної форми М- (2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Отриману суспензію нагрівали до 50 "С. Отримували прозорий розчин і додавали ще 50 мг поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Речовину додавали до отримання суспензії при 50 "С. Суспензію перемішували протягом одного тижня при 50 "С. Отримували І поліморфну форму М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХАРО.
Суспензія в етилацетаті при 50 "С. 6 мл етилацетату вносили до скляної судини і додавали 150 мг І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Отриману суспензію нагрівали до 50 "С на нагрівальній перемішуючій плиті. Отримували прозорий розчин і додавали 50 мг |! ополіморфної форми /М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил)|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Додавали І поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду до отримання суспензії. Суспензію перемішували протягом одного місяця при 50 "С. Отримували ЇЇ поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКРО.
І поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду перетворюється на ІІ поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, якщо суспензію отримувати при 50 "С. Відсутність утворення сольвату говорить про те, що ЇЇ
Зо поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду менш розчинна і внаслідок цього - більш термодинамічно стабільна при 50 "С.
Суспензія в ізопропілацетаті при 25 "С. 6 мл ізопропілацетату вносили до скляної судини і додавали 50 мг І поліморфної форми М- (2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Суспензію перемішували протягом одного місяця при 25 "С. Отримували Ії поліморфну форму
М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКРО.
Суспензія в дихлорметані при 25 "С. 6 мл дихлорметану вносили до скляної судини і додавали 50 мг І поліморфної форми М-(2- (6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Суспензію перемішували протягом одного місяця при 25 "С. Отримували І поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКРО.
Суспензія в 2-бутанолі при 25 "С. 6 мл 2-бутанолу вносили до скляної судини і додавали 100 мг І поліморфної форми М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Суспензію перемішували протягом одного місяця при 25 "С. Отримували І поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКРО.
Ї поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду перетворюється на ІІ поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, якщо суспензію отримувати при 25"С. Відсутність утворення сольвату говорить про те, що ЇЇ поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду менш розчинна і внаслідок цього більш термодинамічно стабільна при 25 "С.
Суспензія в суміші розчинників метанол/толуол при 5 "С. 6 мл суміші розчинників метанол/толуол (1:9) вносили до скляної судини і додавали 100 мг поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Після перемішування додавали ще 1 мл антирозчинника (толуолу) ж 50 мг бо поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Перемішування привело до отримання прозорого розчину, після чого додавали ще 1 мл толуолу і додаткові 50 мг | поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З3-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Перемішування знову привело до отримання прозорого розчину, і загальний об'єм 8 мл розділяли на дві порції. До кожної 4 мл порції розчину додавали ще 1 мл толуолу і додаткові 50 мг І поліморфної форми М-(2-(6-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Насичену надосадову рідину разом з невеликою кількістю твердої речовини з отриманої суспензії переносили в скляну судину і перемішували в холодильнику при 5 "С протягом трьох місяців.
Отримували ПІ поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами ХКРО.
І поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду перетворюється на І поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, якщо суспензію отримувати при 5"С. Відсутність утворення сольвату говорить про те, що ЇЇ поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду менш розчинна і внаслідок цього більш термодинамічно стабільна при 5 "С.
Приклад 3: Отримання ІІ поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду внесенням затравки
І поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (3858 г) в суміші ацетонітрилу (4,55 кг) і толуолу (5 кг) нагрівали до 80 "С до отримання прозорого розчину. Розчин потім охолоджували до 457 перед внесенням затравки з ПІ поліморфної форми М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (4,8 г) і потім додатково охолоджували до 42 "с.
Через 18 годин додавали порцію толуолу (7,2 кг), а услід за цим - ще додаткову порцію толуолу (16,7 кг) і перемішували при приблизно 45 "С протягом З днів, охолоджували і фільтрували з отриманням ПІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, яку промивали толуолом (3,9 кг). Сполуку сушили з отриманням ПП поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (3,722 кг).
Зо Ї поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (40 г) в толуолі (480 мл) в атмосфері азоту нагрівали до 110 "С перед повільним охолоджуванням до 52 "С. У суспензію потім вносили затравку З ПІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом ночі. Відбирали невеликий зразок суспензії який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХКРО і ідентифікували як ІЇ поліморфну форму М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Температуру суспензії знижували до 45 "С перед внесенням затравки з ІЇЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-
З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом ночі. Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХКРО і ідентифікували як ІЇ поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. У суспензію при температурі 45 "С вносили затравку з І поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом двох діб. Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХКРО і ідентифікували як суміш ЇЇ і ПІ поліморфних форм
М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил)|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Температуру суспензії знижували до 40 "С перед внесенням затравки з ІЇЇ поліморфної форми
М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (|і перемішували протягом ночі. Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХЕРО і ідентифікували як суміш ІЇ і ПІ поліморфних форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Додавали ацетонітрил (50 мл) перед внесенням затравки З Ш поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом ночі при 40 с.
Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХКРО і ідентифікували як ПП поліморфну форму М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду із слідами поліморфної форми. бо Ї поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-
тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (40 г) в ізопропілацетаті (480 мл) в атмосфері азоту нагрівали до 81 "С до отримання прозорого розчину перед повільним охолоджуванням до 50" С, потім вносили затравку з Ш поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом ночі. Відбирали невеликий зразок суспензії який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХКРО і ідентифікували як ІЇ поліморфну форму М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етилІ|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду із слідами | або ІІ поліморфної форми. Температуру суспензії знижували до 45 "С перед внесенням затравки з ПЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом ночі. Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХЕРО і ідентифікували як ЇЇ поліморфну форму /- М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду із слідами І або ПШ поліморфної форми. У суспензію при температурі 45 "С вносили затравку з ПІ поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували протягом трьох діб. Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХЕРО і ідентифікували як ІЇ поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)уетил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду із слідами ІІІ поліморфної форми. У суспензію при температурі 45 "С вносили затравку з ПІ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і перемішували шість діб. Відбирали невеликий зразок суспензії, який охолоджували і фільтрували; отриману тверду речовину аналізували за допомогою ХЕРО і ідентифікували як ШІ поліморфну форму /-М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Розчин охолоджували до 5 "С, відокремлювали фільтруванням, сушили при зниженому тиску з отриманням ЇЇ поліморфної форми М-(2-(б-фтор- 1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (37,6 г).
Нагрівання І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в толуолі, як описано вище, приводить до утворення ІЇ поліморфної форми при охолоджуванні з 110 "С, оскільки ІЇ поліморфна форма є
Зо найбільш стабільною формою при температурах вище 60" С і утворюється легше, ніж ПІ поліморфна форма. Зниження температури і внесення ацетонітрилу в суспензію, і тим самим отримуючи вищу розчинність, приводить до І поліморфної форми. Сліди І поліморфної форми можна отримати, якщо розчинник випаровується в ході фільтрації, що указує на те, що при нижчих температурах І поліморфна форма утворюється легше, ніж І поліморфна форма.
Ї поліморфну форму М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (49 г) в суміші ацетонітрилу (74 мл) і толуолу (74 мл) нагрівали в атмосфері азоту до 84 "С до отримання прозорого розчину. Розчин поволі охолоджували протягом приблизного 1 години до 45 "С перед внесенням затравки з ЇЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (100 мг) і перемішували при температурі 41-43 "С приблизно 1,5 години. Поволі додавали толуол (200 мг), підтримуючи температуру в інтервалі 40-43 "С. Суспензію потім поволі нагрівали до 50 "С і перемішували при цій температурі 17 годин. Суспензію потім поволі охолоджували до 31 "С і фільтрували і промивали сумішшю толуолу (162 мл) і ацетонітрилу (18 мл). Сполуку сушили з отриманням І поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З3-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду (44,8 г).
Приклад 4: Дослідження з випарної кристалізації 4,5 мл етилацетату і 45 мг І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду вносили до скляної судини і перемішували декілька хвилин до отримання прозорого розчину. Розчин ділили на три частини. 1/3 розчину витримували при 25 "С в судині без пробки для швидшого випаровування, що привело до І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. 133 розчину витримували при 50 "С в судині без пробки для швидшого випаровування, що привело до ІЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. 1/3 розчину витримували при 50 С в судині з пробкою з отвором малого діаметру для повільного випаровування, що привело до ІЇ поліморфної форми М-(2-(б-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
З мл суміші розчинників 2-бутанон/гептан (1:4) і 45 мг І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- бо індол-З-іл)етилІ|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду вносили до скляної судини і перемішували декілька хвилин до отримання суспензії. Додавали 1 мл 2-бутанону, але як і раніше спостерігали наявність твердого матеріалу. 1 мл розчину відбирали, і додавали 1 мл 2-бутанону, і отримували прозорий розчин. Розчин ділили на три частини. 133 розчину витримували при 25 "С в судині без пробки для швидшого випаровування, що привело до Ї поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. 133 розчину витримували при 50 "С в судині без пробки для швидшого випаровування, що привело до ІЇ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. 1/3 розчину витримували при 50 "С в судині з пробкою з отвором малого діаметру для повільного випаровування, що привело до | поліморфної форми М-І(2-(б-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
Випаровування розчинника з розчину / М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду при 25 "С і 50 "С приводить до утворення | і її поліморфних форм, але не ІІЇ поліморфної форми. Результати цих експериментів показують, що
І і ІЇ поліморфні форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду кінетично легше утворюються в порівнянні з ПІ поліморфною формою, яка є термодинамічно стабільною формою при цих температурах.
Приклад 5: Відносна стабільність І, ІП ї Ш поліморфних форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду
Насичений розчин отримували нагріванням 1,6 мл ізопропілацетатату і 0,4 мл гептану до 70"С і додаванням 50 мг | поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Перемішуванням протягом двох годин, а потім вистоюванням без перемішування при 70 "С протягом ночі отримували насичений розчин, в якому було видно твердий матеріал.
Надосадову рідину розподіляли у дві ампули і витримували при 60 "С ії 70 "с. 5 мг Її, її ШІ поліморфних оформ /М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду вносили до розчину, витриманого при 60 "с, залишали, перемішуючи при 60 "С одну і чотири доби, у вказаному порядку. Дослідження після
Зо одного дня показало наявність суміші ЇЇ ї ПІ поліморфних форм М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З-іл)етилі|- 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і зникнення | поліморфної форми.
Дослідження після чотирьох діб показало наявність І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1 Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і сліди ПП поліморфної форми. 2,5 мг ої, її Шо поліморфних форм /-М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З3-іл)етил|/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду вносили до розчину при 70 "С, залишали без перемішування при 70 "С три доби. Дослідження показало наявність ІІ і | поліморфних форм М- (2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду і зникнення ІЇЇ поліморфної форми.
Ї, І! і ШІ поліморфні форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду змішували в рівних кількостях і отримували суспензію в ізопропілацетаті при 60 "С. Через день в наявності була тільки суміш І і ПП поліморфних форм М-(2-(6-фтор-1 Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, а І поліморфна форма зникла. Через чотири дні було виявлено, що ІЇ поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду переходить в ІЇ поліморфну форму. Це показує, що І поліморфна форма М-(2-(6- фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду менш стабільна, ніж І поліморфна форма, а ІІ поліморфна форма термодинамічно стабільна при цій температурі. Той факт, що перехід відбувається поволі, указує на те, що він близький до температури переходу між Ії ї ПІ поліморфними формами М-(2-(б-фтор-1 Н-індол-З3-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. При 70 "С перехід відбувається швидше і суспензія з рівних кількостей І, І ї ШІ поліморфних форм М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, залишена без перемішування, перетворюється на ІЇ поліморфну форму протягом трьох днів. Це показує, що ІЇ поліморфна форма М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду термодинамічно стабільна при температурі 70 "С.
Приклад 6: Розчинність в органічних розчинниках
Термодинаміку розчинності І ії ШІ поліморфних форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду вимірювали шляхом струшування бо надлишку двох поліморфних форм в органічному розчиннику в герметично закритому контейнері при кімнатній температурі (приблизно 23 "С). Після досягнення рівноважного стану зразок виймали і тверду речовину відфільтровували або відокремлювали шляхом центрифугування, а прозорий фільтрат/надосадову рідину аналізували, використовуючи ВЕРХ з детектуванням при 217 нм. Осад досліджували за допомогою ХКРО для визначення типу поліморфної форми.
Таблиця 2:
Розчинність І поліморфної форми і І поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічних розчинниках. форма (мг основи/мл| мг основи/млі
Дослідження розчинності в органічних розчинниках показали, що ІІЇ поліморфна форма М-(2- (6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду має злегка меншу розчинність і внаслідок цього є термодинамічно стабільною при кімнатній температурі (приблизно 23 "С).
Приклад 7: Приготування суміші І поліморфної форми і ІМ поліморфної форми.
Насичений розчин ШІ ополіморфної форми /М-(2-(б-фтор-1Н-індол-3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в етанолі приготували при кімнатній температурі.
Суспензії дають урівноважитися при постійному перемішуванні. Піпеткою відбирають невеликий зразок суспензії, що містить як рідину, так твердий матеріал, і залишають, дозволяючи рідині випаритися.
Отримували суміш І поліморфної форми і ІМ поліморфної форми М-(2-(6-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, як підтверджено результатами
ХеРО (фігура 7).
Характеристичні піки ХКРО ІМ поліморфної форми наведені нижче (520,10 (26)): 17,52, 17,73, 19,20, 19,72, 20,30, 21,60, 23,07, 23,87, 26,41.
Приклад 8: Спектри ЕТІК ІП поліморфної форми і І поліморфної форми
ІЧ-спектри ІІЇ поліморфної форми і | поліморфної форми отримували, як описано вище.
ОІполіморфна форма | ІПполіморфнаформа нн п ГП ПО ГЕ
Таблиця 3: Положення смуг і відносна інтенсивність за ЕТІК І поліморфної форми і ПІ поліморфної форми.
Claims (18)
1. Поліморфна форма ШІ М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53 і 23,65".
2. Поліморфна форма за п. 1, де вказана сполука має рентгенівську порошкову дифрактограму, як показано на фігурі 5.
3. Спосіб отримання поліморфної форми Ш /М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53" і 23,65", який включає: а) уловлювання поліморфної форми ПО М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду із суспензії М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічному розчиннику, вибраному з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С.
4. Спосіб отримання поліморфної форми ПШ М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53" і 23,65", який включає: а) введення поліморфної форми І, поліморфної форми ІІ, аморфної форми або суміші цих форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічний розчинник, вибраний з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С для отримання суспензії; Б) уловлювання поліморфної форми ПО М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду. Зо
5. Спосіб отримання поліморфної форми Ш /М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53" і 23,65", який включає: а) внесення затравки з поліморфної форми ШІ М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в суспензію М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічному розчиннику, вибраному з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С; Б) уловлювання поліморфної форми ПО М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
6. Спосіб отримання поліморфної форми ПШ М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 29: 4,63", 6,94", 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53" і 23,65", який включає: а) введення поліморфної форми І, поліморфної форми ІІ, аморфної форми або суміші цих форм М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду в органічний розчинник, вибраний з наступного переліку: ацетонітрил, пропіонітрил, ацетон, метанол, етанол, гептан, толуол і ксилоли (орто, мета або пара) або їх суміші, при температурі нижче 60 "С для отримання суспензії; Б) внесення затравки з поліморфної форми ПП М-(2-(6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду при температурі нижче 60 "С; с) уловлювання поліморфної форми ПІ О/М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 3-6, де органічним розчинником є суміш ацетону і гептану в співвідношенні 1:4.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 3-6, де органічним розчинником є суміш метанолу і толуолу в співвідношенні 1:4.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 для використання як лікарського засобу.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-2.
11. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою, який включає введення ефективної добової дози сполуки за будь-яким з пп. 1-2 пацієнтові, що потребує такого лікування.
12. Спосіб за п. 11, де ефективна добова доза вказаної сполуки, що вводиться пацієнтові, становить від приблизно 30 мг до приблизно 60 мг.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 для використання в лікуванні хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою.
14. Сполука за п. 13, де доза вказаної сполуки становить від приблизно 30 мг до приблизно 60
МГ.
15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-2 у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера як допоміжної терапії при лікуванні ацетилхолінестеразою.
16. Застосування за п. 15, де доза вказаної сполуки становить від приблизно 30 мг до приблизно 60 мг.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 3-6, де суспензію готують в температурному інтервалі 45-55 760.
18. Фармацевтична композиція, приготована з поліморфної форми ПІ М-(2-(6-фтор-1Н-індол-3- іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду, де поліморфна форма ШІ М-(2- (6б-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що показує піки при наступних кутах 206: 4,637, 6,947, 13,89", 17,26", 18,95", 19,97", 22,53" і 23,65". і Фігура 1 8 ! за яко її в, : х х : її в Б | : -а ї Й ї ЛЕ ' |: |! Е 1 а | | Пк шк Ка 1 І й Й ІЗ - х Е і : З - й ; Н К ї Е | | ! Ж | щі Ши шишннш ще . Бі | : ! ! | | | Щі , | | і І ОО ши ши ще. - | шип ши ши що 1 | І. ува пиши ще Ки ші нок аж МАК У МЛМ 5 ї не и ши ши ня ши в нив г . яд й Фігура 2 З ен І Як кА ! е Я г ШЕ її що жд Те В ;
б. я | І щі | І й | ; | З : шин х | ще . щ і | . че І. ще ши ще ї Інше ЕЕ Ше ШЕ НЕ що . | кн ши я і ще не т не що | Ді і у ! | КІ ши ши и ше Еш я АЖ ема ше " І є г г 7 ЕН Ж і лий
Ще , Фігура 3 до ее і плн - !
8. ! - і з ві ще Го ! Е з і Ж | і | і й ше ще в ' Що! 5 ЩЕ ще во ше щ Б кі ше шк ; 1 -В ! в и ше Я Ше Іще Ко ї ії А, Її В ор. пе ЯН НЯ ЗЕ І А м у рай АНА УА МАК АКА як ак
М. снднй М КИ ММ : з Я 5. ро З й ж зв ством
Фігура 4 де пен нин пен пн но нн пн п нн пн пн пн нн в ! В е З офв я КУ й ! ! Я в Ї Б з ши! Е | В Ех | Гі і ЩІ г ОО 5 | | і ї ІЗ - ше. ! х НИ Тшш НИ лише І АМАН В О дк . й спе кити нин нин нн пн нн нн нини ший -кВвЙВ м Й й Ш що С за спе це . Фігура 5 г І Я І а ві ОО і й Бе хх в їх О же 5 5 | КЕ
Е ї. ЩІ ши шш о Па В ВОЮ 1 т ОБ, ще ї г і ЦЕ І В І, ї М М ! ні с е ї ія ; ж я ; Ж і ще Х щЕ-
Фігураб Ї Поліморфна форма: П Поліморфна форма: маше елавмя я. й Фігура 7 г р Е І: з ЗОЇ | ! і ги. Н В в 7 . | Е : Ей
Ї |. ї Б | Її І. Ї щ | і Но 1 х | С БЦЯ Сиве шк і Ин : Ж В І р що ЩЕ у у ! А АК ши т міх М Е ще ко | І ї І є | | зи | и І де А ! пе ! Одне шви донос КДД Ди КУМ сб ую Мн 8 10 в о І КУ | Кей «и Що Мет и се З о. Ще Фігура 8 пн еп нн пп ПП пн нн нн сени яко ї
2. в
З . а Й і що Ї |. ! І! В я ши ши ши ши ши щу : ши КІ ї «й ЕЙ ие ! не т й М р Ї Що у ї ТЕ І /Лх пе я шо : с днетннтнннтя нн а упевнені У щі І і іс ки и и п п А Ом МВВ нн пн нн нин нн пон нн яю кю го ко . 1щюо 1 Квильове число см ж Фігура 9 виникло нини нн нан нин нин ЕЕ тв м яв Ї її й ШІ | | Ї НІ льш | же я. | ! ІЙ і: ої ! ! пі Б. КО ж шиш о Ї шош ші ши у Її що ї Ї ! Ї з ЕН У : Її їх Ян а М ши А и. . МІХ піша ши ши я і. ши ЕН. Ух (няння ння ша НН нн я В М : ря кн тонни зи сини пн сно нн нн нн нн и Зо Зо зо лою т оо Хвильове число см! КЗ пе й Фігура 10 е вва п з пн -кі ох ! га : ; г :
8. | ж ! І і | і і : ІЗ х ї а і й Кк. і Бі ВР ; ож У і щ 5 | ал ї х х Я ! КЕ і ех : Есх в 1 У і в. х і КЕ Е в 1 х 1 Гн ї й ї р х і що й й Ох Я т се Ж ра: о х Я і «т з і, ве х . і Ш ж у х ! В Б І / Ка у х - о а й ме й ї - й г й Н ох я й Н їх - і Ц / а й Ко с ї е Бе ї я Бей Ж й ве З ї дк Во жк я Мая В І пт Мотків ення тку : 7 нн в о нн п в в в ВВ НН ню на че 14(а 1090 оо 1 во ло8о мвильсве число ом
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201400369 | 2014-07-04 | ||
PCT/EP2015/065176 WO2016001398A1 (en) | 2014-07-04 | 2015-07-03 | Novel polymorphic form of n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-yl)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzylamine hydrochloride for the treatment of alzheimer's |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA121547C2 true UA121547C2 (uk) | 2020-06-25 |
Family
ID=58794010
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201612979A UA121547C2 (uk) | 2014-07-04 | 2015-07-03 | Поліморфна форма n-[2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етил]-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для лікування хвороби альцгеймера |
Country Status (41)
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3333154A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sandoz Ag | Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ527815A (en) * | 2001-03-29 | 2005-05-27 | Lilly Co Eli | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor |
TW201139370A (en) * | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
CN105175307A (zh) | 2014-11-18 | 2015-12-23 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-07-01 JO JOP/2015/0161A patent/JO3639B1/ar active
- 2015-07-03 UA UAA201612979A patent/UA121547C2/uk unknown
- 2015-07-03 NZ NZ727251A patent/NZ727251A/en unknown
- 2015-07-03 HU HUE15733469A patent/HUE056368T2/hu unknown
- 2015-07-03 MY MYPI2016002171A patent/MY190715A/en unknown
- 2015-07-03 TN TN2016000549A patent/TN2016000549A1/en unknown
- 2015-07-03 PL PL15733469T patent/PL3164385T3/pl unknown
- 2015-07-03 AU AU2015282909A patent/AU2015282909B2/en active Active
- 2015-07-03 EA EA201692485A patent/EA035894B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-07-03 HR HRP20211596TT patent/HRP20211596T8/hr unknown
- 2015-07-03 CA CA2951794A patent/CA2951794C/en active Active
- 2015-07-03 CN CN201580032800.4A patent/CN106458889A/zh active Pending
- 2015-07-03 MX MX2016016895A patent/MX2016016895A/es active IP Right Grant
- 2015-07-03 KR KR1020167036726A patent/KR102399374B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-03 MA MA40345A patent/MA40345B1/fr unknown
- 2015-07-03 PT PT15733469T patent/PT3164385T/pt unknown
- 2015-07-03 US US15/323,426 patent/US10071963B2/en active Active
- 2015-07-03 GE GEAP201514363A patent/GEP20227368B/en unknown
- 2015-07-03 DK DK15733469.9T patent/DK3164385T3/da active
- 2015-07-03 CN CN202110188269.7A patent/CN112961094A/zh active Pending
- 2015-07-03 AP AP2016009643A patent/AP2016009643A0/en unknown
- 2015-07-03 PE PE2017000007A patent/PE20170522A1/es unknown
- 2015-07-03 RS RS20211193A patent/RS62380B1/sr unknown
- 2015-07-03 RU RU2016151637A patent/RU2016151637A/ru unknown
- 2015-07-03 SG SG11201610334XA patent/SG11201610334XA/en unknown
- 2015-07-03 EP EP15733469.9A patent/EP3164385B1/en active Active
- 2015-07-03 CN CN202110188270.XA patent/CN112961095A/zh active Pending
- 2015-07-03 WO PCT/EP2015/065176 patent/WO2016001398A1/en active Application Filing
- 2015-07-03 CR CR20160605A patent/CR20160605A/es unknown
- 2015-07-03 ES ES15733469T patent/ES2893619T3/es active Active
- 2015-07-03 JP JP2017520000A patent/JP6643330B2/ja active Active
- 2015-07-03 SI SI201531712T patent/SI3164385T1/sl unknown
- 2015-07-03 LT LTEPPCT/EP2015/065176T patent/LT3164385T/lt unknown
- 2015-07-03 TW TW104121636A patent/TWI665188B/zh active
- 2015-07-03 AR ARP150102145A patent/AR101109A1/es unknown
-
2016
- 2016-12-07 IL IL24942816A patent/IL249428B/en active IP Right Grant
- 2016-12-12 PH PH12016502477A patent/PH12016502477A1/en unknown
- 2016-12-22 SV SV2016005353A patent/SV2016005353A/es unknown
-
2017
- 2017-01-03 CL CL2017000002A patent/CL2017000002A1/es unknown
- 2017-01-03 CO CONC2017/0000019A patent/CO2017000019A2/es unknown
- 2017-01-03 DO DO2017000001A patent/DOP2017000001A/es unknown
- 2017-01-04 EC ECIEPI2017222A patent/ECSP17000222A/es unknown
-
2019
- 2019-11-22 JP JP2019211301A patent/JP2020059724A/ja active Pending
-
2021
- 2021-10-15 CY CY20211100897T patent/CY1124594T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2915338B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP7141124B2 (ja) | 安息香酸ナトリウムの多形体およびその利用 | |
EA014164B1 (ru) | Новая кристаллическая форма производного пиридазино[4,5-в]индола | |
ES2625286T3 (es) | Una forma cristalina de la sal sódica de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida | |
WO2015121877A2 (en) | Polymorphs of lomitapide and its salts | |
JP2016527219A (ja) | (−)−フペルジンaの調製 | |
KR102505669B1 (ko) | 에스시탈로프람의 새로운 염 및 고상형 | |
RU2256666C2 (ru) | Кристаллические формы производного пиримидинового нуклеозида (варианты), фармацевтическая композиция, способ профилактики и лечения опухолевых заболеваний и применение кристаллической формы | |
WO2017105382A1 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
JP2004526706A (ja) | オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法 | |
UA121547C2 (uk) | Поліморфна форма n-[2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етил]-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну гідрохлориду для лікування хвороби альцгеймера | |
AU2017340594B2 (en) | Composition comprising combination of TRH analog with arundic acid, and pharmaceutically acceptable salt of arundic acid | |
CN109843300B (zh) | 一种化合物的结晶多晶型形式 | |
CN111432811B (zh) | 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 | |
OA18216A (en) | Novel polymorphic form of N-[2-(6-fluoro-LHindol-3-YI)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) benzylamine hydrochloride for the treatment of Alzheimer's. | |
BR112017000127B1 (pt) | Forma polimórfica iii do cloridrato de n-[2-(6-fluoro-1hindol-3-il)etil]-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina, processos de preparação da mesma, sua composição farmacêutica e seu uso | |
NZ752311B2 (en) | Composition comprising combination of trh analog with arundic acid, and pharmaceutically acceptable salt of arundic acid | |
WO2013175505A1 (en) | Elvitegravir solid dispersion |