CN112961095A - N-[2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式 - Google Patents

N-[2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N‑[2‑(6‑氟‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]‑3‑(2,2,3,3‑四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的新颖多晶型形式。

Description

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基) 苄胺盐酸盐的多晶型形式
本申请是申请日为2015年7月3日、申请号为201580032800.4、发明名称为“用于治疗阿尔茨海默病的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的新颖多晶型形式”的中国发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的新颖多晶型形式。
发明背景
预期至2050年，阿尔茨海默病的发生率以1100至1600万病例的估算患病率增加。目前，FDA批准了两类用于管理阿尔茨海默病的症状的药剂-乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸酶(NMDA)受体拮抗剂。AChEI在诊断上常用于初始治疗。AChEI-多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏以及他克林-被指示用于轻度至中度阿尔茨海默病；仅多奈哌齐被批准用于重度阶段。
AChEI并不能帮助每一个患有阿尔茨海默病的人，并且事实上，在许多患者体内并非有效。考虑到AChEI和美金刚仅具有适度的对症效果并且不能阻止阿尔茨海默病衰退和减缓疾病发展，对于更有效的对症治疗和对于疾病修饰/减缓疗法仍存在较高的未满足的需求。
已有建议使用选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知功能障碍并且是基于若干推理。例如，已经表明选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。已经在认知功能动物模型中证实了选择性5-HT6受体拮抗剂的活性。自从第一个选择性5-HT6受体拮抗剂被披露以来，已经有若干报道是关于这些选择性化合物在认知功能体内模型中的活性。N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺(CAS号467458-02-2(在此也称为“Lu AE58054”))是5-HT6受体拮抗剂并且其化学结构描绘如下：
Figure BDA0002943534390000021
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺、其用于治疗阿尔茨海默病的用途以及包括此化合物的药物组合物披露于美国专利号7,157,488(“‘488专利”)中。‘488专利进一步描述了N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺的盐酸盐。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺可以根据描述于WO 11/76212中的方法产生。
通过使用‘488专利和WO 11/76212中的方法，获得作为固体的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐。
药物固体能够以无定形、玻璃或结晶状态存在。此外，结晶材料可以作为水合物或其他溶剂化物发现。若此类化合物能够以多于一种结晶安排(多晶型形式)存在，则该化合物被称为显示多形性。
为了能够提供具有高并且可重复的品质并且具有明确定义的生物活性的活性药物成分，所希望的是以最热力学稳定的形式获得该活性药物成分。
本发明的诸位发明人已发现一种新的并且热力学稳定的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺的盐酸盐的形式。
发明概述
本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
本发明进一步涉及制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺在有机溶剂中的悬浮液中捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物。
本发明进一步涉及用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、形式II、无定形形式或这些形式的混合物添加至有机溶剂中，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物，以产生悬浮液；
b.捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
本发明进一步涉及用于制备N-[2-(6-氟-lH吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，向N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐在有机溶剂中的悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种(seed)，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物；
b.捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
本发明进一步涉及用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、形式II、无定形形式或这些形式的混合物添加至有机溶剂中，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、庚烷、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物，以产生悬浮液；
b.在低于60℃的温度下，添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种；
c.捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
本发明进一步涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III用作药剂，包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的药物组合物，以及作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法而治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
附图简要说明
图1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I的X射线粉末衍射图。
图2：从多晶型形式I的晶体结构计算的X射线粉末衍射图。
图3：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II的X射线粉末衍射图。
图4：从多晶型形式II的晶体结构计算的X射线粉末衍射图。
图5：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的X射线粉末衍射图。
图6：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I和形式II的晶体堆积。
图7：多晶型形式III(下部曲线)以及多晶型形式III和多晶型形式IV的混合物(上部曲线)的X射线粉末衍射图。
图8：多晶型形式III的FTIR光谱
图9：多晶型形式I的FTIR光谱
图10：在光谱区1130-1050cm-1中所示的两批多晶型形式III的FTIR光谱。
图11：在光谱区1130-1050cm-1中所示的两批多晶型形式III(用“III”标记)的FTIR光谱和多晶型形式I(用“I”标记)的光谱。
发明详述
本发明之前；已知N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的两种多晶型变化。被发现在低温(低于大约60℃)下是热力学稳定形式的多晶型形式I和在高温(高于大约60℃)下是热力学稳定形式的多晶型形式II。多晶型形式II具有171℃的熔点，如通过差示扫描量热法(DSC)所确定的。一旦在120℃-140℃温度范围内加热，多晶型形式I就转化为多晶型形式II，因此不能确定多晶型形式I的熔点。使用单晶X射线分析来确定这两种多晶型形式的晶体结构。结构参数在以下表1中给出：
Figure BDA0002943534390000041
表1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I和形式II的结构参数。
晶体堆积在这两种多晶型形式中显著不同(图6)。
已经进行了结晶实验来寻找其他多晶型改变，但没有成功。所有实验均产生多晶型形式I和形式II(取决于温度)。因此，出人意料地发现了新的并且热力学更稳定形式，该形式基于DSC与多晶型形式I非常相似(通过在温度范围120℃-140℃中加热，它也转化为多晶型形式II)，并且在X射线粉末衍射图(XRPD)中和多晶型形式I一样具有许多低角反射，但在其他反射中也显著不同。
尽管先前试图发现N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的新的多晶型形式的尝试是不成功的，本发明的诸位发明人已经发现了产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的新的多晶型形式(以下被称为多晶型形式III)的方法。
已经发现，在其中N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III是热力学稳定的多晶型形式的温度范围中，更容易产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I和II。总之，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I和形式II比热力学稳定的形式的多晶型形式III具有动力学优势，使得这种多晶型形式更难以产生。
多晶型形式III是特别有利的，因为它是N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的最热力学稳定的形式。
本发明进一步在以下实施例1至42(E(1)至E(42))中描述：
E(1)：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
E(2)：根据(E1)所述的多晶型形式，其特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°。
E(3)：根据(E2)所述的多晶型形式，其进一步特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。
E(4)：根据(E3)所述的多晶型形式，其进一步特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。
E(5)：根据(E1)所述的多晶型形式，其中所述化合物表现出如图5中所示的X射线粉末衍射图。
E(6)：一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
在低于60℃的温度下，从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐在有机溶剂中的悬浮液中捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物。
E(7)：一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a)在低于60℃的温度下，将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型I、形式II、无定形形式或这些形式的混合物添加至有机溶剂中，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物，以产生悬浮液；
b)捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
E(8)：一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a)在低于60℃的温度下，向N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐在有机溶剂中的悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物；
b)捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
E(9)：一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a)在低于60℃的温度下，将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型I、形式II、无定形形式或这些形式的混合物添加至一种有机溶剂中，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、庚烷、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物，以产生悬浮液；
b)在低于60℃的温度下，添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种；
c)捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
E(10)：根据(E6)至(E9)中任一项所述的方法，其中该有机溶剂的混合物是使得在低于60℃发生结晶。
E(11)：根据(E6)至(E9)中任一项所述的方法，其中该有机溶剂是丙酮和庚烷以1:4的比率的混合物。
E(12)：根据(E6)至(E9)中任一项所述的方法，其中该有机溶剂是甲醇和甲苯以1:4的比率的混合物。
E(13)：根据(E1)至(E5)中任一项所述的化合物，用作药剂。
E(14)：一种药物组合物，包括根据(E1)至(E5)中任一项所述的化合物。
E(15)：根据(E14)所述的药物制剂，包括药学上可接受的载体或稀释剂。
E(16)：一种作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的根据E(1)至E(5)中任一项所述的化合物。
E(17)：根据E(16)所述的方法，其中向该患者给予的所述化合物的该有效每日剂量是在约5与约120mg之间。
E(18)：根据E(16)所述的方法，其中向该患者给予的所述化合物的该有效每日剂量是在约30与约60mg之间。
E(19)：根据E(16)至E(18)中任一项所述的方法，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
E(20)：根据E(16)至E(18)中任一项所述的方法。其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明。
E(21)：根据E(16)至E(18)中任一项所述的方法。其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。
E(22)：根据E(16)至E(18)中任一项所述的方法。其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林。
E(23)：一种治疗选自帕金森病性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病和唐氏综合症的疾病或障碍的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的根据E(1)至E(5)中任一项所述的化合物
E(24)：一种治疗疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自认知障碍、年龄相关认知障碍、轻度认知缺损、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑、患有或不患有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指明的焦虑障碍(特别包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍和强迫症)、特发性和药物引起的帕金森病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、物质戒断(包括物质如鸦片、尼古丁、烟草产品、酒、苯二氮平类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力不足/多动症、品行障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默病和AIDS诱导性痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病、心脏搭桥术和移植后的认知障碍、中风、脑缺血，脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止，低血糖性神经损伤、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的E(1)至E(5)中任一项所述的化合物
E(25)：根据E(1)至E(5)中任一项所述的化合物，用于在作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法治疗阿尔茨海默病中使用。
E(26)：根据E(25)所述的化合物，其中所述化合物的剂量是在约5与约120mg之间。
E(27)：根据E(25)所述的化合物，其中所述化合物的剂量是在约30与约60mg之间。
E(28)：根据E(25)-E(27)中任一项所述的化合物，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
E(29)：根据E(25)-E(27)中任一项所述的化合物，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明。
E(30)：根据E(25)-E(27)中任一项所述的化合物，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。
E(31)：根据E(25)-E(27)中任一项所述的化合物，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林。
E(32)：根据E(1)-E(5)中任一项所述的化合物，用于在治疗一种疾病或障碍中使用，该疾病或障碍选自帕金森病性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病和唐氏综合症。
E(33)：根据E(1)-E(5)中任一项所述的化合物用于在治疗疾病或障碍中使用，该疾病或障碍选自认知障碍、年龄相关认知障碍、轻度认知缺损、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑、患有或不患有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指明的焦虑障碍(特别包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍和强迫症)、特发性和药物引起的帕金森病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、物质戒断(包括物质如鸦片、尼古丁、烟草产品、酒、苯二氮平类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力缺陷/多动症、品行障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默病和AIDS诱导性痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病、心脏搭桥术和移植后的认知障碍、中风、脑缺血，脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止，低血糖性神经损伤、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症。
E(34)：根据E(1)-E(5)中任一项所述的化合物用于生产作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法治疗阿尔茨海默病的药剂的用途。
E(35)：根据E(34)所述的用途，其中所述化合物的剂量是在约5与约120mg之间。
E(36)：根据E(34)所述的用途，其中所述化合物的剂量是在约30与约60mg之间。
E(37)：根据E(34)至E(36)所述的用途，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
E(38)：根据E(34)至E(36)所述的用途，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明。
E(39)：根据E(34)至E(36)所述的用途，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。
E(40)：根据E(34)至E(36)所述的用途，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林。
E(41)：根据E(1)至E(5)中任一项所述的化合物用于生产治疗疾病或障碍的药剂的用途，该疾病或障碍选自帕金森病性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病和唐氏综合症。
E(42)：根据E(1)至E(5)中任一项所述的化合物用于生产治疗疾病或障碍的药剂的用途，该疾病或障碍选自认知障碍、年龄相关认知障碍、轻度认知缺损、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑、患有或不患有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指明的焦虑障碍(特别包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍和强迫症)、特发性和药物引起的帕金森病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、物质戒断(包括物质如鸦片、尼古丁、烟草产品、酒、苯二氮平类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力缺陷/多动症、品行障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默病和AIDS诱导性痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病、心脏搭桥术和移植后的认知障碍、中风、脑缺血，脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止，低血糖性神经损伤、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症。
E(43)：根据E(6)至E(10)中任一项所述的方法，其中该悬浮液是在约50℃(例如45℃-55℃)的温度下制备的。
E(44)：根据E(6)至E(10)中任一项所述的方法，其中该悬浮液是在低于50℃的温度下制备的。
E(45)：根据(E1)所述的多晶型形式，其特征在于在以下谱带位置[cm-1]处具有相对强的谱带强度：3426、1586、1089、762并且在1099cm-1处具有肩峰的FTIR光谱。
E(46)：根据(E1)所述的多晶型形式，其特征在于如在图10中所示的在光谱区1130-1050cm-1中的FTIR光谱。
E(47)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物。
E(48)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物，其中该多晶型形式III的特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°。
E(49)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物，其中该多晶型形式III的特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。
E(50)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物，其中该多晶型形式III的特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。
E(51)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物，其中该多晶型形式III的特征在于如在图5中所示的X射线粉末衍射图
E(52)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物，其中该多晶型形式III的特征在于在以下谱带位置[cm-1]处具有强的谱带强度：3426、1586、1089、762并且在1099cm-1处具有肩峰的FTIR光谱。
E(53)：一种从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III制备的药物组合物，其中该多晶型形式III的特征在于如在图10中所示的在光谱区1130-1050cm-1中的FTIR光谱。
定义
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺是“LuAE58054”。Lu AE58054是5-HT6受体拮抗剂并且其化学结构描绘如下：
Figure BDA0002943534390000111
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的特征是X射线粉末衍射图(XRPD)在以下2θ-角处显示峰：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°，更具体地说在以下2θ-角：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°并且甚至更具体地说在以下2θ-角：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I的特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.62°、6.95°、13.90°、17.40°、20.15°和24.97°。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II的特征在于在以下2θ-角处显示峰的X射线粉末衍射图：4.29°、8.56°、12.84°、15.34°、17.92°和28.75°。
所有在此给出的XRPD数据被指示为±0.10(°2θ)。
通过‘488专利和WO 11/76212中的方法获得的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的固体是多晶型形式I和形式II。
如在此所使用的化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
在此使用的术语“治疗(treatment和treating)”意指出于抗击病症(例如疾病或障碍)的目的管理并护理患者。该术语意欲包括对患者所患的给定病症的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病、障碍或病症的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症以及以预防病症，其中将预防理解为管理并护理患者用于抗击疾病、病症或障碍的目的并且包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发作。然而，预防性(prophylactic，preventive)和治疗性(治愈性)治疗是本发明的两个个别方面。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
典型地，本发明的治疗将涉及每日给予本发明的化合物。这可以涉及每日给予一次或一天给予两次或甚至更频繁。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的“治疗有效剂量”是与阿尔茨海默病(如通过ADAS-cog所测量)以及与联合疗法组合治疗的阿尔茨海默病相关痴呆的临床上可观察到的体征和症状的基线相比，足以提供可观察到的治疗益处的量。
“立即释放”意在包括常规释放，其中药物的释放在给予后立即开始。如在此所使用，术语“立即释放”包括允许药物溶解于胃肠内容物中而无意延迟或延长药物的溶解或吸收的剂型。目的是使药物在给予后被迅速释放，例如使得在溶解测试中在溶解开始后大约30分钟内可以释放至少80％的抗痴呆药。
术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”是本领域的普通技术人员已知的并且包括选自下组的化合物，该组由以下各项组成：多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏以及他克林。乙酰胆碱酯酶抑制剂的FDA批准的剂量由本发明涵盖。例如，这些方法涵盖在轻度至中度阿尔茨海默病的治疗的对照临床试验中显示有效的多奈哌齐剂量，是口服给予5mg或10mg，每天一次。多奈哌齐的23mg口服每日一次剂量也被批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默病。
术语“每日”意指给定的连续二十四(24)小时时间段。
在此使用术语“给药”意指向正治疗的患者给予一个剂型的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。在一些实施例中，该给药是单一口服制剂。在一些实施例中，该给药被配制为向患者给予的片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。
术语“有效每日剂量”意指在连续二十四(24)小时时间段内向需要治疗的患者给予的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的总量。在此仅仅作为用于示意该术语的含义的非限制性实例，90mg的有效每日剂量应意指并且包括在二十四小时时间段内给予90mg的单一剂量，在二十四小时时间段内给予两个剂量(每个45mg)，以及在二十四小时时间段内给予三个剂量(每个30mg)，以此类推。当以此方式给予N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐多晶型形式III时，即在二十四小时时间段内给予超过一次，可以将此类给予均匀分布在二十四小时时间段内或甚至同时或接近同时给予。
如在此所使用的术语“剂量范围”是指指明的试剂的量的可接受变化的上限和下限。典型地，可以向经历治疗的患者给予指明的范围内的任何量的试剂的剂量。
药物组合物
在一个实施例中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
在一个另外的实施例中，本发明涉及药物制剂，该药物制剂包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III以及任选地药学上可接受的载体或稀释剂。N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如在以下中披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第22版，Gennaro(热纳罗)编，Mack Publishing Co.(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚，2013。
适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固体载体的实例是乳糖，白土，蔗糖，环糊精，滑石，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸以及纤维素玉米淀粉、马铃薯淀粉的低级烷基醚，滑石粉，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶等。可以使用通常用于此类目的的其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
通过组合N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。这些制剂可以通过药学领域已知的方法以剂型呈现。
适于经口给予的本发明的制剂能以离散单位呈现，例如各自包含预定量的活性成分并且可以包括一种或多种适合的赋形剂的胶囊剂或片剂。经口可用的制剂可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。若将固体载体用于经口给予，则该制剂可以被压片、以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。
不限制本发明的范围，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的每日一次30mg剂量的立即释放制剂的实例如下：
Figure BDA0002943534390000131
Figure BDA0002943534390000141
可以将该制剂封装于例如#3尺寸的明胶胶囊中。
可以按类似方式制备药物组合物，包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的给予，其中给予的剂量范围在约5mg与约120mg之间。
治疗方法
在此提供了一种可用于治疗轻度、中度和重度阿尔茨海默病以及与轻度至中度阿尔茨海默病相关的症状的联合疗法。如下所讨论，在此提供的这些方法具有多个优势。
术语“阿尔茨海默病”是指人类中枢神经系统的进行性疾病。它在老年人中典型地以痴呆体现，以定向力障碍，记忆力减退，语言、计算和视觉空间技能困难体现，以及以精神病表现体现。它与脑的若干区域的退化神经元相关。如在此所使用的术语“痴呆”包括但不限于具有或不具有精神病症状的阿尔茨海默痴呆。
在具体实施例中，在此提供的这些治疗方法可有效治疗受试者的轻度、中度和重度阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的阶段进一步包括“中度严重的认知衰退”，也称为“中度或中期阿尔茨海默病”；“严重的认知衰退”，也称为“中度严重的或中期阿尔茨海默病”；以及“非常严重的认知衰退”，也称为“重度或晚期阿尔茨海默病”。中度严重的认知衰退的特征是出现记忆的重大欠缺和认知功能的缺陷。在此阶段，一些日常活动的辅助变得必要。在严重的认知衰退中，记忆困难继续恶化，可能出现明显的人格改变并且受影响的个体需要习惯性的日常活动的大量帮助。晚期阿尔茨海默病或非常严重的认知衰退是该疾病的末期，此时个体失去对其环境响应的能力、失去说话能力并且最终失去控制运动的能力。
在另一个实施例中，有待通过本发明的联合疗法治疗的患者具有12与22之间的MMSE得分。“MMSE”是指在认知评估团体中使用的简易精神状态检查(Mini-Mental StateExamination)。
在一个实施例中，本发明涉及作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。在一个另外的实施例中，向该患者给予的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的该有效每日剂量是在约5与约120mg之间。在一个另外的实施例中，向该患者给予的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的该有效每日剂量是在约30与约60mg之间。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗选自帕金森病性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病和唐氏综合症的疾病或障碍的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自认知障碍、年龄相关认知障碍、轻度认知缺损、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑、患有或不患有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指明的焦虑障碍(特别包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍和强迫症)、特发性和药物引起的帕金森病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、物质戒断(包括物质如鸦片、尼古丁、烟草产品、酒、苯二氮平类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力缺陷/多动症、品行障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默病和AIDS诱导性痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病、心脏搭桥术和移植后的认知障碍、中风、脑缺血，脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止，低血糖性神经损伤、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症，该方法包括向需要此类治疗的患者给予有效每日剂量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
在一个实施例中，本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III用于在作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法治疗阿尔茨海默病中使用。在一个另外的实施例中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的剂量是在约5与约120mg之间。在一个另外的实施例中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的剂量是在约30和约60mg之间。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林。
在一个实施例中，本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III用于在治疗疾病或障碍中使用，该疾病选自帕金森病性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病和唐氏综合症。
在一个实施例中，本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III在用于治疗疾病或障碍中使用，该疾病或障碍选自认知障碍、年龄相关认知障碍、轻度认知缺损、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑、患有或不患有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指明的焦虑障碍(特别包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍和强迫症)、特发性和药物引起的帕金森病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、物质戒断(包括物质如鸦片、尼古丁、烟草产品、酒、苯二氮平类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力缺陷/多动症、品行障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默病和AIDS诱导性痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病、心脏搭桥术和移植后的认知障碍、中风、脑缺血，脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止，低血糖性神经损伤、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症。
在一个实施例中，本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III用于生产作为乙酰胆碱酯酶治疗的辅助疗法治疗阿尔茨海默病的药剂的用途。在一个另外的实施例中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的剂量是在约5和约120mg之间。在一个另外的实施例中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的剂量是在约30与约60mg之间。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。在一个另外的实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林。
在一个实施例中，本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III用于生产治疗疾病或障碍的药剂的用途，该疾病选自帕金森病性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病和唐氏综合症。
在一个实施例中，本发明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III用于生产治疗疾病或障碍的药剂的用途，该疾病或障碍选自认知障碍、年龄相关认知障碍、轻度认知缺损、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑、患有或不患有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指明的焦虑障碍(特别包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍和强迫症)、特发性和药物引起的帕金森病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、物质戒断(包括物质如鸦片、尼古丁、烟草产品、酒、苯二氮平类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意力缺陷/多动症、品行障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默病和AIDS诱导性痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病、心脏搭桥术和移植后的认知障碍、中风、脑缺血，脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止，低血糖性神经损伤、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症。
实验部分
X射线粉末衍射图(XRPD)
在PANalytical X’Pert PRO X射线衍射仪上使用CuKα1辐射来测量X射线粉末衍射图(XRPD)。以反射模式中在2θ-角3°-40°内使用X’celerator检测器来测量样品。衍射数据以±0.10(°2θ)指示。
通过傅里叶变换红外光谱学(FTIR)获得的IR光谱
在来自布鲁克公司(BRUKER)的配备有具有金刚石单反射元件的衰减全反射(ATR)单元的TENSOR 27FTIR光谱仪上记录红外光谱(IR光谱)。使用1cm-1的光谱分辨率和32次扫描获得光谱。给出的IR谱带被指示为±1cm-1。
实例1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的合成
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的合成可以在美国专利号7,157,488中找到，将其通过引用而以其全部内容特此结合。参见例如第109栏第1行至第110栏第3行用可商购的6-氟吲哚开始的合成。
实例2：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的制备
将6mL的溶剂或溶剂混合物与N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I一起添加至玻璃小瓶中。所添加的化合物的量通过在相关溶剂或溶剂系统中所预期的溶解度来确定。如果获得澄清溶液，则添加反溶剂和/或另外的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I直至它在相关温度下是悬浮液。将该悬浮液浆化一段延长的时间。将浆液实验的结果通过滤出固体材料并对分离的固体测量XRPD来评估。
在甲苯/乙腈溶剂混合物中在50℃下的浆液：
将6mL的甲苯/乙腈(4:1)溶剂混合物添加至玻璃小瓶中，并且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将所得的悬浮液加热至50℃。获得澄清溶液并且添加另外的50mg。将该悬浮液在50℃下搅拌一个月。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
在丙酮/庚烷溶剂混合物中在50℃下的浆液：
将6mL的丙酮/庚烷(1:4)溶剂混合物添加至玻璃小瓶中，并且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将所得的悬浮液加热至50℃。将该悬浮液在50℃下搅拌一周。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
在甲醇/甲苯溶剂混合物中在50℃下的浆液：
将6mL的甲醇/甲苯(1:9)溶剂混合物添加至玻璃小瓶中，并且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。搅拌后，添加另外1mL的反溶剂(甲苯)和50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。搅拌产生澄清溶液并且添加1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。搅拌仍产生一种澄清溶剂，并且将8mL的总体积分为两份。向4mL的溶液里添加另外1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将所得的悬浮液加热至50℃。获得澄清溶液并且添加物质直至获得悬浮液。将该悬浮液在50℃下搅拌一周。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
在乙酸异丙酯中在50℃下的浆液：
将6mL的乙酸异丙酯添加至玻璃小瓶中，并且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将所得的悬浮液加热至50℃。获得澄清溶液并且添加另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。添加物质直至在50℃下获得悬浮液。将该悬浮液在50℃下搅拌一周。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
在乙酸乙酯中在50℃下的浆液：
将6mL的乙酸乙酯添加至玻璃小瓶中，并且添加150mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将所得悬浮液在热搅拌器板上加热至50℃。获得澄清溶液并且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I，直至获得悬浮液。将该悬浮液在50℃下搅拌一个月。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
当在50℃下浆化时，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I被转化为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。因为没有溶剂化物形成，这显示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III是较不可溶的，并且因此在50℃下是热力学稳定的。
在乙酸异丙酯中在25℃下的浆液：
将6mL的乙酸异丙酯添加至玻璃小瓶中，并且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将该悬浮液在25℃下搅拌一个月。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
在二氯甲烷中在25℃下的浆液：
将6mL的二氯甲烷添加至玻璃小瓶中，并且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将该悬浮液在25℃下搅拌一个月。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
在2-丁醇中在25℃下的浆液：
将6mL的2-丁醇添加至玻璃小瓶中，并且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将该悬浮液在25℃下搅拌一个月。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
当在25℃下浆化时，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I被转化为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。因为没有溶剂化物形成，这显示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III是较不可溶的，并且因此在25℃下是热力学稳定的。
在甲醇/甲苯溶剂混合物中在5℃下的浆液：
将6mL的甲醇/甲苯(1:9)溶剂混合物添加至玻璃小瓶中，并且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。搅拌后，添加另外1mL的反溶剂(甲苯)+50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。搅拌产生澄清溶液并且添加1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。搅拌仍产生澄清溶剂，并且将8mL的总体积分为两份。向4mL的溶液里添加另外1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。将饱和的上清液与少量自该获得的悬浮液的固体一起转移至玻璃小瓶中并且在冰箱中在5℃下搅拌三个月。获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，如通过XRPD所评估的。
当在5℃下浆化时，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I被转化为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。因为没有溶剂化物形成，这显示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III是较不可溶的，并且因此在5℃下是热力学稳定的。
实例3：通过添加晶种来制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III
将在乙腈(4.55kg)和甲苯(5kg)的混合物中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I(3858g)加温至80℃，以获得澄清溶液。然后将该溶液冷却至45℃，随后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III(4.8g)作为晶种，并且然后进一步冷却至42℃。18小时后，添加一部分甲苯(7.2kg)，随后添加另外的甲苯部分(16.7kg)并且在大约45℃下搅拌3天，冷却并过滤，以给出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，将其用甲苯(3.9kg)洗涤。将该化合物干燥以给出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III(3.722kg)。
将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐多晶型形式I(40g)在甲苯(480mL)中在氮气气氛下加热至110℃，之后缓慢冷却至52℃。然后向该悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌过夜。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II。将该悬浮液的温度降低至45℃，之后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌过夜。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II。在45℃下向悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌两天。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和III的混合物。将该悬浮液的温度降低至40℃，之后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌过夜。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和III的混合物。添加乙腈(50mL)，之后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且在40℃下搅拌过夜。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III与痕量多晶型形式I。
将在乙酸异丙酯(480mL)中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I(40g)在氮气气氛下加热至81℃，以给出澄清溶液，之后将其冷却至50℃，然后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并搅拌过夜。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II与痕量多晶型形式I或III。将该悬浮液的温度降低至45℃，之后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌过夜。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II与痕量多晶型形式I或III。向在45℃下的悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌三天。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II与痕量多晶型形式I/III。向在45℃下的悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种并且搅拌六天。取少量的悬浮液样品冷却并过滤；获得的固体通过XRPD分析为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。将该溶液冷却至5℃并且通过过滤分离，在减压下干燥，以给出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III(37.6g)。
将如上述的在甲苯中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I加热，一旦自110℃冷却将导致多晶型形式II的形成，因为多晶型形式II在高于60℃的温度下是最稳定的，并且比多晶型形式III更容易形成。降低温度并且添加乙腈至该浆液，并且由此得到更高溶解度，产生多晶型形式III。当在过滤过程中蒸发该溶剂时可以获得痕量多晶型形式I，指示在较低温度下，与多晶型形式III相比，多晶型形式I更容易形成。
在氮气气氛下，将在乙腈(74mL)和甲苯(74mL)的混合物中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I(49g)加温至84℃，以获得澄清溶液。将该溶液经大约1小时缓慢地冷却至45℃，之后添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III(100mg)作为晶种，并且在41℃-43℃之间搅拌大约1.5小时。缓慢添加甲苯(200mL)，维持温度在40℃-43℃之间。然后将该悬浮液缓慢加温至50℃并且在此温度下搅拌17小时。然后将该悬浮液缓慢冷却至31℃并且过滤并且用甲苯(162mL)和乙腈(18mL)的混合物洗涤。将该化合物干燥以给出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III(44.8g)。
实例4：蒸发结晶实验
将4.5mL乙酸乙酯和45mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I添加至玻璃小瓶里并且搅拌几分钟，以获得澄清溶液。将该溶液分成三份。
将该溶液的1/3保持在25℃，没有加帽，以便更快速蒸发，从而产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。
将该溶液的1/3保持在50℃，没有加帽，以便更快速蒸发，从而产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II。
将该溶液的1/3保持在50℃，具有含针孔的帽，以便缓慢蒸发，从而产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II。
将3mL的2丁酮/庚烷(1:4)溶剂混合物和45mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I添加至玻璃小瓶里并且搅拌几分钟，从而产生悬浮液。添加1mL的2-丁酮，但仍然观察到固体材料。移出1mL的溶液并且添加1mL的2-丁酮，并且获得澄清溶液。将该溶液分成三份。
将该溶液的1/3保持在25℃，没有加帽，以便更快速蒸发，从而产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。
将该溶液的1/3保持在50℃，没有加帽，以便更快速蒸发，从而产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II。
将该溶液的1/3保持在50℃，具有含针孔的帽，以便缓慢蒸发，从而产生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I。
在25℃与50℃下，将该溶液从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的溶液中蒸发导致多晶型形式I和II的形成并且没有形式III。这些试验结果指示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I和形式II相比在这些温度下是热力学稳定形式的多晶型形式III具有动力学优势。
实例5：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、II和III的相对稳定性
通过加热1.6mL乙酸异丙酯和0.4mL庚烷至70℃并添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I来制备饱和溶液。搅拌两小时并且然后在70℃下保持不搅拌过夜，产生饱和溶液，其中能看见固体材料。
将上清液分至两个安瓿中并且保持在60℃和70℃下。
将5mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、II和III添加至该60℃溶液里并且分别在60℃下保持搅拌一天和四天。一天后评价的结果是N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和III的混合物，并且多晶型形式I已经消失。四天后评价的结果是N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和痕量多晶型形式III。
将2.5mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、II和III添加至该70℃溶液里并且分别在70℃下保持不搅拌三天。评价的结果是N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和I，并且多晶型形式III已经消失。
将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、II和III以相等的量混合并且在乙酸异丙酯中在60℃下添加晶种。一天后，它仅是N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和III的混合物，而多晶型形式I已经消失。四天后，可见N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III被转化为多晶型形式II。这显示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I比多晶型形式III更不稳定，并且多晶型形式II在此温度下是热力学稳定的。转化缓慢的事实指示它接近于N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II和III之间的转变温度。在70℃下，该转化更快并且相等量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I、II和III的悬浮液保持不搅拌将在三天内变成多晶型形式II。这显示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式II在70℃下是热力学稳定的。
实例6：在有机溶剂中的溶解度
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式I和III的热力学溶解度是通过在室温(23℃)下振荡在密封容器中有机溶剂中过量的两种多晶型形式来测量的。获得平衡后，将样品撤出，将固体滤出或离心出，并且将澄清滤液/上清液通过HPLC在217nm处测定。将该沉淀通过XRPD评估以确定该多晶型形式。
表2：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III和形式I在有机溶剂中的溶解度。
Figure BDA0002943534390000241
Figure BDA0002943534390000251
在有机溶剂中的溶解度实验显示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III是略微较少溶解的，并且因此在室温(大约23℃)下是热力学稳定的。
实例7：多晶型形式III和多晶型形式IV的混合物的制备。
在室温下制备乙醇和N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的饱和溶液。将该浆液在连续搅拌下保持平衡。用移液管取出少量包含液体和固体材料两者的浆液并且使其蒸发。
获得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III和多晶型形式IV的混合物，如通过XRPD(图7)所评估的。
多晶型形式IV的特征性XRPD峰列出如下(±0.10(°2θ))：
17.52、17.73、19.20、19.72、20.30、21.60、23.07、23.87、26.41
实例8：多晶型形式III和多晶型形式I的FTIR光谱
如以上所描述地记录多晶型形式I和多晶型形式III的IR光谱。
Figure BDA0002943534390000252
表3：多晶型形式I和多晶型形式III的FTIR谱带位置和相对强度。

Claims (7)

1.一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，从N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐在有机溶剂中的悬浮液中捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物。
2.一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型I、形式II、无定形形式或这些形式的混合物添加至有机溶剂中，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物，以产生悬浮液；
b.捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
3.一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，向N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐在有机溶剂中的悬浮液中添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物；
b.捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
4.一种用于制备N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III的方法，该方法包括：
a.在低于60℃的温度下，将N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型I、形式II、无定形形式或这些形式的混合物添加至有机溶剂中，该有机溶剂选自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、庚烷、甲苯和二甲苯(邻、间或对)或其混合物，以产生悬浮液；
b.在低于60℃的温度下，添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III作为晶种；
c.捕获N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的多晶型形式III。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该有机溶剂是丙酮和庚烷以1:4的比率的混合物。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该有机溶剂是甲醇和甲苯以1:4的比率的混合物。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该悬浮液是在45℃-55℃的温度范围内产生的。
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