KR870001960B1 - 피록시캄 착물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피록시캄 착물의 제조 방법
제1도는 본 발명에 의한 착물의 D.S.C. 곡선을 피록시캄의 β-시클로텍스트린과의 물리적 혼합물의 D.S.C. 곡선과 비교한 그래프이다.
본 발명은 4-히드록시-2-메틸-N-2-피리딜-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-디옥시드(이하, "피록시캄"이라 부른다.)의 α,β 또는 γ형 시클로덱스트린과의 착물(錯物) 형성에 의한 새로운 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
피록시캄은 우수한 진통 및 소염 활성 때문에 관절-류마티스 질병 치료에 효과적으로 사용되어온 비(非)스테로이드계 소염약(NSAI)에 속하는 화합물이다. 그러나, 피록시캄은 임상학적 관례에서 광범위하게 이용되는 동일한 치료 등급의 다른 약에 비하여 훨씬 낮은 농도에서도 위장관 점막부에 장애 효과를 유발한다.
그밖에, 피록시캄은 물에는 실질적으로 불용성이므로, 이 불용성이 그 물질의 최적 사용을 제한하는 요인이 될 수도 있는 것이다.
본 발명의 목적은 피록시캄을 α,β 또는 γ형 시클로덱스트린 중에 함유시킴으로써 유익하게 착물을 형성시키고자 함에 있다.
시클로덱스트린은 6(α), 7(β) 또는 8(γ) (1→4) D-글루코피라노시드 단위로 이루어진 천연의 환상(環狀) 화합물이다.
본 발명에 의하여 제조된 착물은 용해도가 높고, 흡수성(吸收性)이 신속하며, 점증 투여량에 대한 인용성(認容性)이 더욱 양호하다. 이 착물에 있어서 피록시캄과 시클로덱스트린의 존재 비율은 1:1과 1:10, 바람직하게는 1 : 2.5로 될 수 있다.
본 발명 화합물은 다음의 여러 가지 방법으로 상이한 방법으로 제조될 수 있다.
a) 피록시캄을 선택된 시클로덱스트린의 수용액에 직접 용해시키고, 이것으로부터 결정화에 의하여 착물을 분리시키는 방법.
b) 피륙시캄을 유기 매질에 용해시키고, 이 유기 용액을 선택된 시클로덱스트린의 수용액과 교반 혼합시킨 다음, 최종적으로 생성된 착물을 결정화로 분리시키는 방법.
c) 피록시캄을 물/암모니아 용액에 교반 용해시키고, 이어서 착물을 건조하여 분리시키는 방법.
d) 피록시캄을 고온의 물/암모니아 용액에 교반 용해시키고, 이어서, 착물을 동결 건조 또는 공기 흐름내에서의 분무에 의하여 분리시키는 방법.
상기 최종 방법에 의하여 제조된 화합물은 더욱 유용한 생물학적 특성을 나타낸다는 사실을 알게 되었다.
다음의 실시예는 단지 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 목적으로 주어진 것이지, 본 발명의 범위자체를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
50mg(0.15밀리몰)의 피록시캄과 426mg (0.375밀리몰)의 β-시클로덱스트린을 60oC 에서 100ml의 물에 용해시켰다. 실온에서 3시간 교반하여 3oC로 냉각시킨 후 생성물을 결정화에 의하여 분리시켰다.
[실시예 2]
3g(2.643밀리몰)의 β-시클로덱스트린을 약한 열을 가하여 100ml의 물에 용해시키고, 그 결과로 생성되는 용액에, 50ml의 수불용성 유기 용매, 예컨대 초산에틸에 352.11mg(1.06밀리몰)의 피록시캄이 용해된 용액을 첨가하였다. 실온에서 12시간 더 진탕시키고, 다시 진탕하면서 3oC로 냉각시킨 후, 침전을 수집하고, 초산에틸로 세척하여 40oC에서 진공 건조시켰다.
[실시예 3]
1.3g(3.92밀리몰)의 피록시캄과 11.18g(9.85밀리몰)의 β-시클로덱스트린을 780ml의 물에 교반하면서 주가하였다. 이어서, 그 결과로 얻은 용액에 26ml의 30% 수산화암모늄을 첨가하고, 그 전체 반응 혼액을 실온에서 3시간 교반하였다. 48시간 후, 그 반응 용액을 증발 건조시켜 얻은 생성물을 40oC의 오븐에서 더 진공 건조시켰다.
[실시예 4]
250g(0.220밀리몰)의 β-시클로덱스트린을 1500ml의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 교반하에서 60oC로 되게 한 다음, 이어서 29.20g(0.088몰)의 피록시캄과 50ml의 30% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서, 맑은 반응 용액을 동결 건조기에 주입하고, -20oC로 예비 냉각시켰다. 동결 건조 후, 생성물을 정제시켰다.
[실시예 5]
250g(0.220밀리몰)의 β-시클로덱스트린올 1500ml의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 교반하에 60oC로 되게 한 다음, 이어서 29.2g(0.88몰)의 피록시캄과 50ml의 30% 수산화암모늄 수용액을 첨가하였다. 이어서, pH 5.7(피록시캄/β-시클로덱스트린의 포화 용액에 대한 측정값)의 맑은 반응 용액을 공기 흐름 내에서 분무하여 건조시켰다.
이와 같이 하여 얻은 생성물은 다음의 특징을 갖는다
a) β-시클로덱스트린과의 착물을 형성한 피록시캄의 정량 분석
정확히 칭량된 약 10mg의 피록시캄에 대응하는 착물 일정량을 0.1N NaOH의 메탄올 용액 100ml에 취였다. 358nm에서 0.1N의 NaOH의 메탄올 용액에 대한 착물 중의 피록시캄의 양은 분광 광도계로 측정하였다.
b) 미분 스캐닝 칼로리 측정법(D.S.C.)에 의한 착물의 특성화
정확히 칭량된 약 5mg의 피록시캄/β-시클로덱스트린 착물을 다음의 조건하에 분석하였다.
최초 온도 70oC
온도 구배 10oC/분
최종 온도 350oC
약 200oC에서 나타나는 유리 피록시캄의 전형적인 흡열 피크가 없어야 한다. 이 결과는 제1도에 나타나 있는데, 이 도면에서 피록시캄/β-시클로덱스트린 착물의 D.S.C. 곡선(곡선 A)이 피록시캄과 β-시클로덱스트린 혼합물의 그것(곡선 B)과 비교되어 있다.
동결 건조법에 의하여 얻은 피록시캄/β-시클로덱스트린 (1: 2.5)착물의 특성은 미합중국 약전(U.S. Pharmacopoeia) 제20판의 설명에 따라서, 100rpm과 25oC의 온도에서 "용해 시험기(Dissolution Tester)" 장치를 이용하여 측정하였다.
[실시예 6]
7.5g의 피록시캄/β-과시클로덱스트린 을 교반하에 25oC에서 150ml의 물에 주가하였다. 미리 정한 시간 간격으로, 5ml의 현탁액 시료를 수집하고, 0.2μ의 여과지를 통하여 여과하였다. 여과 즉시 2ml의 여액을 메탄올 중의 0.1N NaOH 용액으로 1내지 500배 희석시켰다. 그 전체를 다시 여과지로 여과시켰다. 358nm에서의 0.1N NaOH의 메탄올 용액에 대한 착물 중의 피록시캄의 양은 분광 광도계로 측정하였다.
용해 시험 개시 30분 후에, β-시클로덱스트린과 착물을 형성한 피록시캄의 백분률 농도는 0.0463(g/100ml로 표시됨)이었으나, 동일한 시험 조건과 시간에서의 피록시캄 단독으로는 0.0111(g/100ml로 표시됨)이었다.
따라서, β-시클로덱스트린과의 착물 중에서는 피록시캄의 용해도는 피록시캄의 것보다 4배 이상이나 되었다.
동결 건조법으로 얻은 피록시캄/β-시클로덱스트린(1 : 2.5)의 착물을 피록시캄에 비교한 약리-독성학적 특성에 관하여 검토하였다. 지정된 투여량은 모두 유효 성분(피록시캄)의 투여량으로 나타낸다.
소염 활성
소염 활성은 시·에이·윈터(C.A. Winter)와 그의 공동 연구자의 논문, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 544, 1962에 보고된 방법에 따라서 카라게닌 유발 부종시험에 측정하였다. 실험 동물로서는 체중 150-170g의 Crl : CD(SD) 숫쥐를 사용하였다. 이들 동물은 표준 조건하에서 가두어 두고, 실험 시작 전 18시간 동안 단식시켰다. 물은 무제한 투여하였다.
상이한 투여량으로 경구 투여된 피검 화합물의 활성은 생리 용액 중의 1% 카라게닌 현탁액 0.1ml를 우측 뒷발의 발바닥 및 건막에 주입하여 쥐의 발에 유발시킨 부종의 억제율을 측정함으로써 결정하였다.
얻어진 결과들은 부종의 투여량-억제율(%)의 희귀선 대수값(對類値)상의 활성 피크에 대응되게 측정된 ED30값과, AUC(그 시간 내에 발 부피의 증가를 나타내는 곡선 아래의 면적)의 평균값으로 결정된, 대조군에 대한 부종의 투여량-억제율(%)의 회귀선 대수 값으로 계산된 ED30값의 두 가지 값으로 나타내었다.
그밖에, 카라게닌 주입 이후 2, 3, 4 및 6시간만에 ED30값을 측정함으로써 시험 중에 있는 두가지 제형들의 활성 역가를 측정하였다. 그 결과는 다음의 표 1과 표 2에 보고되어 있다.
[표 1]
쥐에 있어서의 카라게닌 유발 부종 시험에 의하여 측정된 소염 활성.
피록시캄/β-시클로덱스트린 착물과 피록시캄과의 비교
Figure kpo00001
PR =피록시캄에 대한 역가비(피록시캄=1)
[표 2]
쥐에 있어서의 카라게닌 유발 부종 시험에 의하여 측정된 소염 활성.
카라게닌 주입 후 상이한 시간 간격에서 ED30으로 나타낸 화합물의 활성 역가
Figure kpo00002
위 장애 작용
피검 물질을 투여한 5시간 후에 점막의 현미경 검사를 통하여 18시간 단식시킨 쥐에 관한 위 장애 작용을 시험하였다. 각 처치를 위하여, 위궤양의 투여량-mm의 회귀선 대수 값(각 동물에 대한 단일 값)을 측정하였다. 이 선들은 각 화합물에 대하여 UDO값, 즉 장애가 전혀 관참되지 않는 최대 투여량의 계산을 가능하게 하였다.
또한, 최종적으로 피록시캄에 비하여 본 발명의 새로운 피록시캄/ β-시클로덱스트린 화합물의 치료학적 지표가 결정된다. 이 지표는 UDO /ED30의 비로 나타내었다. UDO과ED30은 앞에서 정의한 바와 같다.
얻어진 결과들은 다음 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
UDO /ED30비로 나타낸 피록시캄과 비교한 피록시캄/β-시클로덱스트린 착물의 치료학적 절대 지수 및 상대 지수의 결정
Figure kpo00003
이들 결과의 검과로부터, 피록시캄 단독에 비하여 피록시캄/β-시클로덱스트린 착물은 현저한 활성 증가와 함께 개선된 위 인용성을 나타낸다는 사실을 짐작할 수 있다.
이들 두 가지 값들 사이의 비율, 즉 치료학적 지수는 종전의 1에 대응하는 유효 성분의 치료학적 지수보다 본 발명의 착물이 2.65배 높다는 것이 특히 장점이라는 사실을 입증하는 것이다.
생체 이용성 및 약리 역학
이 시험을 위해서 체중 2.5-3.0kg의 뉴질랜드 화이트종(New Zealand White) 숫토끼를 사용하였다. 이들 동물들을 항온에 놓아두고, 시험 전 17시간 동안 단식시켰다. 물은 임의량 이용할 수 있었다. 피검 화합물의 투여는 CMC(카프복시메틸셈룰로오스)중의 현탁액으로 하여 식도 섭식법에 의하여 실시하였다. 이들 화합물들은 10ml/kg의 표준 용량으로 하여 유효 성분 10mg/kg에 대응하는 투여량으로 투여시켰다.
유효 물질의 혈장 농도의 측정은 투여 후 다른 시간별로 HPLC(고압 액체 크로마토그라피)로 수행하였다. 얻어진 결과들은 표 4에 나타나 있다.
피록시캄/β-시클로덱스트린 착물은 그 유효 성분의 투여 후에, 또한 투여 15, 30 및 60분 후에 관찰된 것보다 훨씬 높은 혈장 농도를 유지할 수 있기 때문에, 처치후 최초의 2시간에 해당하고, 29.59+3.38mcgml-1·h(X±S.H.)일치하는 피룩시캄/β-시클로덱스트린의 AUC(혈장 농도/시간 곡선 아래의 면적)가 유효 성분의 것보다 훨씬 크다(55% 더 넓다).
더구나 , 최대 농도 피크가 매우 빠르게 나타나고 (치료 시작 후 처음 30분 이내), 피록시캄을 투여한 후에 얻은 것보다 대단히 높았다.
그러나, 24시간 동안에 모든 생체 이용성이 조금도 변하지 않았다. 즉, 이것은 이 동물종(토끼)에서 피록시캄 자체가 실제로 거의 완전한 생체 이용성을 나타낸다는 사실을 사실상 보여 주는 것이다.
다른 동물종, 즉 생체 이용 형식, 특히 피록시캄에 대한 생체 이용 형식이 사람에서 관찰된 것과 다소 유사한 개에 있어서, 피록시캄/β-시클로덱스트린의 작용은 크게 다른 것으로 입증되었다.
체중 8-10.5kg인 네 마리의 비글종(Beagle) 개를 시험 동물로서 사용하였다. 이들 개를 일정 온도에 놓아두고 시험 시작 전에 적어도 17시간 동안 단식시켰다. 물은 임의량 사용될 수 있었다.
두 가지 종류의 피검 화합물을 크로스 오버법(crossover scheme)에 따라서 유효 성분 10mg/kg에 대응하는 투여량으로 경구 투여하였다. 투여 후 다른 시간 간격에서의 유효 성분의 혈장 농도의 측정은 HPLC로 실시하였다. 그 결과는 표 5에 나타나 있다.
이들 혈장 역학의 비교로부터, 흡착이 관련되는 한, 상기 두 가지 화합물들은 정성 및 정량적인 관점에서 모두 다르다. 실제로, 착물 형태의 혈장 농도는 대단히 높고(최대 값의 약 80%), 거의 즉시 나타난다(투여 15분후). 동시에 시간 간격 0-2시간에서의 AUC분석에 의하여, 두 가지 처치에서 상당한 차이 (p<0.005)가 입증된다. 또한, 거의 모든 관찰 시간에서 혈장 농도 차이와, 따라서 시간 간격 0-72시간에서의 AUC는 대단히 중요하다. 이들 결과의 관점에서 보면, 개에 있어서 피록시캄과 β-시클로덱스트린의 착물 형성은 흡착을 촉진시킬 뿐만 아니라, 생체 이용성을 전체적으로 증대시킬 수 있다는 (약 40%) 결론을 내릴 수 있다. 치료학적으로 유용한 혈장 농도의 즉각적인 발현은 신속하고도 효과적이어야만 하는 진통 작용에서 일차적으로 중요시된다.
[표 4]
토끼에 있어서 피록시캄 및 피록시캄/β-시클로덱스트린 (1:2.5)을 유효 성분(10mg/kg)과 동일 투여량으로 경구 투여한 후의 피록시캄의 혈장 역학
Figure kpo00004
(*)피록시캄 투여 후 얻어진 대응 값에 대한 통계학적인 현저한 차이(개별 데이타에 대한 학생 t-시험)
[표 5]
개에 있어서 피록시캄 및 판록시캄/β-시클로데스트린(1:2.5)을 유효 성분(10mg/kg)과 동일 투여량을 경구 투여한 후의 피록시캄의 혈장 역학
Figure kpo00005
(*)피록시캄 투여 후 얻어진 대응 값에 대한 통계학적인 현저한 차이(개별 데이타에 대한 학생 t-시험)
진통 활성의 여학
피록시캄과 비교한 피록시캄/β-시클로덱스크린 착물의 경구 진통 활성의 역학은 페닐퀴논 유발 비틀림 시험법, 즉 페닐퀴논의 수용액(5% 에탄올 수용액 중에 0.02%)을 단위 체중 kg당 10mℓ의 양으로 피하 주사하여 유발시킨 특성화된 중후(비틀림)에 대한 피검 물질에 의하여 나타난 보호 정도를 측정함으로써 검토되었다. 사용된 시험 모델은 시그문드(Siegmund)의 논문, J. Pharm. Ther. 119, 184, 1957에 기재된 모델을 약간 변형시킨 것이다.
18시간 단식시켜서 표준 조건하에 가두어 놓은 NMRI종 마우스를 시험 동물로 사용하였다. 물은 임의의 양으로 사용하였다.
피검 화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스를 함유한 수용액에 현탁시켜서 유효 성분(피록시캄) 0.5mg/kg에 대응하는 농도로 식도 섭식법에 의하여 경구 투여하였다.
그 결과, 유효 성분 자체에 비하여 β-시클로덱스트린과의 착물을 형성하여 경구 투여하면, 흡수율이 현저히 증가된다는 사실이 재차 확인되었다. 실제로, 투여 5분 후에서 조차, 피록시캄/β-시클로덱스트린 착물에 대해서는 억제율이 최대 99%라는 것이 관찰되는 반면에, 동일 시간에서 피록시캄 자체에 대하여 관찰된 것은 최대 억제율이 78%이었다.
피록시캄/β-시클로덱스트린의 경우, 5분 후에 바로 관찰되는 활성 피크가 피록시캄 자체만인 경우에는 20분 후에 나타난다.
이들 모든 특성, 즉 생체 이용도 개선, 활성 증가뿐만 아니라 신속한 개시(onset)의 증가와, 인용성의 개선이 본 발명의 화합물에 특별한 치료학적 장점을 부여하는 것이다.
본 발명은 또한 유효 성분인 피록시캄이 전술한 비유로 시클로덱스트린과 더불어 형성한 착물이 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제약 조성물과도 관련된다.
이 조성물은 캡슐제, 정제, 포낭제, 시럽제, 용액제 등과 또는 좌약제 형태로 하여 각각 경구 투여될 수 있다.
경구 투여에 알맞는 단위 투여형으로 제형을 조제함에 있어서, 그 유효 성분은 락토오스, 사카로오스, 스르비톨, 만니톨, 감자-옥수수, 또는 전분 또는 아밀로펙틴과같은 분말형 고체 부형제를 혼합시킬 수 있으며, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 폴리에틸메글리콜 또는 실리카 등의 활제(滑劑)도 함유할 수 있다.
정제는 제약상 공지된 방법에 따라서 여러 가지 방법을 피복시킬 수 있다. 경질젤라틴 캡슐제는 락토오스, 사카로오스, 소르비톨 , 만니톨, 전분(앞에 예시된 것), 셀룰로오스 또는 젤라틴 유도체 등과 같은 분말형 고체 부형제와 혼합된 과립상의 유효 성분을 함유할 수 있고, 또한 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘이나 탈크를 함유할 수도 있다.
직장 투여용 단위 투여형은 일반적으로 좌약으로 대표되는 것으로서, 유효 성분을 천연 지방 염기(예컨대, 지방산의 글리세리드), 또는 수용성 또는 자가(自家) 에멀젼계 부형제(예컨대, 폴리에틸메글리콜의 혼합물)와의 혼합물 형태로 함유한다. 상기 제형들의 단위 투여량의 유효 성분 함량은 10-50mg의 범위에 걸쳐 변경될 수 있으며, 매일단일 투여로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수종이 대표적인 제형들, 그러나 본 발명을 제한하는 것이 아닌 제형들이 예시의 목적으로 아래에 설명되어 있다.
정 제
피록시캄/β-시클로덱스트린(1:2.5) 191.2mg
(200mg의 프록시캄에 대응함)
미세 결정성 셀룰로오스 또는 전분 80mg
나트륨 카르복시메틸 전분 8mg
락토오스 또는 인산칼슘 108mg
스테아르산마그네슘 2.8mg
비등(沸騰)정제
피록시캄/β-시클로덱스트린(1: 2.5) 191.2mg
(20mg의 프록시캄에 대응함)
글리신 탄산나트륨 500mg
시트르산 500mg
벤조산나트륨 40mg
플리에틸렌글리콜 6000 15mg
글리시리진산 모노암모늄 30mg
민트향 5mg
사카로오스 718.8mg
포 낭 제
피록시캄/β-시클로덱스트린(1 : 2.5) 191.2mg
(200mg의 프록시캄에 대응함)
실리카겔 10mg
나트륨 사카린 10mg
글리시리진산 모노암모늄 30mg
민트향 5mg
사카로오스 (만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토오스 4753.8mg
또는 이들의 화합물)
좌 제
피록시캄/β-시클로덱스트린(1 : 2.5) 191.2
(20mg의 피록시캄에 대응함)
반합성 고체 글리세리드 1600mg

Claims (3)

  1. 피럭시캄과 β-시클로덱스트린을 수용액 중에서 반응시킨 다음, 그 결과 생성된 착물(錯物)을 동결 건조 또는 분무시켜 상기 반응 혼합물로부터 회수시킴을 특징으로 하는 피록시캄 착물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화 암모늄 수용액이 더 추가되는 것이 특징인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 착물이 피록시캄과 β-시클로덱스트린을 1 : 2.5의 비율로 함유하는 것이 특징인 방법.
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