JPH0672095B2 - 喘息予防剤及びその製剤法 - Google Patents
喘息予防剤及びその製剤法Info
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- JPH0672095B2 JPH0672095B2 JP6332085A JP6332085A JPH0672095B2 JP H0672095 B2 JPH0672095 B2 JP H0672095B2 JP 6332085 A JP6332085 A JP 6332085A JP 6332085 A JP6332085 A JP 6332085A JP H0672095 B2 JPH0672095 B2 JP H0672095B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （１）発明の目的 （産業上の利用分野） 本発明は，喘息予防剤及びその製剤法に関するものであ
る。更に詳しくは，本発明はSRS−Ａ遊離抑制効果を奏
する量の５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニ
ル）テトラゾール（以下MTBという）を有効成分として
含有することを特徴とする喘息予防剤を提供するもので
ある。MTBは非常に優れたSRS−Ａ遊離抑制作用とヒスタ
ミン遊離抑制作用を兼備していることから，これを喘息
患者に投与すれば，喘息惹起の原因物質である上記両成
分の遊離が効果的に抑制され，喘息予防剤としての優れ
た効果を奏するものである。
る。更に詳しくは，本発明はSRS−Ａ遊離抑制効果を奏
する量の５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニ
ル）テトラゾール（以下MTBという）を有効成分として
含有することを特徴とする喘息予防剤を提供するもので
ある。MTBは非常に優れたSRS−Ａ遊離抑制作用とヒスタ
ミン遊離抑制作用を兼備していることから，これを喘息
患者に投与すれば，喘息惹起の原因物質である上記両成
分の遊離が効果的に抑制され，喘息予防剤としての優れ
た効果を奏するものである。
（従来の技術） 喘息は発作性の呼吸困難と喘鳴を示す疾患で，気道狭窄
によって起こるものである。
によって起こるものである。
気道狭窄の原因としては，気道平滑筋の収縮，気道粘膜
の浮腫，気道分▲ぴ▼の亢進，気道内の粘液栓の形成な
どが挙げられるが，最も重要なのは，気道平滑筋の収縮
である。
の浮腫，気道分▲ぴ▼の亢進，気道内の粘液栓の形成な
どが挙げられるが，最も重要なのは，気道平滑筋の収縮
である。
喘息患者は一般的に気道が過敏であり，吸入アレルゲン
を含めて多くの抗原に対してIgE抗体を産生し易く，体
内にIgE抗体を多量保有しているため，花粉その他のア
レルゲン（抗原）を吸入した場合，気道粘膜下組織に豊
富に存在する肥満細胞の表面で抗原抗体反応が起こり易
く，その反応を引金として遊離されるヒスタミン及びSR
S-Aによって，平滑筋収縮を始めとする喘息諸症状を引
起こすものである。〔（株）ライフ・サイエンス発行；
プログレス・イン・メディシン(Progress in Medicine)
第３巻第655-666頁（1983年）．〕 ヒスタミンによる気管支平滑筋の収縮は非常に敏感，即
時的，強力であるが，その重篤な発作は通常比較的短時
間でおさまる。
を含めて多くの抗原に対してIgE抗体を産生し易く，体
内にIgE抗体を多量保有しているため，花粉その他のア
レルゲン（抗原）を吸入した場合，気道粘膜下組織に豊
富に存在する肥満細胞の表面で抗原抗体反応が起こり易
く，その反応を引金として遊離されるヒスタミン及びSR
S-Aによって，平滑筋収縮を始めとする喘息諸症状を引
起こすものである。〔（株）ライフ・サイエンス発行；
プログレス・イン・メディシン(Progress in Medicine)
第３巻第655-666頁（1983年）．〕 ヒスタミンによる気管支平滑筋の収縮は非常に敏感，即
時的，強力であるが，その重篤な発作は通常比較的短時
間でおさまる。
（アレルギー第７巻93-104頁,1958年） これに対し,SRS-Aによる気管支平滑筋の収縮は，ゆっく
り起こるが強力且つ長時間持続し，喘息患者に堪えられ
ない多大の苦痛を与えるため，このSRS-Aの遊離を効果
的に抑制する薬剤の開発が待望されているところであ
る。〔プログレス・イン・メディシン第３巻655-666頁
（1983）．〕 SRS-A(Slow reacting substance of anaphylaxis)はIgE
抗体の関与する抗原抗体反応により肥満細胞等より遊離
されるが，ヒスタミン（preformed mediatorに属する）
と異なり，その反応の刺激で合成されるもの（newly ge
nerated mediatorに属する）であり，アラキドン酸から
５−リポキシゲナーゼにより開始される一連の反応によ
り生成されるロイコトリエンC4,D4,E4(LTC4,LTD4,LTE4)
がその本体であり，それらの化学構造も明らかにされて
いる。（免疫薬理第２巻第２号207-213頁,1984年．） MTBは本出願人会社の研究部に於いて合成され，抗アレ
ルギー作用を示すことが見出された化合物である。（特
開昭57-11975号） MTBがヒスタミンの遊離を抑制し，抗アレルギー作用を
有することはすでに公知であるが,SRS-Aの遊離抑制作用
については全く知られていなかった。〔ジヤパニーズ・
ジヤーナル・オブ・ファーマコロジー(Japanese Journa
l of Pharmacology)第32巻689-697頁,1982年〕 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は，抗喘息剤の開発を目的とし，喘息症状を
悪化させる最も重要な原因物質がSRS-Aであることに着
目し,SRS-Aの遊離を効果的に抑制する化合物の探索のた
め種々スクリーニング試験を行ない,MTBがその目的に合
致する化合物であることを見出した。
り起こるが強力且つ長時間持続し，喘息患者に堪えられ
ない多大の苦痛を与えるため，このSRS-Aの遊離を効果
的に抑制する薬剤の開発が待望されているところであ
る。〔プログレス・イン・メディシン第３巻655-666頁
（1983）．〕 SRS-A(Slow reacting substance of anaphylaxis)はIgE
抗体の関与する抗原抗体反応により肥満細胞等より遊離
されるが，ヒスタミン（preformed mediatorに属する）
と異なり，その反応の刺激で合成されるもの（newly ge
nerated mediatorに属する）であり，アラキドン酸から
５−リポキシゲナーゼにより開始される一連の反応によ
り生成されるロイコトリエンC4,D4,E4(LTC4,LTD4,LTE4)
がその本体であり，それらの化学構造も明らかにされて
いる。（免疫薬理第２巻第２号207-213頁,1984年．） MTBは本出願人会社の研究部に於いて合成され，抗アレ
ルギー作用を示すことが見出された化合物である。（特
開昭57-11975号） MTBがヒスタミンの遊離を抑制し，抗アレルギー作用を
有することはすでに公知であるが,SRS-Aの遊離抑制作用
については全く知られていなかった。〔ジヤパニーズ・
ジヤーナル・オブ・ファーマコロジー(Japanese Journa
l of Pharmacology)第32巻689-697頁,1982年〕 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は，抗喘息剤の開発を目的とし，喘息症状を
悪化させる最も重要な原因物質がSRS-Aであることに着
目し,SRS-Aの遊離を効果的に抑制する化合物の探索のた
め種々スクリーニング試験を行ない,MTBがその目的に合
致する化合物であることを見出した。
次いで,MTBの医薬品としての製剤改良研究を行ない,MTB
原末が水に難溶性の化合物であり，製剤加工の際非常に
取扱いにくく，原末をそのまま通常の方法で製剤化した
場合は製剤の崩解性及び溶出性が悪く，有効成分の生体
内利用率も不充分であることが分ったので，それらの問
題点を解決するため種々検討を行なった結果，このたび
喘息予防剤及びその製剤法の発明を完成したものであ
る。
原末が水に難溶性の化合物であり，製剤加工の際非常に
取扱いにくく，原末をそのまま通常の方法で製剤化した
場合は製剤の崩解性及び溶出性が悪く，有効成分の生体
内利用率も不充分であることが分ったので，それらの問
題点を解決するため種々検討を行なった結果，このたび
喘息予防剤及びその製剤法の発明を完成したものであ
る。
（２）発明の構成 （問題点を解決するための手段） 本発明は「SRS-A遊離抑制効果を奏する量のMTBを有効成
分として含有することを特徴とする喘息予防剤（以下本
薬剤という）及びその製剤法」に関するものである。
分として含有することを特徴とする喘息予防剤（以下本
薬剤という）及びその製剤法」に関するものである。
本薬剤は，通常，錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤等の
経口投与剤として使用されるが，吸入剤，坐剤，パップ
剤，注射剤等としても使用出来る。
経口投与剤として使用されるが，吸入剤，坐剤，パップ
剤，注射剤等としても使用出来る。
本薬剤は，通常，成人１回当り約10〜500mg,好ましくは
50〜300mgの割合で，投与することにより優れた喘息予
防効果が期待されるものである。
50〜300mgの割合で，投与することにより優れた喘息予
防効果が期待されるものである。
本薬剤を製造するに当り，慣用の製剤処方を採用するこ
とも出来るが，生体内利用率(Bioavoilability)を高め
るため,MTBをポリソルベート80,ポリビニルピロリドン
（以下PVPという），ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油，ポリエチレングリコール（以下PEGという），ヒド
ロシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの群から選ば
れる成分（以下特定分散剤ということがある）の１種又
は２種以上と非水溶媒の共存下均一に混合した後非水溶
媒を除去するか，又は液状PEGに溶解した状態で有効成
分として含有させ，必要に応じ医薬品として許容される
不活性担体で稀釈して製剤化するのが好ましい。この方
法（以下新製剤法という）に利用する不活性溶媒はMTB
と特定分散剤の両成分を同時に溶解又は分散するもので
且つ蒸発除去の容易なものであれば特に限定しないが，
通常メタノール，エタノール，イソプロピルアルコー
ル，アセトン，ジクロルメタン等を単独又は混合して使
用する。
とも出来るが，生体内利用率(Bioavoilability)を高め
るため,MTBをポリソルベート80,ポリビニルピロリドン
（以下PVPという），ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油，ポリエチレングリコール（以下PEGという），ヒド
ロシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの群から選ば
れる成分（以下特定分散剤ということがある）の１種又
は２種以上と非水溶媒の共存下均一に混合した後非水溶
媒を除去するか，又は液状PEGに溶解した状態で有効成
分として含有させ，必要に応じ医薬品として許容される
不活性担体で稀釈して製剤化するのが好ましい。この方
法（以下新製剤法という）に利用する不活性溶媒はMTB
と特定分散剤の両成分を同時に溶解又は分散するもので
且つ蒸発除去の容易なものであれば特に限定しないが，
通常メタノール，エタノール，イソプロピルアルコー
ル，アセトン，ジクロルメタン等を単独又は混合して使
用する。
特定分散剤は水及び非水溶媒の両方に分散又は溶解する
比較的高分子の成分からなり，その使用量は種類により
かなり相違するが,MTB1重量部に対し，通常0.01〜10重
量部の範囲で適宜選択出来る。
比較的高分子の成分からなり，その使用量は種類により
かなり相違するが,MTB1重量部に対し，通常0.01〜10重
量部の範囲で適宜選択出来る。
PEGは平均分子量200〜6000程度のものが好適に使用出来
る。
る。
不活性担体は医薬品として許容されるものであれば特に
限定されないが，通常結晶セルロース，コーンスター
チ，マンニット，軽質無水ケイ酸，カオリン等が使用出
来る。
限定されないが，通常結晶セルロース，コーンスター
チ，マンニット，軽質無水ケイ酸，カオリン等が使用出
来る。
新製剤法によれば，有効成分MTBが特定分散剤と共に非
水溶媒に溶解又は分散された後，溶媒蒸発と共に固溶体
を形成するか又は共同沈殿を生じあるいは特定分散剤が
液状のPEGの場合はこれにMTBが溶解した状態の製剤が提
供され，分散性及び溶出性の著しく優れた生体内利用率
の高い本薬剤を製造することが出来る。
水溶媒に溶解又は分散された後，溶媒蒸発と共に固溶体
を形成するか又は共同沈殿を生じあるいは特定分散剤が
液状のPEGの場合はこれにMTBが溶解した状態の製剤が提
供され，分散性及び溶出性の著しく優れた生体内利用率
の高い本薬剤を製造することが出来る。
示差熱走査熱量測定装置（DSC30型，島津製作所製）に
よる測定で,MTBは結晶性を示す吸収のピークを示した
が，特定分散剤と共に非水溶媒共存下混合処理した物は
ピークを示さなかったことから，新製剤法に於ける非水
溶媒処理は単に混合効率を高めるのみでなく,MTBの結晶
構造自体に変化を起こすことが認められた。
よる測定で,MTBは結晶性を示す吸収のピークを示した
が，特定分散剤と共に非水溶媒共存下混合処理した物は
ピークを示さなかったことから，新製剤法に於ける非水
溶媒処理は単に混合効率を高めるのみでなく,MTBの結晶
構造自体に変化を起こすことが認められた。
又，この新製剤法に於いて，担体を使用せず又は制限し
て使用してMTBを高濃度に含むプレミックスを調製し，
このプレミックスを担体で稀釈して常法により任意の形
態の製剤にすることが出来るし，前記特定分散剤を担体
と兼用して多量に使用し製剤化することも出来る。
て使用してMTBを高濃度に含むプレミックスを調製し，
このプレミックスを担体で稀釈して常法により任意の形
態の製剤にすることが出来るし，前記特定分散剤を担体
と兼用して多量に使用し製剤化することも出来る。
通常は，一般に用いられる担体，結合剤，甘味料その他
補助物質を特定分散剤と共に同時に混合して非水溶媒を
用いる湿式造粒法で顆粒剤，散剤，粉剤等を得，必要に
応じこれらをカプセルに充填してカプセル剤とするか又
は打錠して錠剤にするのが簡便である。
補助物質を特定分散剤と共に同時に混合して非水溶媒を
用いる湿式造粒法で顆粒剤，散剤，粉剤等を得，必要に
応じこれらをカプセルに充填してカプセル剤とするか又
は打錠して錠剤にするのが簡便である。
この場合,MTB及び特定分散剤が非水溶媒によって完全に
は溶解されなかった場合でも,MTB製剤の溶出性は予想外
に高い値を示すものである。
は溶解されなかった場合でも,MTB製剤の溶出性は予想外
に高い値を示すものである。
実施例1. MTB50g,結晶セルロース44g,コーンスターチ10g及び低置
換ヒトロキシプロピルセルロース10gを混和し，これにP
VP6gをイソプロピルアルコール30mlに溶解して添加し，
均一に混合した後造粒し,40℃,5時間乾燥後整粒して細
粒剤を得る。
換ヒトロキシプロピルセルロース10gを混和し，これにP
VP6gをイソプロピルアルコール30mlに溶解して添加し，
均一に混合した後造粒し,40℃,5時間乾燥後整粒して細
粒剤を得る。
実施例2. PVP6gの代りにPVP4gとポリソルベート−80 2gを使用し
た外は実施例１と同様にして細粒剤を得，これをゼラチ
ン硬カプセルに充填してカプセル剤を得る。
た外は実施例１と同様にして細粒剤を得，これをゼラチ
ン硬カプセルに充填してカプセル剤を得る。
実施例3. MTB100gをアセトン500mlに溶解し，これにポリソルベー
ト−80 10gを加えて撹拌混合後，この溶液に結晶セルロ
ース400g,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g及
びコーンスターチ440gを添加し，均一に混合した後,50
℃で５時間乾燥後整粒して散剤を得る。
ト−80 10gを加えて撹拌混合後，この溶液に結晶セルロ
ース400g,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g及
びコーンスターチ440gを添加し，均一に混合した後,50
℃で５時間乾燥後整粒して散剤を得る。
実施例4. MTB100g,結晶セルロース420g,コーンスターチ400g及び
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30gを混合した
後,PVP50gをイソプロピルアルコール550mlに溶解して加
え，練合して0.7mmスクリーンを使って押し出し顆粒
状とし,50℃で５時間乾燥後整粒して500mg中50mgのMTB
を含有する顆粒剤を得る。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30gを混合した
後,PVP50gをイソプロピルアルコール550mlに溶解して加
え，練合して0.7mmスクリーンを使って押し出し顆粒
状とし,50℃で５時間乾燥後整粒して500mg中50mgのMTB
を含有する顆粒剤を得る。
実施例5. MTB10gとヒドロキシプロピルメチルセルロース20gをジ
クロルメタン・エタノール等量混液200mlに加え，溶解
後軽質無水ケイ酸20gを添加して均一に混合し，減圧下
溶媒留去乾燥して40メッシュの篩を通過させた後，マン
ニット50gを添加して均一に混合し散剤を得る。
クロルメタン・エタノール等量混液200mlに加え，溶解
後軽質無水ケイ酸20gを添加して均一に混合し，減圧下
溶媒留去乾燥して40メッシュの篩を通過させた後，マン
ニット50gを添加して均一に混合し散剤を得る。
実施例6. MTB100gをジクロルメタン・エタノール等量混合液300ml
に溶解し，これにポリソルベート−80 3gを加えて溶解
し，次いで結晶セルロース167gを添加して均一に混合
後,50℃で４時間乾燥して粉末化する。これにステアリ
ン酸マグネシウム4gを加えて均一に混合し，この混合粉
末を４号カプセルに137mg宛充填して,1カプセル中MTB50
mgを含む硬カプセル剤を得る。
に溶解し，これにポリソルベート−80 3gを加えて溶解
し，次いで結晶セルロース167gを添加して均一に混合
後,50℃で４時間乾燥して粉末化する。これにステアリ
ン酸マグネシウム4gを加えて均一に混合し，この混合粉
末を４号カプセルに137mg宛充填して,1カプセル中MTB50
mgを含む硬カプセル剤を得る。
実施例7. MTB100gを平均分子量400のPEG400gに溶解し，これに軽
質無水ケイ酸200g及びカルボキシメチルセルロースカル
シウム300gを混合して粉末とする。これを42メッシュの
篩を通過させて500mg中MTB50mg含有の散剤を得る。
質無水ケイ酸200g及びカルボキシメチルセルロースカル
シウム300gを混合して粉末とする。これを42メッシュの
篩を通過させて500mg中MTB50mg含有の散剤を得る。
実施例8. MTB100g,結晶セルロース80g,コーンスターチ20g及び低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース16gを混合し，こ
れにPVP16g及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油4gをエ
タノール120mlに溶解して添加し，均一に混練した後造
粒を行い，これを50℃４時間乾燥し，整粒後タルク4gを
加えて均一に混合し,120mg宛４号カプセルに充填して１
カプセル中MTB50mgを含む硬カプセル剤を得る。
置換度ヒドロキシプロピルセルロース16gを混合し，こ
れにPVP16g及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油4gをエ
タノール120mlに溶解して添加し，均一に混練した後造
粒を行い，これを50℃４時間乾燥し，整粒後タルク4gを
加えて均一に混合し,120mg宛４号カプセルに充填して１
カプセル中MTB50mgを含む硬カプセル剤を得る。
実施例9. MTB100g及び平均分子量6000のPEG80gをジクロルメタン
・エタノール等量混合液500mlに溶解し，これに軽質無
水ケイ酸20gを加え混合後50℃で４時間乾燥後粉砕し，
次いで結晶セルロース88g,カルボキシメチルセルロース
10g及びステアリン酸マグネシウム2gを加え，常法によ
り打錠して１錠中MTB約50mg含有する錠剤を得る。
・エタノール等量混合液500mlに溶解し，これに軽質無
水ケイ酸20gを加え混合後50℃で４時間乾燥後粉砕し，
次いで結晶セルロース88g,カルボキシメチルセルロース
10g及びステアリン酸マグネシウム2gを加え，常法によ
り打錠して１錠中MTB約50mg含有する錠剤を得る。
実施例10. MTB100g,結晶セルロース80g,コーンスターチ36g及び低
置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース10gを混合
し，これにPVP10g及びポリソルベート−80 2gをエタノ
ール120mlに溶解して添加し，均一に練合後,0.7mmス
クリーンで押し出し顆粒状とし,50℃で５時間乾燥後整
粒し，ステアリン酸マグネシウム2gを加えた後，常法に
より打錠して直径7mm,重量120mgの錠剤を得る。
置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース10gを混合
し，これにPVP10g及びポリソルベート−80 2gをエタノ
ール120mlに溶解して添加し，均一に練合後,0.7mmス
クリーンで押し出し顆粒状とし,50℃で５時間乾燥後整
粒し，ステアリン酸マグネシウム2gを加えた後，常法に
より打錠して直径7mm,重量120mgの錠剤を得る。
実施例11. MTB2gをアセトン10gに溶解し，これにポリソルベート−
80 0.2gを加えて攪拌混合し，この溶液をカオリン511.8
gと均一に混和後乾燥して乾燥粉末を得る。一方，グリ
セリン440gを100℃に加熱して水分を除き，これにホウ
酸45gを加えて溶解し，これに上記乾燥粉末を混和し，
冷後チモール0.5gを0.5gのハッカ油に溶解して添加し，
よく混和してパップ剤を得る。
80 0.2gを加えて攪拌混合し，この溶液をカオリン511.8
gと均一に混和後乾燥して乾燥粉末を得る。一方，グリ
セリン440gを100℃に加熱して水分を除き，これにホウ
酸45gを加えて溶解し，これに上記乾燥粉末を混和し，
冷後チモール0.5gを0.5gのハッカ油に溶解して添加し，
よく混和してパップ剤を得る。
（３）発明の効果 本薬剤は，喘息発作の引金となるヒスタミン及びSRS-A
の遊離抑制作用が非常に高く，又喘息発作時の気道狭窄
（呼吸量低下）の予防効果も非常に優れた喘息の予防薬
である。
の遊離抑制作用が非常に高く，又喘息発作時の気道狭窄
（呼吸量低下）の予防効果も非常に優れた喘息の予防薬
である。
以下，本薬剤の効果を試験例により詳細に説明する。
試験例1. 試験方法 ハートレイ(Hartley)系雄性モルモットに抗BSAモルモッ
ト血清（0.5ml/頭）を静脈内投与して受動的に感作し
た。２日後，放血致死させて得られた肺を切片とした
後，所定濃度の供試薬剤で処置し,5分間経過後抗原を作
用させて遊離したヒスタミン及びSRS-Aの量を測定し，
対照群（薬剤処置しなかった群）の遊離量と比較して遊
離抑制率（％）を算出した。
ト血清（0.5ml/頭）を静脈内投与して受動的に感作し
た。２日後，放血致死させて得られた肺を切片とした
後，所定濃度の供試薬剤で処置し,5分間経過後抗原を作
用させて遊離したヒスタミン及びSRS-Aの量を測定し，
対照群（薬剤処置しなかった群）の遊離量と比較して遊
離抑制率（％）を算出した。
供試薬剤は本発明薬剤のMTBと比較薬剤のクロモグリク
酸ナトリウム（以下DSCGという）及びトラニラスト（以
下Ｎ−５′という）を用い，濃度10-8〜10-4(g/ml)の範
囲で試験した。なお，ヒスタミンの測定はジヤーナル・
オブ・アレルギー(Journal of Allergy)第46巻12〜20
頁,1970年に記載のメイ・シー・ディー等(May,C.D.eta
l)の方法に準じ，螢光法により行った。SRS-Aの測定
は，薬物学実験（高木敬次郎，小澤光共著，南山堂発
行）に記載のマグナス(Magnus)法により行った。
酸ナトリウム（以下DSCGという）及びトラニラスト（以
下Ｎ−５′という）を用い，濃度10-8〜10-4(g/ml)の範
囲で試験した。なお，ヒスタミンの測定はジヤーナル・
オブ・アレルギー(Journal of Allergy)第46巻12〜20
頁,1970年に記載のメイ・シー・ディー等(May,C.D.eta
l)の方法に準じ，螢光法により行った。SRS-Aの測定
は，薬物学実験（高木敬次郎，小澤光共著，南山堂発
行）に記載のマグナス(Magnus)法により行った。
試験結果 本試験の成績は第１表に示す通りである。
各測定値は３回の平均値で示した。
第１表の成績から明らかなように，本発明薬剤MTBは公
知のDSCG及びＮ−５′に比較してヒスタミン及びSRS-A
の遊離抑制率が著しく高く，特にSRS-A遊離抑制率は10
-6〜10-4(g/ml)の濃度に於いて49〜66％と高い値を示し
た。
知のDSCG及びＮ−５′に比較してヒスタミン及びSRS-A
の遊離抑制率が著しく高く，特にSRS-A遊離抑制率は10
-6〜10-4(g/ml)の濃度に於いて49〜66％と高い値を示し
た。
試験例2. 試験方法 アカゲザルの肺を切片とした後，ヒト・アトピー性血清
で受動的に感作を行い，以後試験例１と同様な方法で試
験し，本発明薬剤MTBのヒスタミン及びSRS-A遊離抑制効
果を公知の薬剤DSCGと比較した。
で受動的に感作を行い，以後試験例１と同様な方法で試
験し，本発明薬剤MTBのヒスタミン及びSRS-A遊離抑制効
果を公知の薬剤DSCGと比較した。
試験結果 第２表に示す通りである。各測定値は３回の平均値で示
した。
した。
試験例3. 試験方法 肺癌手術により切除されたヒト肺の，肉眼的正常部をア
カゲザルの場合に準じてヒト・アトピー性血清で受動的
に感作し，以後試験例１と同様にして，供試薬剤のヒス
タミン及びSRS-Aの遊離抑制効果を測定した。
カゲザルの場合に準じてヒト・アトピー性血清で受動的
に感作し，以後試験例１と同様にして，供試薬剤のヒス
タミン及びSRS-Aの遊離抑制効果を測定した。
試験結果 本試験の結果は第３表に示す通りである。
各測定値は３回の平均値で示した。
試験例4.（実験的喘息の予防効果試験） 試験方法 モルモット抗DNP-AS血清で受動的に感作したモルモット
を気密性の箱に入れ，無麻酔，無拘束下，ネブライザー
を介して2.5mg/mlのDNP-BSAを15秒間吸入させ実験的喘
息を惹起させた。モルモット胸郭部の変動を差圧トラン
デューサーを介してレコーダーに記録し,1回当りの呼気
量(ticlal volume)を経時的に測定し，喘息惹起前の値
と比較して呼気量低下率を求めた。
を気密性の箱に入れ，無麻酔，無拘束下，ネブライザー
を介して2.5mg/mlのDNP-BSAを15秒間吸入させ実験的喘
息を惹起させた。モルモット胸郭部の変動を差圧トラン
デューサーを介してレコーダーに記録し,1回当りの呼気
量(ticlal volume)を経時的に測定し，喘息惹起前の値
と比較して呼気量低下率を求めた。
供試薬剤は,MTBとＮ−５′を使用し，それぞれ250mg/Kg
の割合で，喘息惹起の60分前に経口投与した。
の割合で，喘息惹起の60分前に経口投与した。
試験結果 本試験の結果は，第４表に示す通りである。
各測定値は７回の平均値で示した。
第４表の成績から明らかなように，本発明薬剤MTB投与
群は薬剤を投与しない対照群及び比較薬剤Ｎ−５′投与
群のいづれと比較しても,1回呼気量の低下が非常に少な
く，特に，喘息惹起直後の急激な呼気量低下に対する抑
制効果が優れていた。
群は薬剤を投与しない対照群及び比較薬剤Ｎ−５′投与
群のいづれと比較しても,1回呼気量の低下が非常に少な
く，特に，喘息惹起直後の急激な呼気量低下に対する抑
制効果が優れていた。
MTBの温血動物に対する急性毒性は第５表に示す通りで
ある。
ある。
供試動物は次の通りである。
マウス:ddy,体重20〜23g,1群20匹 ラット:wistar,体重110〜130g,1群10匹 犬 :beagle,体重約8kg,1群３匹 次に新製剤法による本薬剤が著るしく高い溶出率及び生
体内利用率（血中濃度）を示すことを説明するため，試
験例を示す。
体内利用率（血中濃度）を示すことを説明するため，試
験例を示す。
試験例5.（溶出試験） 試験方法 溶出液として人工胃液（日本薬局方第１液）500mlを用
い，液温37±0.5℃に保ち容器の底に供試薬剤（MTB含量
50mg）を入れパドルを100rpmで回転し，所定時間ごとに
液をサンプリングし，経時的に液中に溶出されたMTB量
を分光光度法により測定した。
い，液温37±0.5℃に保ち容器の底に供試薬剤（MTB含量
50mg）を入れパドルを100rpmで回転し，所定時間ごとに
液をサンプリングし，経時的に液中に溶出されたMTB量
を分光光度法により測定した。
供試薬剤 本発明Ａ……実施例６の硬カプセル剤 本発明Ｂ……実施例10の錠剤 比 較Ａ……常法による硬カプセル剤 比 較Ｂ……常法による錠剤 試験結果 第６表に示す通り本発明薬剤は著しく高い溶出率を示し
た。
た。
本試験に使用した比較薬剤は下記の処方で調製した。
比較Ａ MTB結晶粉末50gを乳糖68g及びステアリン酸マグネシウ
ム2gと均一に混合し,120mgずつカプセルに充填し,1カプ
セル中MTB50mg含有する硬カプセル剤を得る。
ム2gと均一に混合し,120mgずつカプセルに充填し,1カプ
セル中MTB50mg含有する硬カプセル剤を得る。
比較Ｂ MTB結晶粉末50g,乳糖40g,コーンスターチ15g,結晶セル
ロース10g,デンプンのり3gを混合し，約40mlの水を加え
て練合し，直径7mmのスクリーンより押し出し，顆粒状
として乾燥後，整粒してステアリン酸マグネシウム2gを
加えて打錠し,1錠中MTB50mg含有する錠剤を得る。
ロース10g,デンプンのり3gを混合し，約40mlの水を加え
て練合し，直径7mmのスクリーンより押し出し，顆粒状
として乾燥後，整粒してステアリン酸マグネシウム2gを
加えて打錠し,1錠中MTB50mg含有する錠剤を得る。
試験例6.（血中濃度測定試験） 試験方法 24時間絶食させた体重約10Kgの雄性ビーグル犬１群５頭
に供試薬剤を経口投与した。薬剤投与後所定時間ごとに
採血して,MTBの血中濃度を液体クロマトグラフィーによ
り測定した。
に供試薬剤を経口投与した。薬剤投与後所定時間ごとに
採血して,MTBの血中濃度を液体クロマトグラフィーによ
り測定した。
供試薬剤 試験例５と同じ。
試験結果 本試験の結果は第７表に示す通りである。
以上の各試験例から明らかなように，本発明によれば，
非常に優れたSRS-A遊離抑制効果を奏する喘息予防剤を
製造し得るものである。
非常に優れたSRS-A遊離抑制効果を奏する喘息予防剤を
製造し得るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 // Ｃ０７Ｄ 257/04 7433−4Ｃ (72)発明者 景山 真二 神奈川県足柄上郡大井町金手280番地 (72)発明者 小熊 徹 神奈川県秦野市尾尻450番地の62 (72)発明者 釣谷 昌敞 神奈川県秦野市北矢名666―278 (72)発明者 黒田 敏男 神奈川県相模原市相模台５−12―４―201 (72)発明者 橋本 光正 神奈川県川崎市高津区子母口852―４ 審査官 弘實 謙二
Claims (2)
- 【請求項１】SRS−Ａ遊離抑制効果を奏する量の５−
（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニル）テトラゾ
ールを有効成分として含有することを特徴とする喘息予
防剤。 - 【請求項２】SRS−Ａ遊離抑制効果を奏する量の５−
（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニル）テトラゾ
ールをポリソルベート80,ポリビニルピロリドン，ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油，ポリエチレングリコー
ル，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
群から選ばれる分散剤の１種又は２種以上と非水溶媒の
共存下均一に混合した後非水溶媒を除去するか又は液状
ポリエチレングリコールに溶解した状態で有効成分とし
て含有させることを特徴とする喘息予防剤の製剤法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6332085A JPH0672095B2 (ja) | 1985-03-29 | 1985-03-29 | 喘息予防剤及びその製剤法 |
| GB8519474A GB2170403B (en) | 1984-12-24 | 1985-08-02 | Medicament for treatment of asthma and preparation thereof |
| CH3336/85A CH665637A5 (fr) | 1984-12-24 | 1985-08-02 | 5-(3-n-butyloxalylaminophenyl)tetrazole comme agent antiasthmatique, composition le contenant et procede de preparation de la composition. |
| DE3530780A DE3530780C2 (de) | 1984-12-24 | 1985-08-28 | Neue pharmazeutische Verwendung von 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol |
| US06/776,771 US4778816A (en) | 1984-12-24 | 1985-09-17 | Anti-asthmatic composition and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6332085A JPH0672095B2 (ja) | 1985-03-29 | 1985-03-29 | 喘息予防剤及びその製剤法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61225121A JPS61225121A (ja) | 1986-10-06 |
| JPH0672095B2 true JPH0672095B2 (ja) | 1994-09-14 |
Family
ID=13225855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6332085A Expired - Lifetime JPH0672095B2 (ja) | 1984-12-24 | 1985-03-29 | 喘息予防剤及びその製剤法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0672095B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19913606A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen |
| CA2527686C (en) | 2003-05-30 | 2009-11-03 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Cellulose powder |
-
1985
- 1985-03-29 JP JP6332085A patent/JPH0672095B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61225121A (ja) | 1986-10-06 |
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