JP2571693B2 - フェノフィブレ−ト含有顆粒状医薬品及びその製法 - Google Patents
フェノフィブレ−ト含有顆粒状医薬品及びその製法Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、フェノフィブレート（fenofibrate）を有
効成分とする医薬品及びその製法に係る。
効成分とする医薬品及びその製法に係る。
フェノフィブレートはイソプロピルｐ−（４−クロロ
ベンゾイル）フェノキシイソブチレートである。この明
細書では、「フェノフィブレート及びその誘導体」は、
下記一般式Ｉで表される化合物を意味する。
ベンゾイル）フェノキシイソブチレートである。この明
細書では、「フェノフィブレート及びその誘導体」は、
下記一般式Ｉで表される化合物を意味する。
一般式 〔式中、R1はフェニル基又は１又はそれ以上の−CH3，
−CF3又はハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）に
よって置換されたフェニル基であり； R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲ
ン原子（好ましくはフッ素、塩素又は臭素）、炭素数１
ないし５のアルキル基又はアルコキシ基、又は−CF3，
−SCH3，−SOCH3，−SO2CH3，又は−OHのいずれかであ
り； Ｙは、−OH;低級アルコキシ基（好ましくはC1-4）；N
R4R5；−NHCH2CH2NR4R5；又は−Ｏ−アルキレン−NR4R5
（ここで、アルキレン基は、特に炭素原子２ないし６個
を含有し、及びR4及びR5は同一又は異なるものであっ
て、水素原子又はC1-5アルキル基、C3-7（好ましくはC
5-6）シクロアルキル基、アリール基又は１又はそれ以
上のハロゲン、メチル基、又は−CF3で置換されたアリ
ール基であるか、又はR4及びR5は、これらが結合する窒
素と共に５ないし７員のＮ−複素環基（N,O,及びＳから
選ばれる第２のヘテロ原子を含有していてもよく、置換
されていてもよい）を形成する）；又はリジン又はシス
テインからのアミド残基である。〕 当然、「フェノフィブレート及びその誘導体」なる表
現は、医薬上許容される酸を添加することにより一般式
Ｉの化合物から得られる塩を包含するものである。
−CF3又はハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）に
よって置換されたフェニル基であり； R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲ
ン原子（好ましくはフッ素、塩素又は臭素）、炭素数１
ないし５のアルキル基又はアルコキシ基、又は−CF3，
−SCH3，−SOCH3，−SO2CH3，又は−OHのいずれかであ
り； Ｙは、−OH;低級アルコキシ基（好ましくはC1-4）；N
R4R5；−NHCH2CH2NR4R5；又は−Ｏ−アルキレン−NR4R5
（ここで、アルキレン基は、特に炭素原子２ないし６個
を含有し、及びR4及びR5は同一又は異なるものであっ
て、水素原子又はC1-5アルキル基、C3-7（好ましくはC
5-6）シクロアルキル基、アリール基又は１又はそれ以
上のハロゲン、メチル基、又は−CF3で置換されたアリ
ール基であるか、又はR4及びR5は、これらが結合する窒
素と共に５ないし７員のＮ−複素環基（N,O,及びＳから
選ばれる第２のヘテロ原子を含有していてもよく、置換
されていてもよい）を形成する）；又はリジン又はシス
テインからのアミド残基である。〕 当然、「フェノフィブレート及びその誘導体」なる表
現は、医薬上許容される酸を添加することにより一般式
Ｉの化合物から得られる塩を包含するものである。
フェノフィブレートは、成人の内因性高脂血症、高コ
レステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療に使
用される。このように、治療にあたり、成人にフェノフ
ィブレート300ないし400mg/日を投与する場合、コレス
テロール血症では20％ないし25％の低下及びトリグリセ
リド血症では40％ないし50％の低下が観察される。
レステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療に使
用される。このように、治療にあたり、成人にフェノフ
ィブレート300ないし400mg/日を投与する場合、コレス
テロール血症では20％ないし25％の低下及びトリグリセ
リド血症では40％ないし50％の低下が観察される。
血漿中では未変化の物質は見られない。大部分の血漿
代謝物はフェノフィブリック酸である。
代謝物はフェノフィブリック酸である。
平均すれば、投与後５時間で、血漿中における最大濃
度に達する。血漿中における平均濃度は、１日当りの容
量300mgの場合、約50μg/mlである。連続治療の間、こ
のレベルは一定して維持される。
度に達する。血漿中における平均濃度は、１日当りの容
量300mgの場合、約50μg/mlである。連続治療の間、こ
のレベルは一定して維持される。
フェノフィブリック酸は血漿アルブミンに強く結合
し、タンパク質固着部位から抗ビタミンＫを置換しその
抗凝固効果を潜在化させる。
し、タンパク質固着部位から抗ビタミンＫを置換しその
抗凝固効果を潜在化させる。
フェノフィブリック酸の血漿からの除去半減時間は約
20時間である。
20時間である。
これら条件下では、１日当り１回以上投与する必要が
ないことが理解される。
ないことが理解される。
本発明によれば、フェノフィブレートは水性液におけ
る溶解性に乏しく、従って消化管において均一な吸収が
行なわれないことが観察されており、消化管による吸収
をかなり改善するガレヌス製剤が工夫されている。
る溶解性に乏しく、従って消化管において均一な吸収が
行なわれないことが観察されており、消化管による吸収
をかなり改善するガレヌス製剤が工夫されている。
本発明は、フェノフィブレートを有効成分として含有
し、各々が不活性コア、フェノフィブレート含有層及び
保護層を包含してなる顆粒状の医薬品を提供する。フェ
ノフィブレート含有層では、フェノフィブレートは、30
ミクロン以下、好ましくは10ミクロンより小の結晶性ミ
クロ粒子として存在する。
し、各々が不活性コア、フェノフィブレート含有層及び
保護層を包含してなる顆粒状の医薬品を提供する。フェ
ノフィブレート含有層では、フェノフィブレートは、30
ミクロン以下、好ましくは10ミクロンより小の結晶性ミ
クロ粒子として存在する。
本発明によれば、この構造は、コア上に湿潤した粘着
性の外層を付着させ、前記湿潤した層の水分がフェノフ
ィブレートミクロ粒子を溶解させるのを防止すると共
に、該フェノフィブレートミクロ粒子を前記コアに固着
させるために水分を急速に蒸発させながら、前記湿潤し
た層にフェノフィブレートミクロ粒子を付着させ、つい
で、これら２つの操作を繰返して行ない、充分な量のフ
ェノフィブレートを前記コアに固着させることにより得
られる。
性の外層を付着させ、前記湿潤した層の水分がフェノフ
ィブレートミクロ粒子を溶解させるのを防止すると共
に、該フェノフィブレートミクロ粒子を前記コアに固着
させるために水分を急速に蒸発させながら、前記湿潤し
た層にフェノフィブレートミクロ粒子を付着させ、つい
で、これら２つの操作を繰返して行ない、充分な量のフ
ェノフィブレートを前記コアに固着させることにより得
られる。
湿潤した粘着性の外層は、有利には、重合体のアルコ
ール溶液又は重合体懸濁液で構成され、かかるアルコー
ル溶液は、医薬上一般的に使用されるアルコールを使用
して調製される。
ール溶液又は重合体懸濁液で構成され、かかるアルコー
ル溶液は、医薬上一般的に使用されるアルコールを使用
して調製される。
次に、本発明による医薬品の一具体例の製造に関して
述べるが、本発明はこれに限定されない。
述べるが、本発明はこれに限定されない。
不活性コアを形成する不活性粒子を常法により調製す
る。たとえば、各粒子は直径0.3mmのスクロース結晶で
なる。とうもろこしデンプンの懸濁液をこの結晶上に噴
霧する。この懸濁液は、熱い砂糖溶液（たとえば、水32
kgに砂糖73kgを溶解して調製したもの）中に、とうもろ
こしデンプン27％を含有する（デンプン27kg、砂糖73k
g、水32kg）。砂糖溶液をタービン（これ自体50℃に加
熱される）に50℃で放出する。放出量は、各粒子の直径
が0.3mmから0.6mmに増大するように調節され、砂糖溶液
から水が除去された後、粒子はデンプン25重量％及びス
クロース約75重量％を含有する。
る。たとえば、各粒子は直径0.3mmのスクロース結晶で
なる。とうもろこしデンプンの懸濁液をこの結晶上に噴
霧する。この懸濁液は、熱い砂糖溶液（たとえば、水32
kgに砂糖73kgを溶解して調製したもの）中に、とうもろ
こしデンプン27％を含有する（デンプン27kg、砂糖73k
g、水32kg）。砂糖溶液をタービン（これ自体50℃に加
熱される）に50℃で放出する。放出量は、各粒子の直径
が0.3mmから0.6mmに増大するように調節され、砂糖溶液
から水が除去された後、粒子はデンプン25重量％及びス
クロース約75重量％を含有する。
その後、不活性コアをタービン内で回転させ、メタク
リル系重合体12.5重量％を含有するアルコール（95°ア
ルコール）溶液で湿潤させる。これにより、粒子は湿潤
し、粘着性となる。ついで、これら粒子の上に、フェノ
フィブレート粉末（フェノフィブレート結晶をミクロ粒
子が得られるまで粉砕することにより得られたもの）を
放出する。なお、代表的な粉末は次の粒径分布を有す
る。
リル系重合体12.5重量％を含有するアルコール（95°ア
ルコール）溶液で湿潤させる。これにより、粒子は湿潤
し、粘着性となる。ついで、これら粒子の上に、フェノ
フィブレート粉末（フェノフィブレート結晶をミクロ粒
子が得られるまで粉砕することにより得られたもの）を
放出する。なお、代表的な粉末は次の粒径分布を有す
る。
100 ％＜30ミクロン 99.5％＜20ミクロン 98 ％＜10ミクロン 88 ％＜ 5ミクロン ついで、粒子を直ちに非常に迅速に乾燥させて、アル
コールがフェノフィブレートを溶解する時間を与えない
ようにする（タービン内で空気流を通過させる）。これ
により、吸収を促進させるための面積を提供するミクロ
粒子構造の破壊を防止する。このようにして、粘着性の
粒子上に一定厚さでミクロ粒子が付着する。湿潤−放出
−乾燥の操作は約１分または２分で行なわれる。これら
コアの湿潤及びミクロ粒子の放出の操作を、粉末のすべ
てが結合されるまで繰返し行なう。
コールがフェノフィブレートを溶解する時間を与えない
ようにする（タービン内で空気流を通過させる）。これ
により、吸収を促進させるための面積を提供するミクロ
粒子構造の破壊を防止する。このようにして、粘着性の
粒子上に一定厚さでミクロ粒子が付着する。湿潤−放出
−乾燥の操作は約１分または２分で行なわれる。これら
コアの湿潤及びミクロ粒子の放出の操作を、粉末のすべ
てが結合されるまで繰返し行なう。
最後に、保護層（たとえばメタクリル系重合体の薄
層）を形成させる（各顆粒の約１重量％）。
層）を形成させる（各顆粒の約１重量％）。
このようにして得られた顆粒を、１カプセル当りフェ
ノフィブレート250mgの用量でカプセルに充填する。
ノフィブレート250mgの用量でカプセルに充填する。
フェノフィブレート層の構造はスポンジ状構造に類似
し、各孔はフェノフィブレートのミクロ粒子を含有して
いる。スポンジ状構造は、水性液に溶解する結合剤（メ
タクリレート又はポリビニルピロリドン）によって構成
される。結合剤が溶解すると、フェノフィブレートのミ
クロ粒子が放出され、その全面積を腸管水性液中での吸
収過程に提供する。
し、各孔はフェノフィブレートのミクロ粒子を含有して
いる。スポンジ状構造は、水性液に溶解する結合剤（メ
タクリレート又はポリビニルピロリドン）によって構成
される。結合剤が溶解すると、フェノフィブレートのミ
クロ粒子が放出され、その全面積を腸管水性液中での吸
収過程に提供する。
組成の１例をあげれば次の如くである。
フェノフィブレート 400kg 不活性粒子 110kg（砂糖及び／ 又はデンプン） ポリビニルピロリドン及び／又はメタクリレート 20kg このポリビニルピロリドン及び／又はメタクリレート
20kgのうち5kgを、保護層（総重量の約１％）の形成に
使用し、残りをフェノフィブレートミクロ粒子の結合に
使用する（溶媒として、一時的にアルコールを使用す
る）。
20kgのうち5kgを、保護層（総重量の約１％）の形成に
使用し、残りをフェノフィブレートミクロ粒子の結合に
使用する（溶媒として、一時的にアルコールを使用す
る）。
結合剤の量は、フェノフィブレートの少なくとも65％
が、水性液中に１時間で放出されるように調節される。
が、水性液中に１時間で放出されるように調節される。
これは次のようにして測定される。すなわち、カプセ
ルの内容物を、pH1.5の水性液35mlを収容するフラスコ
に入れる。フラスコを30rpm、37℃で撹拌する。１時間
撹拌した後、本発明によるガレヌス製剤から放出された
フェノフィブレートの割合が65％以上となる。この水性
液の組成は次のとおりである。
ルの内容物を、pH1.5の水性液35mlを収容するフラスコ
に入れる。フラスコを30rpm、37℃で撹拌する。１時間
撹拌した後、本発明によるガレヌス製剤から放出された
フェノフィブレートの割合が65％以上となる。この水性
液の組成は次のとおりである。
塩酸 118ml 水酸化ナトリウム溶液 84ml 蒸留水 溶媒1000.0とする量 水性液のpHは1.45ないし1.55である。
本発明による医薬品は、同一の患者又は異なる患者の
両方に関し、血中濃度の変化の低減を示した。
両方に関し、血中濃度の変化の低減を示した。
Claims (7)
- 【請求項１】フェノフィブレートを有効成分として含有
する顆粒状であって、各顆粒が不活性コア、フェノフィ
ブレート含有層及び保護層を包含してなる医薬品におい
て、前記フェノフィブレート含有層におけるフェノフィ
ブレートが30ミクロン以下の結晶性ミクロ粒子として存
在し、該ミクロ粒子が水溶性の結合剤によって保持され
ていることを特徴とする、フェノフィブレート含有顆粒
状医薬品。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載のものにおい
て、前記結合剤が、メタクリル系重合体、ポリビニルピ
ロリドン及びその混合物、セルロース誘導体、及びポリ
エチレングリコールでなる群から選ばれるものである、
フェノフィブレート含有顆粒状医薬品。 - 【請求項３】特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
ものにおいて、前記不活性コアが、直径0.3ないし0.6mm
を有し、かつグルコース、スクロース、ラクトース及び
他の糖、及びデンプン、特にとうもろこしデンプン及び
これらの混合物でなる群から選ばれる物質で構成された
ものである、フェノフィブレート含有顆粒状医薬品。 - 【請求項４】特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れか１項に記載のものにおいて、前記保護層が、各顆粒
の１重量％を占めると共に、メタクリル系重合体、ポリ
ビニルピロリドン及びその混合物、セルロース誘導体、
及びポリエチレングリコールでなる群から選ばれる物質
で構成されてなる、フェノフィブレート含有顆粒状医薬
品。 - 【請求項５】特許請求の範囲第１項ないし第４項のいず
れか１項に記載のものにおいて、前記結合剤の量が、水
性液において１時間で遊離されるフェノフィブレートの
量が65％以上となる量である、フェノフィブレート含有
顆粒状医薬品。 - 【請求項６】フェノフィブレートを有効成分として含有
する顆粒状であって、各顆粒が不活性コア、フェノフィ
ブレート含有層及び保護層を包含してなるフェノフィブ
レート含有顆粒状医薬品の製法において、コアを湿潤し
た粘着性の外層で湿潤させる工程、この湿潤したコア上
に粒径が30ミクロン以下のフェノフィブレートミクロ粒
子を放出してコア上にフェノフィブレートミクロ粒子を
付着させる工程、及び最後に、前記湿潤層がフェノフィ
ブレートミクロ粒子を溶解させる前にすべてを乾燥させ
る工程を包含してなり、これら３つの工程を充分な量の
フェノフィブレートがコア上に固着されるまで繰返し行
うことを特徴とする、フェノフィブレート含有顆粒状医
薬品の製法。 - 【請求項７】特許請求の範囲第６項記載の製法におい
て、前記湿潤した層が、医薬上許容されるアルコール中
に前記結合剤を含有する溶液又は結合剤の水性懸濁液で
構成されるものである、フェノフィブレート含有顆粒状
医薬品の製法。
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| FR8611540A FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| FR8611540 | 1986-08-08 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS6348212A JPS6348212A (ja) | 1988-02-29 |
| JP2571693B2 true JP2571693B2 (ja) | 1997-01-16 |
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