LU84526A1 - Doxycyclinkapseln und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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LU84526A1
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Luxembourg
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doxycycline
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capsules
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Andreas Dr Struengmann
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Distributa Sa
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

f
Demande de brevet de .10-.12-1982................
Désignation de l’Inventeur (1) Le soussigné.......|ŒYEM...Emes.t*.QOIXS.*.eD....pr.Qprlad.*.............................................
46 rue du Cimetière, Luxembourg agissant en qualité deidépcsant — de mandataire du déposant — (2) .....................................DJS.TRIBUTA. S.Ä........................................................................................................................
...............................................67 rue de Hollerich........................................................................................................
Luxembourg (3) de l’invention concernant : . ..............................................."..Doxycyclinkap.s.elu...und... Verfabr.e.n....zu...deren.........................
.....................................................Herstellung...".......................................................................................................................
désigné comme inventeur(s) : 1. Nom et prénoms ............Dr.,....Andréas....S.T.RÜENGM&N.ÏJ..............................................................................
Adresse .................................Reiff.enstue.l...S.,....D....-....8l83....Ro.ttacbr;E.gern...........................
2. Nom et prénoms ........................................................................................................................................................................
Adresse ...........................................................................................................................................................................................
3. Nom et prénoms .......................................................................................................................................................................
Adresse ...........................................................................................................................................................................................
Il affirme la sincérité des indications susmentionnées et déclare en assumer l’entière 3 responsabilité.
.........Luxembourg........................... le ...13.-1-19.&3........................ 19.:..........
(signature) A 680 26 _______ (1) Nom, prénoms, firme, adresse.
/2\ KIaivi nrônnme ût erlrocea Xi» dûnncant BL-3386/vdw
Patentanmeldung " Doxycyclinkapseln und Verfahren zu deren Herstellung " /· -1-
Doxycyclinkapseln und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Doxycyclin, das dazu geeignet ist, in Kapseln gefüllt zu werden. Sie betrifft ebenfalls mit Doxycyclin 5 abgefüllte Kapseln.
Die Wirkungen und die pharmazeutischen Anwendungen des Doxycyclin sind weitgehend bekannt.
Das Doxycyclin wird im allgemeinen in Tablettenoder Kapselform im Handel angeboten. Diese äussere Auf-10 machung des Medikamentes oder pharmazeutischen Mittels bietet jedoch bekannte Nachteile, die darin bestehen, dass bei Einnahme des pharmazeutischen Mittels, Blutungen in der Speiseröhre entstehen können. Es kann ebenso die Gefahr bestehen, dass sich das Doxycyclin frühzeitig au£-15 löst und somit ein Teil der wirksamen Aktivität verloren geht.
Ein Gegenstand der Erfindung ist es nun, das Doxycyclin in einer solchen Aufmachung herzustellen, die dazu geeignet ist, in beispielsweise Gelatinekapseln abgefüllt 20 zu werden. Diese Art der Aufmachung reduziert die Gefahr von Verletzungen der Speiseröhre und begünstigt, wie bekannt, die Auflösung des Wirkstoffes zum geeigneten Zeitpunkt und im gewünschten Teil des Körpers, damit die volle Wirkung entfaltet werden kann.
25 Die Aufgabe der Erfindung wird nun durch ein
Verfahren gelöst, das dadurch gezeichnet ist, dass Pellets von einer Korngrösse zwischen 0,5 und 0,65 mm aus Saccharose und Maisstärke hergestellt werden, dass eine homogene Döxycyclin-Polyvinylpyrrolidon-Aceton Mischung auf die 30 genannten Pellets auf gesprüht wird und dass die mit dem Wirkstoff beladenen Pellets mit einem Eudragit-E-Lack überzogen werden, getrocknet und in Kapseln abgefüllt werden.
Obgleich dieses Herstellungsverfahren bei anderen 35 pharmazeutischen Wirkstoffen angewendet wird, ist es bisher noch nicht für das Doxycyclin eingesetzt worden. u Die Erfindung besteht also in der Wahl der geeigneten
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-2-
Substanzen und der geeigneten Verhältnisse die die Anwendung des vorherbeschriebenen Verfahrens ermöglichen.
Der Erfindung entsprechend werden zunächst Träger-Pellets aus Saccharose und Maisstärke hergestellt. Dazu 5 wird eine Lösung bestehend aus Wasser, Saccharose und Maisstärke im Verhältnis von 0,12 / 0,59 / 0,29 zum Sieden erhitzt, wobei die genannte Lösung anschliessend langsam au = Saccharose-Kristalle, die in einem rotierenden Kessel vorgelegt worden sind, aufgesprüht wird, während der ’ 10 Kessel auf etwa 80° C erwärmt wird; die Pellets werden anschliessend getrocknet und zur Weiterverarbeitung aussortiert, wobei die Korngrösse der Pellets zwischen 0,5 ^nc 0,65 mm liegt.
Anschliessend wird eine homogene Mischung von 15 Doxycyclinhydrochlorid-Semiäthanolat-Semihydrat und Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL ) präpariert. Diese Mischung wird nun auf die Pellets gesprüht. Dies wird solange durchgeführt bis die gewünschte Menge an Doxycyclin aufgebracht ist. Vorteilhafterweise liegt das Verhältnis 20 Doxycyclin/Pellet bei 0,7.
Die mit dem Wirkstoff beladenen Pellets werden gewogen und anschliessend mit einem Eudragit-E-Lack überzogen, wobei eine 12,5 %tige Eudragit-E-100-Talkum-Suspension verwendet wird.
25 Die fertigen Pellets werden nun bei Raumtempera turen getrocknet und gegebenenfalls in versiegelten Edelstahlbehältern zwischengelagert bis sie in geeignete Hartgelatine Steckkapseln abgefüllt werden.
Die erhaltenen Doxycyclinkapseln eignen sich 30 besonders dazu, in bekannten Blisterverpackungen als
Primärpackmittel versiegelt zu werden, das den allgemeinen Forderungen der WHO ( GMP- Richtlinien ) entspricht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Doxycyclinkapseln, die mit Doxycyclin enthaltende Pellets 35 abgefüllt sind.
U Die Doxycyclinkapsel kann, nach einer erfindungs- Λ » -3- gemässen Ausführung mit aus Exzipienten oder Träger bestehenden Pellets abgefüllt sein, die mit einer homogenen Mischung von Doxycyclinhydrochlorid-Semiäthanolat-Semihydrat und Polyvinylpyrrolidon besprüht sind, wobei 5 das Verhältnis Doxycyclin/Pellet bei 0,7 liegt und wobei die mit Wirkstoff beladenen Pellets mit einem Eudragit-E-Lack bedeckt sind.
Die aus Exzipienten oder Träger bestehenden Träger-Pellets sind vorzugsweise aus Saccharose und Mals-10 stärke im Verhältnis 3 zu 1 ausgebildet.
Damit trägt die Erfindung also dazu bei, die Nachteile der bekannten Aufmachungen für Doxycyclin auszuschalten, wobei eine geeignete Auflösung des Wirkstoffes garantiert ist und die Gefahr innerer Verletzungen 15 der Speiseröhre des Patienten geringer ist.
Die Erfindung wird anhand eines Beispiels näher erklärt und erläutert:
Beispiel:
In einem geeigneten heizbaren Kessel, der mit 20 einer Rührvorrichtung versehen ist, werden 10 kg Wasser erwärmt. Nach Zugabe von 50,0 kg Saccharose und 25,0 kg Maisstärke wir die Lösung zum Sieden erhitzt.
In einem rotierenden Kupferkessel von 1 m Durchmesser und 0,8 m Tiefe werden 25,0 kg kristalline Saccharose 25 eingebracht. Die obige Lösung wird nun langsam auf die Saccharose-Kristalle aufgesprüht, wobei der Kupferkessel auf 80° C erwärmt sein muss.
Die fertigen und getrockneten Pellets werden durch einen Siebturm gegeben und die Grössenfraktionen 30 zwischen 0,5 und 0,65 mm zur späteren Weiterverarbeitung aussortiert. Der Wassergehalt der Pellets darf 2 % nicht überschreiten.
Die Zusammensetzung der Pellets beträgt also angenähert 75 % Saccharose und 25 % Maisstärke.
35 Das Beispiel betrifft die Herstellung von 500.000 /200 mg Doxycyclin-Kapseln.
-4- 37,7 kg der hergestellten neutralen Pellets werden in einem schnell rotierenden Kessel mit einem Durchmesser von 120 cm eingebracht.
115,4 kg Doxycyclinhydrochlorid-Semiäthanolat-5 Semihydrat werden homogen mit Polyvinylpyrrolidon ( Kollidon CL ) vermischt. Die Doxycyclin-Polyvinyl-pyrrolidon-Aceton-Mischung wird auf die Pellets gesprüht. Dies wird solange wiederholt, bis die gesamte Doxycyclin-Menge aufgebracht ist.
10 Die mit dem Wirkstoff beladenen Pellets werden gewogen und anschliessend mit einem Eudragit-E-Lack überzogen. Dazu wird eine 12,5 % ige Eudragit-E-100-Talkum-Suspension verwendet.
Wenn der gesamte Lack aufgetragen ist, werden die 15 fertigen Wirkstoff-Pellets bei Raumtemperatur getrocknet und bis zur Freigabe durch die Qualitätskontrolle in versiegelten Edelstahlbehältern zwischengelagert.
Die Abfüllung erfolgt auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hartgelatine Steckkapseln Gr.l ( gelb-20 transparent ).
Zu den routinemässigen Inprozesskontrollen zählen die folgenden Prüfungen : 1. Bestimmung der in den Neutralpellets enthaltenen Restfeuchte mit dem Ultra mat - x - Gerät.
25 Der Feuchtigkeitsgehalt darf 2 % nicht überschreiten.
2. Homogenität der Neutralpellets : es dürfen nur Pellets eingesetzt werden, die die gewünschte Korngrösse aufweisen.
3. Gehaltsprüfung der fertigen Doxycyclin 200 mg-Kapsein 30 nach den Kontrollvorschriften des Fertigproduktes.
Gefordert ist ein Gehalt von 681,90 - 716,88 ( 699,39 - 2,5 % ) Doxycyclin-Semiäthanolat-Semihydrat v pro Gramm Doxycyclin-Pellets.
Unmittelbar nach dem Beginn des Abfüllvorgangs 35 sowie 10 Min. danach und nach jeder Unterbrechung der Abfüllung werden 20 Kapseln auf Einhaltung des Sollgewichtes überprüft, damit in keinem Fall das mittlere | Füllgewicht um mehr als 5 % vom Sollgewicht abweicht.
/ -5- ¢1
Als Primärpackmittel werden Blisterfolien und zwar als Oberseite PVC-Folie einseitig PVDC-beschichtet, der Schichtdicke 0,250 mm ( PVDC-Beschichtung ca. 40 g pro m ) und als Unterseite Aluminiumfolie 0,020 mm hart, 5 heiss siegelbar mit Lack auf PVDC-Basis lackiert, eingesetzt. Das Primärpackmittel unterliegt entsprechend den allgemeinen Forderungen der WHO ( GMP-Richtlinien ) einer routinemässigen Qualitätskontrolle gemäss den Spezifi-; kationen des Herstellers.
10 Demnach enthält eine 200 mg-Doxycyclin-Kapsel : *
Doxycyclinhydrochlorid-Semiäthanolat-Hemihydrat 230,80 mg ( entsprechend 200 mg Doxycyclin )
Saccharose 62,25 mg 15 Maisstärke 20,75 mg
Talkum 5,20 mg
Eudragit-E 6,40 mg
Polyvinylpyrrolidon ( Kollidon CL ) 4,60 mg 20
Theoretisches Füllgewicht 330,00 mg 25 Obwohl die Erfindung eine beispielhafte Ausführungs form beschreibt, darf sie nicht auf jene beschränkt werden. Somit können ebenfalls andere Exzipiente eingesetzt werden, die in pharmazeutischen Anwendungen bekannt sind und die gegebenenfalls auch andere, mit dem Doxycyclin kompatible * 30 n Wirkstoffe enthalten.
; A

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von Doxycyclinkapseln, dadurch gekennzeichnet, dass Träger-Pellets von einer Korngrösse zwischen 0,5 und 0,65 mm aus Exzipienten 5 oder Träger hergestellt werden, dass eine homogene Doxycyclin-Polyvinylpyrrolidon-Aceton-Mischung auf die genannten Pellets aufgesprüht wird und dass die mit dem Wirkstoff ^ beladenen Pellets mit einem Eudragit-E-Lack überzogen werden, getrocknet und in an sich bekannte Kapseln abge-ί 10 füllt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die aus Exzipienten oder Träger bestehenden Pellets hergestellt werden indem eine Lösung bestehend aus Wasser, Saccharose und Maisstärke im Verhältnis von 15 0,12 / 0,59 / 0,29 zum Sieden erhitzt wird und indem die genannte Lösung anschliessend langsam auf Saccharose-Kristalle, die in einem rotierenden Kessel vorgelegt sind, auf gesprüht wird, wobei der Kessel auf 80° C, erwärmt wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden
20 Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Doxycyclin/Pellet bei 0,7 liegt.
4. Doxycyclinkapsel, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Doxycyclin enthaltenden Pellets abgefüllt ist,
5. Doxycyclinkapsel nach Anspruch 4, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass sie mit aus Exzipienten oder Träger bestehenden Pellets, die mit einer homogenen Mischung von Doxycyclinhydrochlorid-Semiäthanolat-Semihydrat und * Polyvinylpyrrolidon besprüht sind, besteht, wobei das Verhältnis Doxycyclin/Pellet bei 0,7 liegt und wobei die 30 mit Wirkstoff beladenen Pellets mit einem Eudragit-E-Lack bedeckt sind.
6. Doxycyclinkapsel nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die aus Exzipienten oder Träger bestehenden Pellets aus Saccharose und Maisstärke im
35 Verhältnis 3 zu 1 bestehen.
7. Doxycyclinkapseln nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Korngrösse der aus Exzipienten oder Träger bestehenden Pellets zwischen
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2602423A1 (fr) * 1986-08-08 1988-02-12 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
EP0557670A1 (de) * 1992-02-25 1993-09-01 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Minocyclin enthaltende Pellets

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EP0557670A1 (de) * 1992-02-25 1993-09-01 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Minocyclin enthaltende Pellets

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