DE1043588B

DE1043588B - Enterale UEberzugsmischungen

Info

Publication number: DE1043588B
Application number: DEA18984A
Authority: DE
Inventors: Albert Anthony Dallavis; Edward Stanley Stanish
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1952-10-16
Filing date: 1953-10-15
Publication date: 1958-11-13
Also published as: GB760403A

Description

Enterale Überzugsmassen, die Medikamente gegen Magensekrete schützen, so daß sie unversehrt in den Dünndarm geführt werden können, sind schon seit Jahren bekannt. Es ist häufig aus therapeutischen Gründen erforderlich, Arzneimittel durch den Magen hindurchzuführen, ohne daß sie hier zersetzt werden oder Reizwirkungen auf den Magen ausüben.

Wie aus der zahlreichen Literatur ersichtlich wird, ist auf diesem Gebiet viel gearbeitet worden. Trotzdem ist das Problem bis heute noch nicht vollständig gelöst, und es ist keine Verbindung bekannt, die vollkommen zufriedenstellende Resultate als darmlöslichen Überzug gibt.

In diesem Zusammenhang wurden zahlreiche Harze untersucht, die jedoch alle in der einen oder anderen Hinsicht versagten. So sind z. B. Zein, Schellack, zahlreiche natürliche Gummiarten, Celluloseester und -äther und zahlreiche synthetische Harze vorgeschlagen worden. Eines der vielversprechendsten von ihnen ist ein Cellulosederivat mit freien. Carboxylgruppen, beispielsweise Celluloseacetatphthalat (USA.-Patent 2 196 768).

Wie aus der beträchtlichen Zahl weiterer Patentschriften (USA.-Patentschriften 2 540 979 und 2 433 244) ersichtlich ist, zeigt das Harz keine zufriedenstellenden Eigenschaften, wenn es allein verwandt wird. Ebenso wie die anderen bekannten Überzugsmassen entspricht das Harz nicht den Anforderungen, die gegenwärtig in dem allgemein anerkannten Testverfahren (das weiter unten beschrieben ist) an enterale Überzüge gestellt werden, und zwar insbesondere dann nicht, wenn es eine gewisse Zeit gealtert ist. Dieses sowie andere bekannte Harze zeigen den Nachteil, daß dünne Überzüge, die sich erst im oberen Darm auflösen sollen, schon vorher reißen oder in der Magenflüssigkeit zersetzt werden und daß daher das Medikament schon im Magen in Freiheit gesetzt wird, was unerwünscht ist.

Mit der schweizerischen Patentschrift 283 585 sind schon enterale Tablettenüberzugsmischungen bekanntgeworden, die neben einem Lösungsmittel ein in Wasser schwer- bis unlösliches filmbildendes Polymerisat enthalten, denen ein Säuregruppen tragendes Polymerisat zugemischt ist. Dieses Säuregruppen enthaltende Polymerisat hat die Aufgabe, die Löslichkeitseigenschaften des Überzugs im Darmkanal zu variieren. Diese bekannten Mischungen können als weitere Zusatzmittel noch inerte Füllstoffe enthalten, jedoch ist die Menge an diesen Füllstoffen verhältnismäßig hoch und kommt etwa der der Kunstharzkomponenten gleich.

Die Erfindung betrifft enterale Überzugsmischungen für Arzneimittel, die ein im Magensaft unlösliches und im Darm lösliches Harz und einen dem Harz gegenüber inerten Füllstoff enthalten, und sie ist dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff im Harz gleichmäßig dispergiert ist und seine Menge etwa 1 bis 15 Gewichtsprozent/ Enterale Uberzugsmischungen

Anmelder:

Abbott Laboratories,

North Chicago, IU. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos,
Patentanwälte, Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3

Beanspruchte Priorität;
V. St. v. Amerika vom 16. Oktober 1952

Albert Anthony Dallavis, Libertyville, 111.,
und Edward Stanley Stanish, Highland Park, 111.

(V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

Vol. der Harzkomponente beträgt. Es hat sich nämlich gezeigt, daß man enterale Überzüge mit überraschend guten Löslichkeitseigenschaften erhält, wenn der Zusatz an inerten Füllstoffen innerhalb der angegebenen Grenzen gehalten wird. Da, wie weiter unten angegeben ist, die Menge an inertem Füllstoff von der Teilchengröße abhängt, können gegebenenfalls die angegebenen Grenzwerte auch geringfügig überschritten werden.

Die erfindungsgemäßen Überzugsmassen können in Form einer gleichmäßigen Schicht oder eines dünnen Filmes auf feste oder halbfeste Arzneimittel in an sich bekannter Weise aufgebracht werden. Die Schutzschicht ist dem Magensaft gegenüber beständig und ermöglicht, daß das Arzneimittel im Dünndarm schnell und gleichmäßig in Freiheit gesetzt wird. Die Schutzschicht zeigt beim Altern keine wahrnehmbaren Änderungen und entspricht mit sehr großer Gleichmäßigkeit den im gegenwärtig anerkannten Testverfahren an Überzüge gestellten Anforderungen.

Als Harze kommen solche in Frage, die im Magensaft unlöslich sind, jedoch in den alkalischen oder nahezu alkalischen Darmsekreten gelöst oder zerstört werden. Als Beispiel hierfür können die für diesen Zweck an sich bekannten, natürlich vorkommenden Materialien, wie Schellack, Zein, Tolubalsam, gewisse Fettsäuren und Wachse, zitiert werden. Neuerdings werden besonders synthetische Harze verwendet, welche der Natur des Harzes entsprechend variieren. Zu ihnen gehören die

«09 678/373

Polyvinylacetate und die Polyvinylphthalate, wie die Celluloseester und -äther, und die Copolymeren der organischen Anhydride mit Vinylgruppen, wie Styrol. Häufig verwendete enterale Harze sind Cellulosederivate mit freien Carboxylgruppen. Diese Harze sind in den USA.-Patenten 2196 768, 2093 462 und 2 093 364 beschrieben. Die für den vorgesehenen Zweck bekanntesten Verbindungen dieser Klasse sind Celluloseacetatphthalat und Cellulosepropionatphthalat.

Mit »inerten mineralischen Feststoffen« sind Stoffe gemeint, welche weder mit dem Überzugsharz noch mit demMedikamentreagierenundim Magensaft unlöslich sind, wie z. B. Talkum, Fullererde, Diatomeenerde, Bentonit, Bimsstein und unlösliches Natriummetaphosphat. Die mineralischen Feststoffe sollen keine stark alkalische Reaktion geben, da sie sonst das Harz, in welchem sie suspendiert sind, angreifen können. Sie dürfen auch auf das Medikament keine ungünstige Wirkung ausüben. In der folgenden Tabelle sind die p_H-Werte von wäßrigen gesättigten Lösungen geeigneter Feststoffe in feinverteilter Form wiedergegeben.

Tabelle I

p_H-Werte wäßriger gesättigter Lösungen Füllstoffen	von festen
Füllstoff	*Ph)**
Fullererde	7,48
Bentonit	7,15
Natriummetaphosphat	5,42 6,06 5,81 6,91 6,78
Bimsstein
Diatomeenerde
Galmei
Talkum

Talkum	Spezifische Oberfläche cm²/g	Durchmesser
Regulär M-2 M-I	7,700 18,600 31,200	3 1,2 0,7

Die Konzentration des festen Materials in der Harzmischung, durch welches die gewünschte Härte, Festigkeit und Reißfestigkeit des auf dem Medikament gebildeten Filmes erzielt werden soll, hängt von der Teilchengröße ab. Es wurde beispielsweise gefunden, daß bei Verwendung von mikronisiertem Talkum, das eine spezifische Oberfläche von 31,600 cm²/g und einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,7 μ hat, wenig mehr als 5 ⁰Z₀ des Harzes im Füllstoff erforderlich ist. Bei Verwendung von mikronisiertem Talkum mit einer spezifischen Oberfläche von 18,600 cm²/g und einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 1,2 μ wurde gefunden, daß 5 % Füllstoff, bezogen auf Harz, ausreichen. In der folgenden Tabelle ist die Beziehung zwischen Teilchengröße und der Mindestkonzentration an Talkum angegeben, welche notwendig ist, um eine zufriedenstellende Reißfestigkeit und Härte des Filmes zu erzielen.

Tabelle III

Teilchengröße gegen Mindestkonzentration, welche zur Erzielung der erforderlichen Eigenschaften notwendig ist

Talkum	Teilchengröße	Konzentration 7o
Regulär Mikronisiert M-2 Mikronisiert M-I	3 1,2 0,7	>1 5 >5

*) Die Messungen werden bei Raumtemperatur ausgeführt und die Aufschlämmungen mit destilliertem Wasser, das ein pjj von 5,00 hat, hergestellt.

Die Teilchengröße der Feststoffe, welche in die für den Überzug von Medikamenten bestimmte Harzmischung eingearbeitet werden sollen, ist von Bedeutung. So verleiht beispielsweise ein besonders feinteiliges Talkum dem Film eine größere Härte, ohne daß seine Neigung zum Reißen heraufgesetzt wird. In der folgenden Tabelle sind die spezifische Oberfläche und der durchschnittliche Teilchendurchmesser von Tallcumteilchen angegeben, welche für die Zwecke der Erfindung geeignet sind.

TabeUe II

Talkum, spezifische Oberfläche und durchschnittlicher Teilchendurchmesser (Blain-Feinheitstest) bei Raumtemperatur und 40% relativer Feuchtigkeit Eine sehr überraschende Beobachtung wurde beim Vergleich von Zeinfihnen mit und ohne feinteilige Feststoffe gemacht. Zeinfilme, die keinen Feststoff enthalten, reißen vollkommen, wenn sie mit wenig Wasser in Berührung gebracht werden, während ein Zeinfilm mit einem Gehalt von 10 % Talkum reißfest ist und einer mit einem Gehalt von 15% Talkum selbst dann nicht reißt, wenn er abwechselnd erhitzt und mit Wasser durchtränkt wird.

Eine große Anzahl von Medikamenten kann mit den erfindungsgemäßen Massen überzogen werden. Die Massen können sowohl bei Medikamenten verwendet werden, welche durch Magensaft angegriffen werden, als auch bei solchen, die den Magen reizen. Als Beispiel für die ersteren können die Antibiotika erwähnt werden, von denen einige säureempfindlich sind. Erythromycin wird teilweise von dem schwach sauren Magensaft im leeren Magen angegriffen und ziemlich vollständig von den stärkeren Säuren zerstört, die in dem ganz und teilweise gefüllten Magen vorhanden sind. Zu den Verbindungen, die Reizwirkungen ausüben, zählen Ammoniumchlorid, Natriumsalicylat, Diäthylstilböstrol, Gentianaviolett, Barbitursäurederivate, Antiepileptica, Acriflavin und Eisensulfat.

An Hand von einigen Beispielen soll die Erfindung näher erläutert werden.

Beispiel 1

Ein Überzug wird aus folgenden Ingredienzien hergestellt:

Celluloseacetatphthalat 10%(Gewichtsteile/Vol.)

Wasserfreier 3A-Alkohol 45% Vol.

Wasserfreies Aceton 51 % Vol.

Propylenglycol 3 % Vol.

Sorbitanmonooleat 1 % Vol.

Das Celluloseacetatphthalat wird in Aceton gelöst und zur gleichen Zeit Propylenglycol und Sorbitanmonooleat mit dem Alkohol gemischt. Wasserfreier 3A-Alkohol ist ein 190-Test-Äthylalkohol, der. 18,91 Methylalkohol pro 378,51 Äthylalkohol enthält. Die Alkoholmischung wird dann langsam und unter Rühren der Celluloseacetatphthalatlösung zugegeben. Wenn die Mischung vollständig ist, werden darin 10 % (Gewichtsteile/Vol.) Talkum in feinverteilter Form mit einer spezifischen Oberfläche von 18,600 cm²/g und einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 1,2 μ suspendiert. Die auf diese Weise erhaltene Mischung ist insofern eine ideale enterale Überzugsmischung, als sie einen dünnen, weichen gleichmäßigen Überzug auf dem Medikament bildet. Der Überzug auf der therapeutisch wirksamen Substanz ist

5 6

hart, fest und reißt nicht beim Altern, wie es bei Cellulose- Außer diesem Testverfahren sind andere ähnliche

acetatphthalatharz ohne Talkumzusatz der Fall ist. Verfahren in Military Medical Purchase Desription,

_ . · ι ο No. 5, August 9, 1950, für Methylrosanilintabletten zu

^sP^ie finden und können ebenfalls verwendet werden.

Die im Beispiel 1 beschriebene Mischung wird auf 5 Bei der Durchführung dieser Teste zeigt sich einer

Erythromycintabletten in üblicher Weise aufdragiert. der hauptsächlichsten Vorteile dieser Harzüberzugs-

Der Überzug soll die folgenden Bedingungen erfüllen: mischung, d. h., alle Tabletten sind in saurem Medium

Ein Dragee soll 2 Stunden lang in künstlichem Magensaft beständig, und alle Tabletten werden in alkalischem

bewegt werden können, ohne daß es angegriffen wird. Medium, und zwar nahezu zur gleichen Zeit, vollkommen

Der Überzug soll jedoch innerhalb von 30 bis 40 Minuten io zersetzt. Bei der Verwendung der vorbekannten enteralen

in künstlicher Darmflüssigkeit zerstört oder aufgelöst Überzüge bestanden gewöhnlich einige der Tabletten den

werden. Säuretest nicht, während die anderen hingegen in dem

Der Test in dem künstlichen Magensaft kann in der alkalischen Medium innerhalb eines längeren Zeittaumes

Weise durchgeführt werden, daß man zwölf Dragees in zerstört wurden. Die bei diesen Testverfahren zum

getrennten Abteilungen in Gegenwart einer Flüssigkeit 15 Ausdruck kommende Gleichmäßigkeit im Verhalten des

folgender Zusammensetzung bewegt: erfindungsgemäßen Überzuges ist von erheblichem Vorteil.

Salzsäure USP 70 cm³ ^^e üt>^erz°ge^nen Dragees u. dgl. werden zweckmäßig

Natriumchlorid 20 ε »p_H-kontrollierte« Medikamente genannt, da die Medi-

Pepsin U S P 32ε kamente bei einem ganz bestimmten p_H-Wert in Freiheit

Destilliertes Wasser, aufgefüllt auf .''.'..' 1000 cm" ^ao §^{esetzt werde}n·

p_H, nahezu 1,2 Beispiel 3

Temperatur 37°C ±2°C ., , ;

Eine Uberzugsmischung wird in der folgenden Weise

Der Test in der künstlichen Darmflüssigkeit kann aus- hergestellt:

geführt werden, indem man zwölf Dragees in getrennten 25 _z · 100 g·

Abteilungen in Gegenwart einer Flüssigkeit bewegt, die ,, ,,',",", _Qm ? ₈

^.(.-.■.^7 _r . Ά Ο-Άί1ί0ι101 zy\J\J Cm

die folgende Zusammensetzung aufweist:

Pancreatin USP 100 g ^^u dieser Mischung werden anschließend 15°/₀ (Ge-

Kaliumbiphosphat (V.mo'lar)"'.'.'.'.'.'.'.'. 250,0 cm« wichtsteile/Vol.) Talkum in feinteiliger Form zugefügt, der

Natriumhydroxyd (V₅molar) 140,0 cm^{3 3}° ^einen PirWert von 6,78, eine spezifische Oberfläche von

Mit destilliertem Wasser aufgefüllt auf 7,700 <m»/g und einen durchschnittlichen Teilchen-

nahezu 1000 cm³ durchmesser von 3 μ aufweist. Die Mischung wird so

ρ ' '' 6 9 lange gerührt, bis eine gute Suspension des Talkums in der

Temperatur 37°C±2°C Flüssigkeit erreicht ist. Anschließend wird mit der

35 Mischung gemäß Beispiel 2 ein enteraler Überzug auf

Bei der Herstellung der künstlichen Darmflüssigkeit Erythromycintabletten hergestellt,

wird genügend Natriumhydroxyd (!/sinolar) zugefügt, .

daß der oben angegebene p_H-Wert der Lösung erreicht Beispiel 4

wird. Die Temperatur der künstlichen Darmflüssigkeit Folgende Ingredienzien werden zusammengemischt:

wird während des Testes auf 37°C ±2°C gehalten. 40 Polwinvlacetat 50e

Die für die Durchführung der Teste benutzte Apparatur S A Alk hl * 950 sr

besteht im allgemeinen aus einer korbartigen Anordnung " °

von einzelnen Abteilungen, welche einen netzartigen Der Lösung werden anschließend 5 Gewichtsprozent

Boden haben und deren oberes Ende offen ist. Der Korb Diatomeenerde zugefügt. Man stellt eine homogene

ist dazu bestimmt, in einem Gefäß, z.B. in einem Liter- 45 Suspension her und verwendet sie als Überzugsmischungen

becherglas, mit der Testflüssigkeit senkrecht auf und ab auf Erythromycin- und Gentianaviolettabletten, wobei

bewegt zu werden. Die Dragees, die untersucht werden man nach Beispiel 2 verfährt.

sollen, werden in die getrennten Abteilungen eingebracht,

und der Korb wird anschließend in der Testflüssigkeit Beispiel 5

bewegt. Eine Apparatur dieses Typs und ein Test- 50 100 mg Erythromycintabletten werden in der üblichen

verfahren sind in der »Pharmacopoeia of the United Weise mit einem Überzug versehen, indem man kleine

States«, 14. Ausgabe, S. 700 bis 702, beschrieben. Der Mengen der folgenden enteralen Überzugsmischung

Zustand der Dragees wird während des Untersuchungs- aufbringt:

Verfahrens in der Weise beobachtet, daß man den Korb CeUuloseacetatphthalat .. 10% (Gewichtsteile/Vol.)

aus der Losung heraushebt, Bemerkungen über den _{55 Wasserfrder 3}A-Alkohol 45« Vol.

Zustand der Dragees notiert und die Resultate m der _{Wasserfreies Aceton} .... si» Vol.

folgenden Weise klassifiziert: Propylen glycol 3» Vol.

Nicht angegriffen: Wenn der Überzug nicht m einem Sorbitanmonooleat 1 % Vol.

solchen Maße gerissen ist, daß die Tablette irgendwelche deutliche Anzeichen von Zerstörung oder 60 Diese Bestandteile werden, wie im Beispiel 1 ausAuflösung trägt. geführt, miteinander vermischt und 10 °/₀ (Gewichtsteile/ Überzug gerissen: Wenn der Überzug so stark ge- Vol.) feinverteilte Diatomeenerde gleichmäßig darin rissen ist, daß die Zerstörung oder Auflösung der suspendiert. Der Überzug wird auf die Erythromycin-Tablette begonnen hat. tablette aufdragiert, bis die Dragees den Ansprüchen des Auflösung: Wenn der Überzug gerissen ist und die 65 Standard-Test-Verfahrens für enterale Überzüge genügt. Zerstörung oder Auflösung der Tablette im wesent- Die so überzogenen Dragees verhalten sich gegenüber liehen vollständig ist. In diesem Falle besteht das Säure und Alkali sehr gleichmäßig und sind längere Zeit Material, das auf dem Bodennetz des Korbes zurück- lagerfähig, ohne daß die Überzüge reißen oder in einer bleibt, hauptsächlich aus Stücken des enteralen anderen Weise Schaden nehmen und ohne daß das Überzuges. 70 Erythromycin an Wirksamkeit einbüßt.

Die Dragees zeigen dieselben besonderen Eigenschaften wie die vom Beispiel 2, d. h., die Tablette kann während oder nach den Mahlzeiten, wenn die Azidität des Magensaftes hoch ist, appliziert werden. Das Erythromycin wird erst im Dünndarm in Freiheit gesetzt, da das Harz erst zerstört wird, wenn das p_H einen Wert von etwa 6,0 erreicht. Auf diese Weise wird erreicht, daß das Erythromycin in dem oberen Teil des Dünndarmes absorbiert wird, wo seine Aktivität am größten ist. Wird dagegen Erythromycin, das nicht mit einem Überzug nach der Erfindung versehen ist, während oder nach der Mahlzeit eingenommen, so wird seine Wirksamkeit ziemlich vollständig durch den stark sauren Magensaft zerstöit. Diese Unterschiede lassen sich deutlich am Blutspiegel ablesen. Eine mit der erfindungsgemäßen Überzugsmischung versehene Erythromycintablette gibt, w"enn sie während oder nach der Mahlzeit eingenommen wird, einen vier- bis achtmal so hohen Blutspiegel als eine nicht mit einem Überzug versehene Tablette.

20

Beispiel 6

Die im Beispiel 1 oder 5 beschriebene Suspension von Celluloseacetatphthalatharz und mineralischen Feststoffen wird in der Weise auf Erythromycin in Kristall- oder Granulatform aufgebracht, daß man die Suspension auf eine rotierende Medikamentmasse gießt oder aufsprüht. Der Überzug wird durch einen Film, der sich rund um jedes einzelne Kristallenen oder Körnchen legt, gebildet und ist so dick, daß er das Medikament gegen die sauren Magensekrete schützt. Anschließend suspendiert man die mit dem aufdragierten Überzug versehenen Teilchen in einem flüssigen Medium, wie Wasser oder Sirup, dem man gegebenenfalls geeignete Suspensionsmittel zufügt. Die fertige Suspension ist für orale Applikation geeignet, da das aktive Medikament erst im Dünndarm in Freiheit gesetzt wird, wobei es seine größte Wirksamkeit entfaltet. Eine orale Suspension dieser Art erweist sich besonders vorteilhaft bei kleineren und größeren Kindern und bei allen jenen, die Tabletten oder Kapseln nur unter Schwierigkeiten hinunterschlucken.

Die nach dieser Erfindung verwendeten Harze können gegebenenfalls in der üblichen Weise plastisch gemacht werden; Celluloseacetatphthalat beispielsweise durch Zusatz einer geringen Propylenglycolmenge (vgl. die Angaben von Beispiel 1). Es können aber auch andere bekannte und nicht schädliche Weichmacher, wie Triacetin, Tripropionin, Adipinsäureäthylester und Phthalsäurebutylester, Verwendung finden.

Durch den Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln od. dgl. kann man erreichen, daß der Film gleichmäßiger auf der Oberfläche des Medikaments dispergiert wird. Es können beispielsweise Lecithin und Sorbitanderivate von höheren Fettsäuren verwendet werden. Insbesondere ist hierfür Sorbitanmonooleat geeignet. Der Weichmacher und das Netzmittel können in einigen Harzen wegfallen.

Wie weiter oben ausgeführt wurde, sollen die mineralischen Feststoffe sehr feinteilig sein. Sie sollen durch ein Sieb, das auf 2,45 cm 120 Öffnungen hat, hindurchgehen, können aber auch noch feiner sein. Die in den Beispielen verwe: dete Diatomeenerde und das Talkum haben eine durchs hnittliche Teilchengröße von etwa 0,1 bis 10 μ. Es wild jedoch betont, daß die Mischung sowohl größere als auch kleinere Teilchen enthält. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen enteralen Überzugsmischung in Kombination mit anderen bekannten enteralen Überzügen betrifft. So kann beispielsweise eine Anzahl von Überzügen anderer als der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf ein Medikament aufgebracht werden, und zwar bevor oder nachdem es mit einem Überzug oder einem Film der erfindungsgemäßen Zusammensetzung überzogen worden ist.

Bei der Auswahl des Harzes für die enterale Mischung müssen die Natur des Harzes sowie seine charakteristischen Eigenschaften berücksichtigt werden. So muß das Harz in einem p_H-Bereich zwischen 6 und 8 zerstört oder aufgelöst werden. Die untere Grenze dieses Bereiches ist von Bedeutung, weil dann der Überzug im oberen Teil des Dünndarmes zersetzt wird, in welchem das Medikament in besonders wirksamer Weise absorbiert wird. Es soll festgestellt werden, daß das p_H der Darmflüssigkeit an der Stelle, wo der Mageninhalt in den Dünndarm übertritt, noch ausgesprochen sauer ist. Der p_H-Wert steigt allmählich beim Durchgang durch den Dünndarm an, bis das alkalische p_H der Darmflüssigkeit erreicht ist. Das Celluloseacetatphthalat beginnt sich beispielsweise bei einem p_H von etwa 6 zu zersetzen und ist daher außerordentlich gut für die Verwendung als Harz für enterale Überzüge geeignet.

Eine Aufschlämmung der mineralischen Feststoffe darf nicht so stark alkalisch sein, daß das Harz angegriffen wird, und der p_H-Wert des Füllstoffes soll nicht 8 übersteigen. Außerdem müssen auch die charakteristischen Eigenschaften des Medikamentes bei der Auswahl des Harzes für den enteralen Überzug berücksichtigt werden. So ist es denkbar, daß eine therapeutisch wirksame Verbindung mit einem stark alkalischen p_H das Harz angreift, schwächt oder gar zerstört. In einem solchen Falle ist es möglich, derartig unverträgliche Drogen zunächst mit einem unteren Überzug aus einem verträglichen Harz zu versehen und darauf einen zweiten aus der gewünschten enteralen Überzugsmischung aufzubringen.

Mit der Bezeichnung »mineralischs· soll zum Ausdruck gebracht werden, daß es sich bei den inerten Feststoffen um anorganische oder recente, aus organischen Substanzen entstandene Produkte handelt, die in der Natur vorkommen. Es können jedoch auch andere inerte feinteilige Feststoffe verwendet werden, so z. B. synthetische Harze, die in der den Überzug bildenden Harzmischung unlöslich sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Enterale Überzugsmischungen für Arzneimittel, die ein im Magensaft unlösliches, aber im Darm lösliches Harz und einen dem Harz gegenüber inerten Füllstoff enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff im Harz gleichmäßig dispergiert ist und seine Menge etwa 1 bis 15 Gewichtsprozent/Vol. der Harzmenge beträgt.

2. Überzugsmischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz aus Cellulosepolycarbonsäureestern und/oder plastischem Celluloseacetatphthalat und/oder Cellulosepropionatphthalat besteht.

3. Überzugsmischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff aus Talkum, Diatomeenerde, Fullererde, Bentonit, Bimsstein und/ oder unlöslichem Natriummetaphosphat besteht.