CH647949A5 - Cholestyramin-enthaltende pharmazeutische komposition. - Google Patents
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft eine gallensäurenbinden-de pharmazeutische Feststoffkomposition.
Kompositionen dieser Art werden zur Behandlung von mit dem duodenogastrischen Rückfluss von Galle in den Magen verbundenen menschlichen Erkrankungszuständen verwendet. Beispiele für solche Zustände sind gallenbezogene Gastritis, oder Magenschleimhautentzündung, und gallenbezogener geschwüriger Magenschleimhautzerfall.
In einer bekannten Komposition vorstehend genannter Art wird Cholesiyramin, das ein Polystyrol-divinylbenzolco-polymeranionumtauscherharz ist, zur Bindung der Gallensäuren im Magen und Darm solcher Patienten verwendet, die sich zufolge erhöhten Gallenniveaus in Erkrankungszuständen wie Hypercholesterinämie und Pruritis befinden. Das Cholestyramin tauscht Chloridionen gegen die Galle um und bindet diese in einen unlösbaren Komplex, der mit dem Stuhl entleert wird, wobei die normale Wiederabsorption von Gallensalzen verhindert wird. Die bekannten Cho-lestyraminkompositionen sind dabei mit dem Nachteil behaftet, dass höhere Dosen Obstipation, oder Verstopfung, Diarrhöe, oder Durchfall, und Stearrhöe, oder Fettstühle, verursachen.
Die bekannten Cholestyraminkompositionen haben ferner den Nachteil, dass ihre Verwendung zur Behandlung des mit dem duodenogastrischen Gallenrückfluss verbundenen geschwürigen Magenschleimhautzerfalles unzufriedenstellende Resultate ergibt, da das Cholestyramin während seines vermutlich zu kurzen Aufenthaltes im Magen zu wenig Rückflussgalle zu binden vermag.
5 Zweck der vorliegenden Erfindung ist nun eine pharmazeutische Feststoffkomposition der vorstehend genannten Art zu schaffen, die die Nachteile bekannter Kompositionen dieser Art unter Beibehaltung ihrer Vorteile zu vermeiden erlaubt.
io Die erfmdungsgemässe pahrmazeutische Feststoffkomposition ist in Anspruch 1 definiert.
Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen der erfindungsgemässen pharmazeutischen Feststoffkomposition, die teils anhand der Zeichnung 15 näher beschrieben werden.
Die einzige Figur der Zeichnung zeigt ein Diagramm, das die Bindung von Taucholat mit den Kompositionen der weiter unten angeführten Beispiele 1 und 3 sowie mit der Komposition des Vergleichsbeispiels A illustriert.
20 Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen pharmazeutischen Feststoffkomposition enthält einen 0.9-1.4 Cholestyramingewichtsanteile betragenden Anteil an Alginatbestandteil.
Alginsäure und ihre Salze wie Natriumalginat, die aus 25 braunen Algen gewonnen werden, bestehen aus 1,4'- gebundenen Rückständen von ß-D-Mannuronsäure und a-L-Guluronsäure in verschiedenen, von den Braunalgengewinnungsquelle und -verfahren abhängigen Anteilen. Als Poly-carbonsäure kann Alginsäure eine Reihe von Partialsalzen 30 bilden. Die Bedeutung des Ausdrucks «Alginatbestandteil mit 0-75% neutralisierten Säuregruppen» umfasst nicht nur Alginsäure allein, sowie Mischungen von solchen Alginsäure- und Natriumalginatanteilen, die den erwünschten Prozentsatz von neutralisierten Säuregruppen ergeben, sondern 35 auch Salze mit dem jeweils erwünschten Prozentsatz von neutralisierten Säuregruppen. Beispielsweise kann somit ein Alginatbestandteil mit 50% neutralisierten Säuregruppen aus einem 50/50-Gemisch von Alginsäure mit Natriumalginat oder aus einem Partialsalz von Alginsäure mit 50% neu-40 tralisierten Säuregruppen bestehen. Ein erheblicher Vorteil der wasserlöslichen Alginate besteht in ihrer Fähigkeit bei niedrigen Konzentrationen zähflüssige Lösungen zu bilden, wobei zufolge ihrer unterschiedlichen Zusammensetzungen verschiedene Alginate bei gleicher Konzentration unter-45 schiedliche Viskositäten ergeben können. Erfmdungsgemäss werden Alginatbestandteile verwendet, deren 1% wässerige Lösung eine bei Verwendung eines Spindeis Nr. 1 bei 60 Umdrehungen in der Minute und bei 25 °C mit einem Brookfieldviskosimetermodell LVF ermittelte Viskosität 50 von 0,4-3,0 Pa • s hat. Bei Verwendung von Alginsäure oder einer teilweise neutralisierten Alginsäure wird die Säure zur vollkommenen Neutralisierung derselben vor der Viskositätsermittlung durch Eingabe von Natriumhydroxid in Natriumalginat umgewandelt.
55 Beispiele für handelsübliche Alginsäuresorten sind: Alginsäure HFD2 (Alginate Industries, Vereinigtes Königreich) mit einer etwa 1,5-2,5 Pa • s betragenden Viskosität, Protacid F 120 (Protan & Fagertun, Norwegen) mit einer 60 etwa 1,5-2,5 Pa • s betragenden Viskosität, Kelacid (Kelco, USA) mit einer etwa 1,0-2,0 Pa • s betragenden Viskosität, und Algocean (Sobalg, Frankreich) mit einer etwa 1,5-2,5 Pa • s betragenden Viskosität.
Beispiele für handelsübliche Natriumalginatsorten sind: 65 Manucol LD (Alginate Industries) mit einer etwa 1,0 Pa • s betragenden Viskosität,
Manucol LF (Alginate Industries) mit einer etwa 2,0 Pa • s betragenden Viskosität,
3
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Protanal LF 5/60 oder LF 5/40 (Protan & Fagertun) mit etwa 1,0 Pa • s betragenden Viskositäten, und
Protanal LF 5/120 M mit einer etwa 2,0 Pa • s betragenden Viskosität.
Ein Beispiel für eine teilweise neutralisierte Alginsäure ist das 50% neutralisierte Produkt PE III von Protan & Fagertun, mit einer etwa 1,5 Pa ■ s betragenden Viskosität.
Die wie vorerwähnt ermittelte Viskosität einer 1 % Lösung aller vorstehend genannten Beispiele beträgt weniger als 3,0 Pa • s. Natriumalginatsorten mit mehr als 3,0 Pa • s betragenden 1 %-Lösungsviskositäten, wie Manucol LHF und Protanal LF 10/120 mit etwa 4,0Pa • s betragenden 1 %-Lösungsviskositäten, können gleichwohl verwendet werden, wenn sie mit Alginsäure- oder Natriumalginatsorten vermischt werden, deren 1 %-Lösungsviskosität weniger als 3,0 Pa • s beträgt, wobei die Viskosität des erhaltenen Gemisches gleichwohl weniger als 3,0 Pa • s beträgt. Ein 40/60-Gemisch von Manucol LF mit Manucol LHF hat beispielsweise eine 2,4 Pa • s betragende Viskosität.
Cholestyraminharz ist ein aus einem Quaternärammo-niumfunktionalgruppen aufweisenden Styrol-divinylbenzol-copolymer bestehendes stark basisches Anionenumtauscher-harz in Coloridform, dessen der US-Pharmakopöe entsprechende Ausführung ein feines Pulver mit 5-12% Feuchtigkeitsgehalt ist. Beispiele für mit Erfolg verwendbare handelsübliche Cholestyramisorten sind:
Cuemid (Merck, Sharp & Dohme Ltd., etwa 85% wasserfreies Cholestyraminharz),
Amberlite XE-268P (Rohm & Haas, etwa 90% wasserfreies Cholestyraminharz), und
Dowex 1 X 1 - Cl (Dow Chemical Company, USA, Perlen mit etwa 75% Feuchtigkeit).
Die Cholesteraminsorten in Form feuchter Perlen müssen vor ihrer Einverleibung in die beschriebenen Kompositionen getrocknet und zerkleinert werden.
Die beschriebene pharmazeutische Feststoffkomposition kann in Form eines trockenen Pulvers, von Körnchen oder von Tabletten hergestellt werden. Sie kann dabei Consti-tuente oder Excipiente wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Sucrose, Dextrose oder Mannitol, meistbevorzugt eine Mischung von Sucrose und von Mannitol, enthalten. Die Kompositionen in Körnchen- oder Tablettenform enthalten ferner Bindemittel wie Polyvinylpyr-rolidon oder Acacia. Die Tabletten können gleichwohl Schmiermittel wie Magnesiumstearat und/oder Gleitmittel wie Talk enthalten. Die Komposition kann dabei auch Aromatisier- und Färbemittel enthalten.
Zwecks Erleichterung ihrer Dosierung können die beschriebenen körnigen oder pulverförmigen Kompositionen in Arzneibriefchen, oder Chartulas, verpackt werden. Eine bevorzugte, in einem Pulverbriefchen verpackte körnige oder pulverförmige Dosierungseinheit der beschriebenen Komposition enthält 0.7-1,0 g wasserfreies Cholestyraminharz, 0.6-1.7 Cholestyramingewichtsanteile vorstehend definierter Alginatbestandteil, 0.1-0.3 Natriumalginatgewichtsanteile Citronensäure und Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder deren eine Mischung in einer Menge, die zur Neutralisierung der freien Säuregruppen der Algin- und Citronen-säuren ausreicht.
Eine bevorzugte Tablette der beschriebenen Komposition enthält 0.35-0.50 g wasserfreies Cholestyraminharz, 0.6-1.7 Cholestyramingewichtsanteile vorstehend definierter Alginatbestandteil einen 0.1-0.3 Natriumalginatsgewichts-anteil betragenden Citronensäurenanteil und Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder deren eine Mischung in einer Menge, die zum Neutralisieren der freien Säuregruppen der Algin- und Citronensäuren ausreicht.
Beim Zerkauen der tablettenförmigen oder körnigen Kompositionen reagiert das Natriumcarbonat und/oder das Natriumbicarbonat mit den sauren Bestandteilen der Komposition in Gegenwart des Speichels in der Mundhöhle, wobei Kohlendioxid und eine zähflüssige Lösung von Natriumalginat gebildet werden, welch'letztere die Cholestyraminteil-chen umhüllt und dadurch deren unangenehmen Geschmack und Mundgefühl mildert. Nach erfolgtem Abschlucken reagiert die resultierende klebrige Masse mit der Magensäure, wobei ein auf dem Mageninhalt schwimmendes kohlensäurehaltiges Alginsäurefloss einer das Cholestyramin derart lose haltenden Konsistenz, oder Festigkeit, gebildet wird, dass das Cholestyramin die im Magen enthaltene Gallensäure zu absorbieren vermag.
Die beschriebenen pulverförmigen Kompositionen werden mit einer kleinen Menge von Wasser gemischt und die resultierende Mischung wird geschluckt.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Feststoffkomposition sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispiel 1
Eine pharmazeutische Komposition folgender Formulierung wurde hergestellt:
Alginsäure (HFD 2) 1000 g
Natriumbicarbonat 370 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1258 g
Polyvinylpyrrolidon 140 g
Pfefferminzöl 6 g
Mit Ausnahme des Polyvinylpyrrolidons und des Pfefferminzöls wurden alle Bestandteile gesiebt, gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons und des Pfefferminzöls in Isopropanol in einem Planetenmischer gemischt. Die resultierende zusammenhängende Masse wurde durch ein 1.4 mm britisches Normsieb gekörnt und die Körnchen wurden bei 50 °C getrocknet, wobei Isopropanol entfernt wurde. Zu kleine Körnchen wurden dann mit einem 500 um britischen Normsieb entfernt und das Produkt wurde in Dosie-rungseinheitspulverbriefchen gefüllt, deren jedes etwa 0,85 g wasserfreies Cholestyraminharz enthielt.
Beispiel 2
Eine körnige Komposition folgender Formulierung wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
Teilweise neutralisierte Alginsäure (PE III) 1080 g
Natriumbicarbonat 300 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Citronensäure 100 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1258 g
Polyvinylpyrrolidon 140 g
Pfefferminzöl 6 g
Beispiel 3
Eine körnige Komposition folgender Formulierung wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
Natriumalginat (Protanal LF 5/120M) 500 g
Alginsäure (Protacid F120) 500 g
Natriumbicarbonat 305 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Citronensäure 100 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1258 g
Polyvinylpyrrolidon 140 g
Pfefferminzöl 6 g
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30
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40
45
50
55
60
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Beispiel 4
Eine Komposition in Tablettenform folgender Formulierung wurde hergestellt:
Alginsäure (HFD 2) 800 g
Natriumbicarbonat 296 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1248 g
Polyvinylpyrrolidon 90 g
Pfefferminzöl 6 g
Magnesiumstearat 84 g
Mit Ausnahme des Magnesiumstearates wurden alle Bestandteile gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei Körnchen hergestellt wurden. Die getrockneten Körnchen wurden durch ein 1.4 mm britisches Normsieb zerkleinert, das Magnesiumstearat wurde mit der Mischung vermengt und das resultierende Produkt wurde in Tabletten komprimiert, wobei jede Tablette etwa 0.42 g wasserfreies Cholestyraminharz enthielt.
Beipiele 5-11
Varianten der körnigen Formulierung des Beispiels 3 wurden hergestellt, indem verschiedene Mengen von Natriumalginat, Alginsäure (HFD 2), Natriumbicarbonat, Cholestyramin (Cuemid) und Citronensäure bei gleichen Sucrose-, Mannitol-, Polyvinylpyrrolidon- und Pfefferminz-ölmengen verwendet wurden.
Beispiele:
5
6
7
8
9
10
11
Natriumalginat
750a
750a
400b
600b
250c
_
~g
Alginsäure
250
250
400
600
750
800
1200 g
Natriumbicar
213
333
268
342
308
296
444 g bonat
Cholestyramin
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1000 g
Citronensäure
100
200
100
100
25
-
-g a = Protanal LF5/60;
b = Manucol LF;
c = Protanal LF10/120.
Beispiel 12
Varianten der körnigen Formulierung von Beispiel 1 wurden hergestellt, indem das Natriumbicarbonat durch 234 g Natriumcarbonat ersetzt wurde.
Beispiel 13
Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 3 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 3 verwendete Natri-umalginatsorte durch 500 g einer 50/50 Mischung von Manucol LF (Viskosität von etwa 2,0 Pa ■ s) und Manucol LHF (Viskosität von etwa 4,0 Pa • s) ersetzt wurde, wobei die Viskosität der Mischung etwa 3,0 Pa ■ s betrug.
Beispiel 14
Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 2 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 2 verwendete Chole-styraminsorte durch 1000 g Amberlite XE-268 P ersetzt wurde.
Beispiel 15
Eine Variante der Formulierung des Beispiels 3 wurde hergestellt, inden die in Beispiel 3 verwendete Cholestyr-aminsorte durch 1000 Amberlite XE-268 P ersetzt wurde.
Die nachfolgenden Beispiele A-D illustrieren körnige Kompositionen die keine Ausführungsformen der erfin-dungsgemässen Komposition sind.
Beispiel A
Eine Variante der körnigen Komposition von Beispiel 3 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 3 verwendete Natri-umalginatsorte durch 500 Manucol LH (Viskosität von etwa s 5,0 Pa • s) und die in Beispiel 3 verwendete Alginsäure durch 500 g Alginsäure HFD 2 ersetzt wurden.
Beispiel B
Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 1 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 1 verwendete Algin-säuresorte durch 1000 g einer Alginsäure ersetzt wurde, deren eine 1% Lösung eine 0,3 Pa • s betragende Viskosität be-sass.
Beispiel C
15 Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 1 wurde hergestellt, wobei 200 g Alginsäure und 74 g Natriumbicarbonat verwendet wurden.
Beispiel D
20 Varianten der körnigen Formulierung von Beispiel 5 wurden hergestellt, indem gewisse Bestandteile in veränderten Mengen verwendet wurden:
Natriumalginat (Protanal LF 5/120M) 1000 g
Alginsäure (Protacid F 120) 1000 g
25 Natriumbicarbonat 490 g
Nach erfolgtem Abschlucken durch den Patienten reagieren die beschriebenen Kompositionen, wie vorstehend erläutert, mit der Magensäure, wobei ein auf dem Mageninhalt schwimmendes Floss entsteht. Bei unausreichendem Koh-30 lensäuregehalt des resultierenden Alginsäuregels wird kein Floss gebildet, wobei die Alginsäure und das Cholestyramin für eine zu kurze Zeitdauer im Magen verbleiben, die die erwünschte Bindung der Gallensäuren nicht erlaubt. Zur Verlängerung der Aufenthaltszeitdauer des Cholestyramins im 35 Magen muss somit ein Floss gebildet werden, das während mehrerer Stunden an der Oberfläche des Mageninhaltes zu schwimmen vermag, dessen Stärke zum Halten des Cholestyramins ausreicht, das eine Durchlässigkeit hat, die dem im Alginsäuregel gehaltenen Cholestyramin die Bindung der 40 Gallensäuren erlaubt, und das die gesamte Mageninhaltsoberfläche bedeckt.
Diese Parameter der hergestellten Flösse wurden unter Verwendung von radioaktiven Spurenelementen im Rahmen einer Versuchsreihe in vitro geprüft. Die Versuche mit der 45 Komposition von Beispiel 1 wurden dabei wie folgt durchgeführt:
Eine etwa 0.42 g wasserfreies Cholestyramin enthaltende etwa halbe Einheitsdose der Komposition von Beispiel 1 wurde mit 11 ml Wasser gemischt und 100 ml 0.1N Chlor-50 wasserstoffsäure wurden eingegeben. 10 ml einer 2.5% Lösung von radioaktiv markiertem Natriumtaurocholat von 0.03 nCi/ml betragender Aktivität wurden als Tauro-(carbo-nyl-14C)cholat unter dem Floss in die Säure eingespritzt. Die Mischung wurde dann bei 37 °C während 4 Stunden sanft 55 gerührt, wobei in geeigneten Zeitabständen Proben entnommen und die Radioaktivitätsniveaus bestimmt wurden. Die resultierenden Taurocholatabsorptionswerte A in % wurden im Diagramm der einzigen Figur 1 dargestellt. Ausserdem wurden die Flossparameter Grösse, Stärke, Durchlässigkeit 60 und Cholestyraminverlust vom Floss subjektiv schätzungsweise bewertet.
Das mit der Komposition von Beispiel 1 erhaltene Floss bedeckte am Anfang der Versuche die gesamte Säurenoberfläche und seine Stärke sowie seine Durchlässigkeit wurden 65 subjektiv als zufriedenstellend bewertet. Das Floss verblieb zusammenhängend während der gesamten Versuchszeitdauer und keine Cholestyraminverluste vom Floss konnten beobachtet werden.
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Im Folgenden wird die Stärke der mit den Kompositionen der Beispiele 2-15 und A-D erhaltenen Flösse in Vergleich zur Stärke des mit der Komposition des Beispiels 1 erhaltenen Flosses beschrieben.
Beispiel Bemerkungen Nr.
2 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht weniger kohlensäurehaltigem Floss.
3 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
4 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
5 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
6 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren Floss.
7 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
8 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren Floss.
9 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
10 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
11 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und kohlensäurehaltigeren Floss.
12 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
13 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und etwas weniger kohlensäurehaltigen Floss.
Beispiel Bemerkungen Nr.
14 ähnlich wie bei Beispiel 2, jedoch mit einem leicht weniger kohlensäurehaltigen Floss.
15 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
A Das Floss war unterbrochen, dichter und fester als jenes von Beispiel 1 und hatte eine unzufriedenstellende Durchlässigkeit.
B Das Floss war schwach und wurde durch das
Rühren zerstört, wobei grosse Cholestyraminmen-gen abgelagert wurden.
C Das Floss war schwach und wurde durch das
Rühren zerstört, wobei grosse Cholestyraminmen-gen abgelagert wurden.
D Das Floss war unterbrochen, dichter und fester als jenes von Beispiel 1 und hatte eine unzufriedenstellende Durchlässigkeit.
Die Kurven 1, 3 und A des Diagrammes der Figur 1 illustrieren die Absorption TCA in % von Tauro-(carbonyl-14C)cholat aus der 0.1N Chlorwasserstoffsäure im aus den Kompositionen der Beispiele 1, 3 bzw. des Vergleichsbeispiels A erhaltenen Flossmaterial, in Funktion der Versuchszeitdauer T in Minuten. Im Falle des Materials der Beispiele 1, 3 beträgt dabei die Taurocholatabsorption TCA nach vier Stunden Versuchszeitdauer etwa 65%, während im Falle des Materials des Vergleichsbeispiels A, das die gleiche Chole-styraminmenge enthält, die Taurocholatabsorption TCA nach vier Stunden Versuchszeitdauer bloss 45% beträgt, was die Überlegenheit der Wirksamkeit der beschriebenen Kompositionen der Beispiele 1, 3, die Ausführungsformen der er-findungsgemässen Komposition sind, gegenüber der Wirksamkeit der herkömmlichen Komposition des Vergleichsbeispiels A illustriert.
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Claims (7)
- 647949PATENTANSPRÜCHE1. Pharmazeutische Feststoffkomposition, die wasserfreies Cholestyraminharz, 0.6-1.7 Cholestyramingewichtsanteile eines Alginatbestandteiles aus der Gruppe: Alginsäure, Natriumsalze der Alginsäure und deren Mischungen, wobei 0 bis 75% der Säuregruppen in dem Alginatbestandteil neutralisiert sind, 0,1 bis 0,3 Gewichtsanteile Citronensäure bezogen auf die Natriumsalze der Alginsäure falls solche Salze vorhanden sind, und Natriumkarbonat, Natriumbicarbonat oder deren eine Mischung in einer Menge umfasst, die zum Neutralisieren der freien Säuregruppen der Alginsäure und gegebenenfalls Citronensäure ausreicht, wobei die bei Verwendung eines Spindeis Nr. 1 bei 60 Umdrehungen in der Minute und bei 25 °C mit einem Brookfieldviskosimetermo-dell LVF bestimmte Viskosität einer neutralisierten 1 % wässrigen Lösung des Alginatbestandteils 0,4-3,0 Pa • s beträgt.
- 2. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach Anspruch 1, worin die Gewichtsmenge des Alginatbestandteils 0.9-1.4 Cholestyramingewichtsanteile beträgt.
- 3. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach Anspruch 1, in Form einer körnigen oder pulverförmigen Dosierungseinheit in einem Arzneibriefchen, die 0.7-1.0 g wasserfreies Cholestyraminharz enthält.
- 4. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach Anspruch 1, in Form einer Tablette, die 0.35-0.50 g wasserfreies Cholestyraminharz enthält.
- 5. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach einem der Ansprüche 1-4, in welcher der Alginatbestandteil eine Mischung von etwa gleichen Anteilen von Alginsäure und von Natriumalginat ist.
- 6. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach einem der Ansprüche 1-4, in welcher der Alginatbestandteil eine etwa 50% neutralisierte Alginsäure ist.
- 7. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach einem der Ansprüche 1-4, in welcher der Alginatbestandteil Alginsäure ist.
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Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4439419A (en) * | 1980-02-20 | 1984-03-27 | The Upjohn Company | Method of treating gastric hyperacidity in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance as epichlorhydrin |
US4414198A (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-08 | Joseph Michaelson | Rapidly disintegrable tablet composition and method |
US4797288A (en) * | 1984-10-05 | 1989-01-10 | Warner-Lambert Company | Novel drug delivery system |
US4828857A (en) * | 1984-10-05 | 1989-05-09 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
US4804548A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
US4790991A (en) * | 1985-02-05 | 1988-12-13 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US4851392A (en) * | 1985-02-05 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US4818539A (en) * | 1985-02-05 | 1989-04-04 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US4843098A (en) * | 1985-02-05 | 1989-06-27 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US4778676A (en) * | 1985-12-20 | 1988-10-18 | Warner-Lambert Company | Confectionery delivery system for actives |
WO1987004077A1 (en) * | 1986-01-03 | 1987-07-16 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
JPS62195323A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Eisai Co Ltd | 胃内滞留型粒子 |
IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
US5167965A (en) * | 1987-02-09 | 1992-12-01 | The Dow Chemical Company | Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof |
US4837255A (en) * | 1987-03-10 | 1989-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Palatable hypocholesterolaemic gel formulation containing a pharmaceutically acceptable non-digestible anion exchange resin |
US5910317A (en) * | 1988-01-11 | 1999-06-08 | The Procter & Gamble Company | Mixed compositions for treating hypercholesterolemia |
DE3808191C2 (de) * | 1988-03-11 | 1998-08-06 | Astra Chem Gmbh | Colestyramin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
US5096714A (en) * | 1988-06-28 | 1992-03-17 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Prolonged release drug tablet formulations |
CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
IL95574A (en) | 1989-09-09 | 1994-11-11 | Knoll Ag | Colstiramine preparation |
DE3935550A1 (de) * | 1989-10-25 | 1991-05-02 | Pharmatrans Sanaq Ag | Kaubare oder lutschbare arzneiform, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
FR2664499B1 (fr) * | 1990-07-16 | 1994-11-04 | Jacques Dubois | Nouvelles formes pharmaceutiques, leur procede de preparation et leurs applications. |
EP0484106A1 (de) * | 1990-11-01 | 1992-05-06 | Merck & Co. Inc. | Geregelte Verabreichungszusammensetzungen |
US5166137A (en) * | 1991-03-27 | 1992-11-24 | Nobipols Forskningsstiftelse | Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production |
US5380522A (en) * | 1992-08-11 | 1995-01-10 | Day; Charles E. | Method for treatment of irritable bowel syndrome |
US5422101A (en) * | 1993-05-14 | 1995-06-06 | The Procter & Gamble Company | Cholesterol lowering drink mix compositions |
GB9322314D0 (en) * | 1993-10-29 | 1993-12-15 | Scherer Ltd R P | Foam generating capsules |
US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
US5980882A (en) * | 1997-04-16 | 1999-11-09 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing | Drug-resin complexes stabilized by chelating agents |
GB9708773D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
EP1842544A3 (de) * | 1997-04-30 | 2007-10-17 | Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited | Zusammensetzungen auf Basis von Alginat |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
GB0012094D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
GB0515492D0 (en) * | 2005-07-28 | 2005-08-31 | Reckitt Benckiser Healthcare | Improvements in or relating to compositions,articles and methods |
ES2556217T3 (es) * | 2005-09-15 | 2016-01-14 | Genzyme Corporation | Formulación en bolsa para polímeros de amina |
JP2010514702A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-05-06 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 食道障害の治療方法および治療用組成物 |
US20110129433A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-06-02 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Treating or Preventing Gastrointestinal Disorders and GERD-Related Respiratory Disorders |
JP5670336B2 (ja) * | 2008-10-02 | 2015-02-18 | ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション | 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与 |
JP2013525313A (ja) | 2010-04-23 | 2013-06-20 | エス−バイオテック ホールディング エーピーエス | 胃酸を中和する固形医薬組成物 |
EP3777864A1 (de) | 2010-11-08 | 2021-02-17 | Albireo AB | Ibat-hemmer zur behandlung von lebererkrankungen |
WO2012064267A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
SG10201903512SA (en) | 2011-10-28 | 2019-05-30 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases |
DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
FR2994387B1 (fr) * | 2012-08-13 | 2016-07-29 | Basf Beauty Care Solutions France Sas | Ingredient hydratant cosmetique ou pharmaceutique |
CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
US20160129025A1 (en) * | 2013-07-15 | 2016-05-12 | Chengzhi Life Science., Ltd. | Anti-fatigue composition and use thereof |
CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
EP3012252A1 (de) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Kristalline Form von elobixibat |
US10245284B2 (en) | 2015-08-19 | 2019-04-02 | Alpex Pharma S.A. | Granular composition for oral administration |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
JP6830969B2 (ja) * | 2016-02-09 | 2021-02-17 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミンペレット剤及びその調製のための方法 |
JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP3810581A1 (de) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Albireo AB | Kristallmodifikationen von odevixibat |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
JP2022520121A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-28 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞を治療する方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK106457C (da) | 1962-01-23 | 1967-02-06 | Ernst Helmer Hagstam | Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling. |
DE1195213B (de) * | 1963-06-12 | 1965-06-16 | Dynamit Nobel Ag | Zuendladung fuer zuendunwillige Sprengstoffe |
US3499960A (en) * | 1965-01-25 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | Palatable coated particles of an anion exchange resin |
US3769399A (en) * | 1971-03-05 | 1973-10-30 | L Hagerman | Intestinal bile acid binding process and compositions |
US3974272A (en) * | 1972-09-01 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | Palatable cholestyramine coacervate compositions |
GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
-
1977
- 1977-03-10 GB GB10133/77A patent/GB1566609A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-08 AU AU33969/78A patent/AU518596B2/en not_active Expired
- 1978-03-09 US US05/884,855 patent/US4172120A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-09 CA CA298,607A patent/CA1087986A/en not_active Expired
- 1978-03-09 DE DE19782810250 patent/DE2810250A1/de not_active Withdrawn
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DE2810250A1 (de) | 1978-09-14 |
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IE780486L (en) | 1978-09-10 |
FR2382893B1 (de) | 1981-07-10 |
US4172120A (en) | 1979-10-23 |
GB1566609A (en) | 1980-05-08 |
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