JPS61225121A - 喘息予防剤及びその製剤法 - Google Patents
喘息予防剤及びその製剤法Info
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- JPS61225121A JPS61225121A JP6332085A JP6332085A JPS61225121A JP S61225121 A JPS61225121 A JP S61225121A JP 6332085 A JP6332085 A JP 6332085A JP 6332085 A JP6332085 A JP 6332085A JP S61225121 A JPS61225121 A JP S61225121A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（１） 発明の目的
（産業上の利用分野）
本発明は、喘息予防剤及びその製剤法に関するものであ
る。更に詳しくは２本発明は５Ｒ８−Ａ遊離抑制効果を
奏する量の５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフェ
ニル）テトラゾール（以下ＭＴＢという）を有効成分と
して含有することを特徴とする喘息予防剤を提供するも
のである。Ｍ’ｌ”Ｂは非常に優れた５Ｒ８−Ａ遊離抑
制作用とヒスタミン遊離抑制作用を兼備していることか
ら、これを喘息患者に投与すれば、喘息惹起の原因物質
である上記両成分の遊離が効果的に抑制され。
る。更に詳しくは２本発明は５Ｒ８−Ａ遊離抑制効果を
奏する量の５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフェ
ニル）テトラゾール（以下ＭＴＢという）を有効成分と
して含有することを特徴とする喘息予防剤を提供するも
のである。Ｍ’ｌ”Ｂは非常に優れた５Ｒ８−Ａ遊離抑
制作用とヒスタミン遊離抑制作用を兼備していることか
ら、これを喘息患者に投与すれば、喘息惹起の原因物質
である上記両成分の遊離が効果的に抑制され。
喘息予防剤としての優れた効果を奏するものである。
（従来の技術）
喘息は発作性の呼吸困難と喘鳴を示す疾患で、気道狭窄
によって起こるものである。
によって起こるものである。
気道狭窄の原因としては、気道平滑筋の収縮、気道粘膜
の浮腫、気道分校の亢進、気道内の粘液栓の形成などが
挙げられるが、最も重要なのは、気道平滑筋の収縮であ
る。
の浮腫、気道分校の亢進、気道内の粘液栓の形成などが
挙げられるが、最も重要なのは、気道平滑筋の収縮であ
る。
喘息患者は一般的に気道が過敏であり、吸入アレルゲン
を含めて多くの抗原に対してｉｇＥ抗体を産生じ易く２
体内にＩｇＥ抗体を多祉保有しているため、花粉その他
のアレルゲン（抗原）を吸入した場合、気道粘膜上組織
（二豊富に存在する肥満細胞の表面で抗原抗体反応が起
こり易く、その反応を引金として遊離されるヒスタミン
及び５Ｒ８−Ａによって。
を含めて多くの抗原に対してｉｇＥ抗体を産生じ易く２
体内にＩｇＥ抗体を多祉保有しているため、花粉その他
のアレルゲン（抗原）を吸入した場合、気道粘膜上組織
（二豊富に存在する肥満細胞の表面で抗原抗体反応が起
こり易く、その反応を引金として遊離されるヒスタミン
及び５Ｒ８−Ａによって。
平滑筋収縮を始めとする喘息諸症状を引起こすものであ
る。〔■ライフ・サイエンス発行；プログレス・イン・
メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ Ｍｅ（４ｉｃｉｎ
ｅ ）第３巻１６５５−６６６頁（１９８３年）、〕ヒ
スタミンによる気管支平滑筋の収縮は非常（二敏感、即
時的２強力であるが、その重篤な発作は通常 −
゛ 比較的短時間でおさまる。
る。〔■ライフ・サイエンス発行；プログレス・イン・
メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ Ｍｅ（４ｉｃｉｎ
ｅ ）第３巻１６５５−６６６頁（１９８３年）、〕ヒ
スタミンによる気管支平滑筋の収縮は非常（二敏感、即
時的２強力であるが、その重篤な発作は通常 −
゛ 比較的短時間でおさまる。
（アレルギー第７巻９３−１０４頁、 １９５８年）こ
れ（二対し、５Ｒ８−Ａｔ＝よる気管支平滑筋の収縮は
、ゆっくり起こるが強力且つ長時間持続し、喘息患者に
堪えられない多大の苦痛を与えるため、この５Ｒ８−Ａ
の遊離を効果的（二抑制する薬剤の開発が待望されてい
るところである。〔プログレス・イン・メディシン第３
巻６５５−６６６頁（１９８３）、 〕Ｓ Ｒ８−Ａ
（Ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆ ａｎ −ａｐｈｙｌａｘｉｓ ）はＩｇＥ抗体の
関与する抗原抗体反応により肥満細胞等より遊離される
が、ヒスタミｙ （ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ ｍｅｄｉａｔ
ｏｒに属する）と異なり。
れ（二対し、５Ｒ８−Ａｔ＝よる気管支平滑筋の収縮は
、ゆっくり起こるが強力且つ長時間持続し、喘息患者に
堪えられない多大の苦痛を与えるため、この５Ｒ８−Ａ
の遊離を効果的（二抑制する薬剤の開発が待望されてい
るところである。〔プログレス・イン・メディシン第３
巻６５５−６６６頁（１９８３）、 〕Ｓ Ｒ８−Ａ
（Ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆ ａｎ −ａｐｈｙｌａｘｉｓ ）はＩｇＥ抗体の
関与する抗原抗体反応により肥満細胞等より遊離される
が、ヒスタミｙ （ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ ｍｅｄｉａｔ
ｏｒに属する）と異なり。
その反応の刺激で合成されるもの（ｎｅｗｌｙｇｅ−ｎ
ｅｒａｔｅｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉ：属する）であり
、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ（二より開始
される一連の反応により生成されるロイコトリエンＣ，
，Ｄ４． Ｅ４（ＬＴＣ４，Ｌ’ｌ’Ｄ４． ＬＴＥ
４）がその本体であり、それらの化学構造も明らかにさ
れている。（免疫薬理第２巻第２号２０７−２１３頁、
１９８４年、） ＭＴＢは本出願人会社の研究部に於いて合成され、抗ア
レルギー作用を示すことが見出された化合物である。（
特開昭５７−１１９７５号）ＭＴＢがヒスタミンの遊離
を抑制し、抗アレルギー作用を有することはすで（−公
知であるが、５Ｒ８−Ａの遊離抑制作用については全く
知られていなかった。しジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｊａｐ−ａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）第３２巻
６８９−６９７頁、１９８２年〕 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、抗喘息剤の開発を目的とし。
ｅｒａｔｅｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉ：属する）であり
、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ（二より開始
される一連の反応により生成されるロイコトリエンＣ，
，Ｄ４． Ｅ４（ＬＴＣ４，Ｌ’ｌ’Ｄ４． ＬＴＥ
４）がその本体であり、それらの化学構造も明らかにさ
れている。（免疫薬理第２巻第２号２０７−２１３頁、
１９８４年、） ＭＴＢは本出願人会社の研究部に於いて合成され、抗ア
レルギー作用を示すことが見出された化合物である。（
特開昭５７−１１９７５号）ＭＴＢがヒスタミンの遊離
を抑制し、抗アレルギー作用を有することはすで（−公
知であるが、５Ｒ８−Ａの遊離抑制作用については全く
知られていなかった。しジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｊａｐ−ａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）第３２巻
６８９−６９７頁、１９８２年〕 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、抗喘息剤の開発を目的とし。
喘息症状を悪化させる最も重要な原因物質が５Ｒ８−Ａ
であること（二着目し、５Ｒ８−Ａの遊離を効果的Ｃ二
抑制する化合物の探索のため種々スクリーニング試験を
行ない、ＭＴＢがその目的に合致する化合物であること
を見出した。
であること（二着目し、５Ｒ８−Ａの遊離を効果的Ｃ二
抑制する化合物の探索のため種々スクリーニング試験を
行ない、ＭＴＢがその目的に合致する化合物であること
を見出した。
次いで、ＭＴＢの医薬品としての製剤改良研究を行ない
、ＭＴＢ原末が水に難溶性の化合物であり、製剤加工の
際非常に取扱いにくく、原末をそのまま通常の方法で製
剤化した場合は製剤の崩解性及び溶出性が悪く、有効成
分の生体内利用率も不充分であることが分ったので、そ
れらの問題点を解決するため種々検討を行なった結果、
このたび喘息予防剤及びその製剤法の発明を完成したも
のである。
、ＭＴＢ原末が水に難溶性の化合物であり、製剤加工の
際非常に取扱いにくく、原末をそのまま通常の方法で製
剤化した場合は製剤の崩解性及び溶出性が悪く、有効成
分の生体内利用率も不充分であることが分ったので、そ
れらの問題点を解決するため種々検討を行なった結果、
このたび喘息予防剤及びその製剤法の発明を完成したも
のである。
（２）発明の構成
（問題点を解決するための手段）
本発明は「５Ｒ８−Ａ遊離抑制効果を奏する電のＭ Ｔ
Ｂを有効成分として含有することを特徴とする喘息予
防剤（以下本薬剤という）及びその製剤法」に関するも
のである。
Ｂを有効成分として含有することを特徴とする喘息予
防剤（以下本薬剤という）及びその製剤法」に関するも
のである。
本薬剤は１通常７錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の
経口投与剤として使用されるが。
経口投与剤として使用されるが。
吸入剤、坐剤、パップ剤、注射剤等としても使用出来る
。
。
本薬剤は２通常、成人１回当り約１０〜５００”９ ｒ
好ましくは５０〜３００ｍ９の割合で、投与することに
より優れた喘息予防効果が期待されるものである。
好ましくは５０〜３００ｍ９の割合で、投与することに
より優れた喘息予防効果が期待されるものである。
本薬剤を製造するに当り、慣用の製剤処方を採用するこ
とも出来るが、生体内利用率（Ｂｉｏａｖｏｉｌａｂｊ
ｌｉｔｙ ）を高めるため、Ｍ’ｌ’Ｂをポリソルベー
ト８０．ポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰという）、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ
ール（以下ＰＥＧという）、ヒドロジメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの群から選ばれる成分（以下特定分
散剤ということがある）の１種又は２種以上と非水溶媒
の共存下均一に混合した後井水溶媒を除去するか、又は
液状ＰＥＣＮ二溶解した状態で有効成分として含有させ
、必要に応じ医薬品として許容される不活性担体で稀釈
して製剤化するのが好ましい。
とも出来るが、生体内利用率（Ｂｉｏａｖｏｉｌａｂｊ
ｌｉｔｙ ）を高めるため、Ｍ’ｌ’Ｂをポリソルベー
ト８０．ポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰという）、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ
ール（以下ＰＥＧという）、ヒドロジメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの群から選ばれる成分（以下特定分
散剤ということがある）の１種又は２種以上と非水溶媒
の共存下均一に混合した後井水溶媒を除去するか、又は
液状ＰＥＣＮ二溶解した状態で有効成分として含有させ
、必要に応じ医薬品として許容される不活性担体で稀釈
して製剤化するのが好ましい。
この方法（以下新製刑法という）に利用する不活性溶媒
はＭＴＢと特定分散剤の両成分を同時に溶解又は分散す
るもので且つ蒸発除去の容易なものであれば特に限定し
ないが９通常メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、アセトン、ジクロルメタン等を単独又は混合
して使用する。
はＭＴＢと特定分散剤の両成分を同時に溶解又は分散す
るもので且つ蒸発除去の容易なものであれば特に限定し
ないが９通常メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、アセトン、ジクロルメタン等を単独又は混合
して使用する。
特定分散剤は水及び非水溶媒の両方に分散又は溶解する
比較的高分子の成分からなり。
比較的高分子の成分からなり。
その使用量は種類によりかなり相違するが。
ＭＴＢ１重量部に対し９通常０．０１〜１０重量部の範
囲で適宜選択出来る。
囲で適宜選択出来る。
ＰＥＧは平均分子量２００〜６０００程度のものが好適
に使用出来る。
に使用出来る。
不活性担体は医薬品として許容されるものであれば特に
限定されないが９通常結晶セルロース、コーンスターチ
、マンニット、軽ｖｔ無水ケイ酸、カオリン等が使用出
来る。
限定されないが９通常結晶セルロース、コーンスターチ
、マンニット、軽ｖｔ無水ケイ酸、カオリン等が使用出
来る。
新製剤法によれば、有効成分ＮＴＢが特定分散剤と共に
非水溶媒に溶解又は分散された後、溶媒蒸発と共に固溶
体を形成するか又は共同沈殿を生じあるいは特定分散剤
が液状のＰＥＧの場合はこれにＭＴＢが溶解した状態の
製剤が提供され２分散性及び溶出性の著しく優れた生体
内利用率の高い本薬剤を製造することが出来る。
非水溶媒に溶解又は分散された後、溶媒蒸発と共に固溶
体を形成するか又は共同沈殿を生じあるいは特定分散剤
が液状のＰＥＧの場合はこれにＭＴＢが溶解した状態の
製剤が提供され２分散性及び溶出性の著しく優れた生体
内利用率の高い本薬剤を製造することが出来る。
示差熱走査熱量測定装置（Ｄ８Ｃ３０型、島津製作所製
）による測定で、ＭＴＢは結晶性を示す吸収のピークを
示したが、特定分散剤と共に非水溶媒共存下混合処理し
た物はピークを示さなかったことから、新製剤法に於け
る非水溶媒処理は単に混合効率を高めるのみでなく：、
ＭＴＢの結晶構造自体に変化を起こすことが認められた
。
）による測定で、ＭＴＢは結晶性を示す吸収のピークを
示したが、特定分散剤と共に非水溶媒共存下混合処理し
た物はピークを示さなかったことから、新製剤法に於け
る非水溶媒処理は単に混合効率を高めるのみでなく：、
ＭＴＢの結晶構造自体に変化を起こすことが認められた
。
又、この新製剣法Ｃ二於いて、担体を使用せず又は制限
して使用してＭＴＢを高濃度に含むプレミックスを調製
し、このプレミックスな担体で稀釈して常法により任意
の形態の製剤にすることが出来るし、前記特定分散剤を
担体と兼用して多量に使用し製剤化することも出来る。
して使用してＭＴＢを高濃度に含むプレミックスを調製
し、このプレミックスな担体で稀釈して常法により任意
の形態の製剤にすることが出来るし、前記特定分散剤を
担体と兼用して多量に使用し製剤化することも出来る。
通常は、一般に用いられる担体、結合剤。
甘味料その他補助物質を特定分散剤と共に同時に混合し
て非水溶媒を用いる湿式造粒法で顆粒剤、散剤、粉剤等
を得、必要に応じこれらをカプセルに充填してカプセル
剤とするか又は打錠して錠剤にするのが簡便である。
て非水溶媒を用いる湿式造粒法で顆粒剤、散剤、粉剤等
を得、必要に応じこれらをカプセルに充填してカプセル
剤とするか又は打錠して錠剤にするのが簡便である。
この場合、ＭＴＢ及び特定分散剤が非水溶媒によって完
全には溶解されなかった場合でも、ＭＴＢ製剤の溶出性
は予想外（二高い値を示すものである。
全には溶解されなかった場合でも、ＭＴＢ製剤の溶出性
は予想外（二高い値を示すものである。
実施例１゜
ＭＴＢ５（１，結晶セルＣ７−ス４４Ｓ’、 コーン
スターチ１０ｆ及び低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス１（ｌを混和し、これ（二ＰＶＰ６ｆをイソプロピル
アルコール３０−に溶解して添加し、均一に混合した後
造粒し、４０℃、５時間乾燥後整粒して細粒剤を得る。
スターチ１０ｆ及び低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス１（ｌを混和し、これ（二ＰＶＰ６ｆをイソプロピル
アルコール３０−に溶解して添加し、均一に混合した後
造粒し、４０℃、５時間乾燥後整粒して細粒剤を得る。
実施例２゜
ＰＶＰ６Ｆの代りにＰＶＰ４？とポリソルベー）−８０
２９を使用した外は実施例１と同様にして細粒剤を得、
これをゼラチン硬カプセルに充填してカプセル剤を得る
。
２９を使用した外は実施例１と同様にして細粒剤を得、
これをゼラチン硬カプセルに充填してカプセル剤を得る
。
実施例３゜
ＭＴＢｌｏｏｒをアセトン５００づに溶解し、これにポ
リソルベー） −８０１（ｌを加えて攪拌混合後、この
溶液（二結晶セルロース４００Ｆ、低置換度ヒドロキシ
グロビルセルロース５０９及びコーンスターチ４４０ｖ
を添加し、均一に混合した後、５０℃で５時間乾燥後整
粒して散剤を得る。
リソルベー） −８０１（ｌを加えて攪拌混合後、この
溶液（二結晶セルロース４００Ｆ、低置換度ヒドロキシ
グロビルセルロース５０９及びコーンスターチ４４０ｖ
を添加し、均一に混合した後、５０℃で５時間乾燥後整
粒して散剤を得る。
実施例４゜
ＭＴＢｌｏｏｒ、結晶セルロース４２０Ｆ、 コーン
スターｙ−４００２及び低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース３（ｌを混合した後、ＰＶＰ５（１をイソプロ
ピルアルコール５５０１Ｒｔに溶解して加え、練合して
０．７ｍｍ Ｂスクリーンを使って押し出し顆粒状とし
、 ５０℃で５時間乾燥後整粒して５００■中５０■の
ＭＴＢを含有する顆粒剤を得る。
スターｙ−４００２及び低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース３（ｌを混合した後、ＰＶＰ５（１をイソプロ
ピルアルコール５５０１Ｒｔに溶解して加え、練合して
０．７ｍｍ Ｂスクリーンを使って押し出し顆粒状とし
、 ５０℃で５時間乾燥後整粒して５００■中５０■の
ＭＴＢを含有する顆粒剤を得る。
実施例５゜
ＭＴＢＩ（ｌとヒドロキシプロピルメチルセルロース２
（ｌをジクロルメタン・エタノール等量混液２００−に
加え、溶解後軽質無水ケイ酸２０１を添加して均一（二
混合し、減圧下溶媒留去乾燥して４０メツシユの篩を通
過させた後、マンニット５０ｖを添加して均一（：混合
し散剤を得る。
（ｌをジクロルメタン・エタノール等量混液２００−に
加え、溶解後軽質無水ケイ酸２０１を添加して均一（二
混合し、減圧下溶媒留去乾燥して４０メツシユの篩を通
過させた後、マンニット５０ｖを添加して均一（：混合
し散剤を得る。
実施例６゜
ＭＴＢｌｏｏＦをジクロルメタン・エタノール等量混合
液３００−に溶解し、これにポリソルベー ト−８０３
９を加えて溶解し２次いで結晶セルロース１６７２を添
加して均一に混合後、５０℃で４時間乾燥して粉末化す
る。これにステアリン酸マグネシウム４ｆを加えて均一
に混合し。
液３００−に溶解し、これにポリソルベー ト−８０３
９を加えて溶解し２次いで結晶セルロース１６７２を添
加して均一に混合後、５０℃で４時間乾燥して粉末化す
る。これにステアリン酸マグネシウム４ｆを加えて均一
に混合し。
この混合粉末を４号カプセルに１３７■宛充填して、１
力プセル中ＭＴＢ５０■を含む硬カプセル剤を得る。
力プセル中ＭＴＢ５０■を含む硬カプセル剤を得る。
実施例７゜
ＭＴＢｌｏｏｒを平均分子量４００のＰＥＧ４０（１に
溶解し、これ（二軽質無水ケイ酸２００ｖ及びカルボキ
シメチルセルロースカルシウム３００ｖを混合して粉末
とする。これを４２メソシーの篩を通過させて５００〜
中ＭＴ８５０１１１Ｐ含有の散剤を得る。
溶解し、これ（二軽質無水ケイ酸２００ｖ及びカルボキ
シメチルセルロースカルシウム３００ｖを混合して粉末
とする。これを４２メソシーの篩を通過させて５００〜
中ＭＴ８５０１１１Ｐ含有の散剤を得る。
実施例８゜
Ｍ’Ｉ’Ｂ１００Ｆ、結晶セルロース８０２．コーンス
ターｆ２０ｆ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス１６９を混合し、これ（二ＰＶＰ１６ｆ及びポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油４２をエタノール１２０ｍＪｌ
二溶解して添加し、均一（二混線した後造粒を行い、こ
れを５０℃４時間乾燥し、整粒後タルク４ｖを加えて均
一に混合し、１２０ｍ１；宛４号カプセル（二充填して
１力プセル中ＭＴＢ５０Ｉｎｙを含む硬カプセル剤を得
る。
ターｆ２０ｆ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス１６９を混合し、これ（二ＰＶＰ１６ｆ及びポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油４２をエタノール１２０ｍＪｌ
二溶解して添加し、均一（二混線した後造粒を行い、こ
れを５０℃４時間乾燥し、整粒後タルク４ｖを加えて均
一に混合し、１２０ｍ１；宛４号カプセル（二充填して
１力プセル中ＭＴＢ５０Ｉｎｙを含む硬カプセル剤を得
る。
実施例９
ＭＴＢｌｏｏＦ及び平均分子量６００Ｃｌ）ＰＥＧ８０
ｆ 。
ｆ 。
をジクロルメタン・エタノール等量混合液５００−に溶
解し、これに軽質無水ケイ酸２０９を加え混合後５０℃
で４時間乾燥後粉砕し１次いで結晶セルロース８８２．
カルボキシメチルセルロース１（ｌ及びステアリン酸マ
グネシウム２１を加え。
解し、これに軽質無水ケイ酸２０９を加え混合後５０℃
で４時間乾燥後粉砕し１次いで結晶セルロース８８２．
カルボキシメチルセルロース１（ｌ及びステアリン酸マ
グネシウム２１を加え。
常法により打錠して１錠中ＭＴＢ約５０１ｎ９含有する
錠剤を得る。
錠剤を得る。
実施例１０゜
ＭＴＢｌｏｏＦ、結晶セルロース８０ｆ、コーンスター
チ３６９及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１
０２を混合し、これにＰＶＰＩ（ｌ及びポリソルベー）
−８０２ｒをエタノール１２０−に溶解して添加し、均
一に練合後、 ０．７ｎ＋ｍ （１）スクリーンで押し
出し顆粒状とし、５０℃で５時間乾燥後整粒し、ステア
リン酸マグイ・シウム２２を加えた後、常法により打錠
して直径７ｒｔａｎ、重量１２０ｍ１；ｉ’の錠剤を得
る。
チ３６９及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１
０２を混合し、これにＰＶＰＩ（ｌ及びポリソルベー）
−８０２ｒをエタノール１２０−に溶解して添加し、均
一に練合後、 ０．７ｎ＋ｍ （１）スクリーンで押し
出し顆粒状とし、５０℃で５時間乾燥後整粒し、ステア
リン酸マグイ・シウム２２を加えた後、常法により打錠
して直径７ｒｔａｎ、重量１２０ｍ１；ｉ’の錠剤を得
る。
実施例１１
Ｍ ’Ｉ’ Ｂ ２ ？をアセトン１０ｔｌ：溶解し、
これにポリソルベー） −８００，２５’を加えて攪拌
混合し。
これにポリソルベー） −８００，２５’を加えて攪拌
混合し。
この溶液なカオリン５１１．８ Ｆと均一に混和後乾燥
して乾燥粉末を得る。一方、グリセリン４４０７を１０
０℃に加熱して水分を除き、これにホウ酸４５りを加え
て溶解し、これに上記乾燥粉末を混和し、冷機チモール
０．！Ｍを０．５ｔのハツカ曲に溶解して添加し、よく
混和してパップ剤を得る。
して乾燥粉末を得る。一方、グリセリン４４０７を１０
０℃に加熱して水分を除き、これにホウ酸４５りを加え
て溶解し、これに上記乾燥粉末を混和し、冷機チモール
０．！Ｍを０．５ｔのハツカ曲に溶解して添加し、よく
混和してパップ剤を得る。
（３）発明の効果
本薬剤は、喘息発作の引金となるヒスタミン及び５Ｒ８
−Ａの遊離抑制作用が非常に尚く、又喘息発作時の気道
狭窄（呼吸口低下）の予防効果も非常に優れた喘息の予
防薬である。
−Ａの遊離抑制作用が非常に尚く、又喘息発作時の気道
狭窄（呼吸口低下）の予防効果も非常に優れた喘息の予
防薬である。
以下２本薬剤の効果を試験例により詳細に説明する。
試験例１゜
試験方法
八−トレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ ）系雄性モルモットに抗
ＢＳＡモルモット血清（０，５ｍＪ／頭）を静脈内投与
して受動的に感作した。２日後、放血致死させて得られ
た肺を切片とした後、所定濃度の供試薬剤で処置し、５
分間経過後抗原を作用させて遊離したヒスタミン及び５
Ｒ８−Ａの量を測定し、対照群（薬剤処質しなかった群
）の遊離量と比較して遊離抑制率（（６）を算出した。
ＢＳＡモルモット血清（０，５ｍＪ／頭）を静脈内投与
して受動的に感作した。２日後、放血致死させて得られ
た肺を切片とした後、所定濃度の供試薬剤で処置し、５
分間経過後抗原を作用させて遊離したヒスタミン及び５
Ｒ８−Ａの量を測定し、対照群（薬剤処質しなかった群
）の遊離量と比較して遊離抑制率（（６）を算出した。
ｏ−Ｒ
遊離抑制率−−Ｘ １００ （（社）
Ｒ。
供試薬剤は本発明薬剤のＭＴＢと比較薬剤のブロモグリ
フ酸ナトリウム（以下ＤＳＣＧという）及びトラニラス
ト（以下Ｎ−５′という）を用い、濃度１０−８〜１０
−’ （タル）の範囲で試験した。なお、ヒスタミンの
測定はジャーナル・オブ・アレルギー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ＡＩｌｅｒｇｙ ）第４６巻１２〜２０頁、
１９７０年に記載のメイ・シー・ディー等（Ｍａｙ、
Ｃ，Ｄ、 ｅｔ ａｌ ）の方法に準じ、螢光法によ
り行った。５Ｒ８−Ａの測定は、薬物学実験（高木敬次
部、小澤光共著、南山堂発行）に記載のマグナス（Ｍａ
ｇｎｕｓ ）法により行った。
フ酸ナトリウム（以下ＤＳＣＧという）及びトラニラス
ト（以下Ｎ−５′という）を用い、濃度１０−８〜１０
−’ （タル）の範囲で試験した。なお、ヒスタミンの
測定はジャーナル・オブ・アレルギー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ＡＩｌｅｒｇｙ ）第４６巻１２〜２０頁、
１９７０年に記載のメイ・シー・ディー等（Ｍａｙ、
Ｃ，Ｄ、 ｅｔ ａｌ ）の方法に準じ、螢光法によ
り行った。５Ｒ８−Ａの測定は、薬物学実験（高木敬次
部、小澤光共著、南山堂発行）に記載のマグナス（Ｍａ
ｇｎｕｓ ）法により行った。
試験結果
本試験の成績は第１表に示す通りである。
各測定直は３回の平均値で示した。
第１表
第１表の成績から明らがなように２本発明薬剤ＭＴＢは
公知のＤＳＣＧ及びＮ−５′に比較してヒスタミン及び
Ｓ ＲＳ−Ａの遊離抑制率が著しく高く、特に５Ｒ８−
Ａ遊離抑制率は１ｏ−６〜１ｏ−’（？ｙ賃）の濃度に
於いて４９〜６６係と高い直を示した。
公知のＤＳＣＧ及びＮ−５′に比較してヒスタミン及び
Ｓ ＲＳ−Ａの遊離抑制率が著しく高く、特に５Ｒ８−
Ａ遊離抑制率は１ｏ−６〜１ｏ−’（？ｙ賃）の濃度に
於いて４９〜６６係と高い直を示した。
試験例２゜
試験方法
アカゲザルの肺を切片とした後、ヒト・アトピー性血清
で受動的に感作を行い、以後試験例１と同様な方法で試
験し９本発明薬剤 ＭＴＢのヒスタミン及び５Ｒ８−Ａ
遊離抑制効果を公知の薬剤Ｄ８ＣＧと比較した。
で受動的に感作を行い、以後試験例１と同様な方法で試
験し９本発明薬剤 ＭＴＢのヒスタミン及び５Ｒ８−Ａ
遊離抑制効果を公知の薬剤Ｄ８ＣＧと比較した。
試験結果
第２表に示す通りである。各測定値は３回の試験例３゜
試験方法
肺癌手術により切除されたヒト肺の、肉眼的正常部をア
カゲザルの場合に準じてヒト・アトピー性血清で受動的
に感作し、以後試験例１と同様にして、供試薬剤のヒス
タミン及びＳ ＲＳ−Ａの遊離抑制効果を測定した。
カゲザルの場合に準じてヒト・アトピー性血清で受動的
に感作し、以後試験例１と同様にして、供試薬剤のヒス
タミン及びＳ ＲＳ−Ａの遊離抑制効果を測定した。
試験結果
本試験の結果は第３表に示す通りである。
各測定倣は３回の平均直で示した。
第３表
試験例４．（実験的喘息の予防効果試験）試験方法
モルモット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清で受動的に感作したモル
モットを気密性の箱（二人れ、無麻酔。
モットを気密性の箱（二人れ、無麻酔。
無拘束下、ネブライザーを介して２．５ｍ９／ｍｌのＤ
ＮＰ−ＢＡＡを１５秒間吸入させ実験的喘息を惹起させ
た。モルモット胸郭部の変動を差圧トランデューサーを
介してレコーダーに記録し。
ＮＰ−ＢＡＡを１５秒間吸入させ実験的喘息を惹起させ
た。モルモット胸郭部の変動を差圧トランデューサーを
介してレコーダーに記録し。
１回当りの呼気量（ｔｉｃｌａｌ ｖｏｌｕｍｅ ）を
経時的に測定し、喘息惹起前の直と比較して呼気量低下
率を求めた。
経時的に測定し、喘息惹起前の直と比較して呼気量低下
率を求めた。
供試薬剤は、ＭＴＢとＮ−５′を使用し、それぞれ２５
ｏｗ／Ｋｙの割合で、喘息惹起の６０分前に経口投与し
た。
ｏｗ／Ｋｙの割合で、喘息惹起の６０分前に経口投与し
た。
試験結果
本試験の結果は１％４表に示す通りである。
各測定値は７回の平均直で示した。
第４表
第４表の成績から明らかなよう（二１本発明薬剤ＭＴＢ
投与群は薬剤を投与しない対照群及び比較薬剤Ｎ−５′
投与群のいづれと比較しても。
投与群は薬剤を投与しない対照群及び比較薬剤Ｎ−５′
投与群のいづれと比較しても。
１回呼気量の低下が非常に少なく、特に、喘息惹起直後
の急激な呼気量低下に対する抑制効果が優れていた。
の急激な呼気量低下に対する抑制効果が優れていた。
ＭＴＢの温血動物に対する急性毒性は第５表に示す通り
である。
である。
第５表
供試動物は次の通りである。
マウス： ｄａｙ、 体重 ２０〜２３ｙ、１群２０
匹ラット： ｗｉｓｔａｒ、体重１１０〜１３０ｒ、
１群１０匹犬 ： ｂｅａｇｌｅ、体重約８Ｋｙ、
１群３匹次（二新製剤法による本薬剤が奢るしく高い
溶出率及び生体内利用率（血中濃度）を示すことを説明
するため、試験例を示す。
匹ラット： ｗｉｓｔａｒ、体重１１０〜１３０ｒ、
１群１０匹犬 ： ｂｅａｇｌｅ、体重約８Ｋｙ、
１群３匹次（二新製剤法による本薬剤が奢るしく高い
溶出率及び生体内利用率（血中濃度）を示すことを説明
するため、試験例を示す。
試験例５．（溶出試験）
試験方法
溶出液として人工胃液（日本薬局方第１液）５００−を
用い、液温３７±０５℃に保ち容器の底に供試薬剤（Ｍ
ＴＢ含１１５０ｒｎ９）を入れパドルを１１００ｒｐで
回転し、所定時間ごとに液をサンプリングし、経時的に
液中に溶出されたＭＴＢ量を分光光度法により測定した
。
用い、液温３７±０５℃に保ち容器の底に供試薬剤（Ｍ
ＴＢ含１１５０ｒｎ９）を入れパドルを１１００ｒｐで
回転し、所定時間ごとに液をサンプリングし、経時的に
液中に溶出されたＭＴＢ量を分光光度法により測定した
。
供試薬剤
本発明Ａ・・・・・・実施例６の硬カプセル剤本発明Ｂ
・・・・・・実施例１０の錠剤比 較Ａ ・・・・・
・常法による硬カプセル剤比 較Ｂ ・・・・・・常法
（二よる錠剤試験結果 第６表１＝示す通り本発明薬剤は著しく商い溶出率を示
した。
・・・・・・実施例１０の錠剤比 較Ａ ・・・・・
・常法による硬カプセル剤比 較Ｂ ・・・・・・常法
（二よる錠剤試験結果 第６表１＝示す通り本発明薬剤は著しく商い溶出率を示
した。
第６表
本試験Ｃ二使用した比較薬剤は下記の処方で調製した。
比較Ａ
ＭＴＢ結晶粉末５０１を乳糖６８１及びステアリン酸マ
グネシウム２ｆと均一（−混合し、１２０■スつカプセ
ルに充填し、１力プセル中ＭＴＢ５０η含有する硬カプ
セル剤を得る。
グネシウム２ｆと均一（−混合し、１２０■スつカプセ
ルに充填し、１力プセル中ＭＴＢ５０η含有する硬カプ
セル剤を得る。
比較Ｂ
ＭＴＢ結晶粉末５０ｆ、乳糖４０？、 ニアーンスタ
ーテ１５１．結晶セルロース１０１．デンプンのり３ｔ
を混合し、約４０−の水を加えて練合し、直径７ｍのス
クリーンより押し出し、顆粒状として乾燥後、整粒して
ステアリン酸マグネシウム２２を加えて打錠し、１錠中
Ｍ Ｔ Ｂ５０り含有する錠剤を得る。
ーテ１５１．結晶セルロース１０１．デンプンのり３ｔ
を混合し、約４０−の水を加えて練合し、直径７ｍのス
クリーンより押し出し、顆粒状として乾燥後、整粒して
ステアリン酸マグネシウム２２を加えて打錠し、１錠中
Ｍ Ｔ Ｂ５０り含有する錠剤を得る。
試験例６ （血中濃度測定試験）
試験方法
２４時間絶食させた体重約１０に４の雄性ピーグル大１
群５頭に供試薬剤を経口投与した。薬剤投与後所定時間
ごと（二採血して、ＭＴＢの血中濃度を液体クロマトグ
ラフィーにより測定した。
群５頭に供試薬剤を経口投与した。薬剤投与後所定時間
ごと（二採血して、ＭＴＢの血中濃度を液体クロマトグ
ラフィーにより測定した。
供試薬剤
試験例５と同じ。
試験結果
本試験の結果は第７表に示す通りである。
第７表
備考＝１） 表中の成績は５頭の平均値で示した。
２）ＮＤは検出できなかったことを示す。
以上の各試験例から明らかなように２本発明によれば、
非常に優れた５Ｒ８−Ａ遊離抑制効果を奏する喘息予防
剤を製造し得るものである。
非常に優れた５Ｒ８−Ａ遊離抑制効果を奏する喘息予防
剤を製造し得るものである。
Claims (2)
- （１）ＳＲＳ−Ａ遊離抑制効果を奏する量の５−（３−
ｎ−ブチルオキサリルアミノフェニル）テトラゾールを
有効成分として含有することを特徴とする喘息予防剤。 - （２）ＳＲＳ−Ａ遊離抑制効果を奏する量の５−（３−
ｎ−ブチルオキサリルアミノフェニル）テトラゾールを
ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの群から
選ばれる分散剤の１種又は２種以上と非水溶媒の共存下
均一に混合した後非水溶媒を除去するか又は液状ポリエ
チレングリコールに溶解した状態で有効成分として含有
させることを特徴とする喘息予防剤の製剤法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6332085A JPH0672095B2 (ja) | 1985-03-29 | 1985-03-29 | 喘息予防剤及びその製剤法 |
| CH3336/85A CH665637A5 (fr) | 1984-12-24 | 1985-08-02 | 5-(3-n-butyloxalylaminophenyl)tetrazole comme agent antiasthmatique, composition le contenant et procede de preparation de la composition. |
| GB8519474A GB2170403B (en) | 1984-12-24 | 1985-08-02 | Medicament for treatment of asthma and preparation thereof |
| DE3530780A DE3530780C2 (de) | 1984-12-24 | 1985-08-28 | Neue pharmazeutische Verwendung von 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol |
| US06/776,771 US4778816A (en) | 1984-12-24 | 1985-09-17 | Anti-asthmatic composition and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6332085A JPH0672095B2 (ja) | 1985-03-29 | 1985-03-29 | 喘息予防剤及びその製剤法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61225121A true JPS61225121A (ja) | 1986-10-06 |
| JPH0672095B2 JPH0672095B2 (ja) | 1994-09-14 |
Family
ID=13225855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6332085A Expired - Lifetime JPH0672095B2 (ja) | 1984-12-24 | 1985-03-29 | 喘息予防剤及びその製剤法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0672095B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002540140A (ja) * | 1999-03-25 | 2002-11-26 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤 |
| US7514552B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-04-07 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Cellulose powder |
-
1985
- 1985-03-29 JP JP6332085A patent/JPH0672095B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002540140A (ja) * | 1999-03-25 | 2002-11-26 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤 |
| JP4926319B2 (ja) * | 1999-03-25 | 2012-05-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤 |
| US7514552B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-04-07 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Cellulose powder |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0672095B2 (ja) | 1994-09-14 |
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