FI86958C - Foerfarande foer framstaellning av ett inklusionskomplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ett inklusionskomplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin Download PDF

Info

Publication number
FI86958C
FI86958C FI863652A FI863652A FI86958C FI 86958 C FI86958 C FI 86958C FI 863652 A FI863652 A FI 863652A FI 863652 A FI863652 A FI 863652A FI 86958 C FI86958 C FI 86958C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyclodextrin
ipriflavone
solubility
active ingredient
inclusion complex
Prior art date
Application number
FI863652A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86958B (fi
FI863652A (fi
FI863652A0 (fi
Inventor
Tamas Szuets
Jozsef Szejtli
Vera Gergely
Nee Szoeke Agnes Stadler
Viktor Weiszfeiler
Zoltan Vargay
Katalin Kaloy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI863652A0 publication Critical patent/FI863652A0/fi
Publication of FI863652A publication Critical patent/FI863652A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86958B publication Critical patent/FI86958B/fi
Publication of FI86958C publication Critical patent/FI86958C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 86958
Menetelmä 7-isopropoksi-isoflavonin ja syklodekstriinin inkluusiokompleksin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 7-isopropoksi-isoflavo-5 nin ja syklodekstriinin inkluusiokompleksin valmistamiseksi .
Suun kautta annosteltavasta farmaseuttisesta koostumuksesta, joka sisältää keksinnön mukaisesti valmistettua inkluusiokompleksia, ipriflavoni (7-isopropoksi-iso-10 flavoni) resorboituu farmakologisesti aktiivisessa pitoisuudessa ollen metaboloimattomassa muodossa ja se voidaan havaita veressä.
Ipriflavonin valmistus on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 360 461 ja yhdisteen ominaispiirteet ovat 15 seuraavat: molekyylipaino 280,3; sulamispiste 112-118°C; liukoisuus veteen 25°C:ssa 1-2 pg/ml. Se on heikosti liukoinen asetoniin mutta liukenee hyvin kloroformiin ja dimetyyliformamidiin.
Tunnettua tablettia Yambolap, joka sisältää 200 mg 20 ipriflavonia aktiivisena aineosana, on käytetty osteo- proosin ja osteomalacian hoitoon. Kuitenkin, johtuen sen huonosta liukoisuudesta ja resorptiosta sen terapeuttinen teho ei ole riittävä.
Annosteltaessa radioaktiivisesti merkittyä ipri-25 flavonia beagle-koiriin ja todettaessa poistuneen radioaktiivisen materiaalin määrä, on havaittu, että vain 12 % annostellusta radioaktiivisesta materiaalista on poistunut virtsan mukana. Veren HPLC-analyysi osoitti, että sen aineenvaihduntatuotteita (7-hydroksi-isoflavon pääaineen-30 vaihduntatuotteena) ilmenee veressä.
Erilaisia yrityksiä on suoritettu ipriflavonin ja sen pääaineenvaihduntatuotteen (7-hydroksi-isoflavoni) resorption kasvattamiseksi. EP-patenttijulkaisussa 0 129 893 on esitetty, että huonon liukoisuuden omaavien 35 farmaseuttisten koostumusten resorptio ja liukoisuus kas- 2 86958 vaa, jos ne on jauhettu inertin kantaja-aineen kanssa yhdessä. Esimerkiksi 2 g ipriflavonia jauhettiin 10-60 minuutin ajan yhdessä 2 g:n kanssa aerosiliä tai 2 g:n kanssa aktiivihiiltä tai 2 g:n kanssa aktivoitua savea 5 tai 2 g:n kanssa aktivoitua alumiinia vibraatiomyllyssä käyttäen teräspalloja. Saadun tuotteen liukoisuus esim. aerosilillä oli 20,4 pg/ml 50 %:ssa vesi-metanolissa 30 minuutin jälkeen 37°C:ssa, kun taas jauhamattoman seoksen liukoisuus oli vain 15,0 pg/ml, minkä mukaisesti saavu-10 tettiin 1,36-kertainen kasvu in vitro liuotuksessa. Analysoitaessa veren tasoja koirilla suun kautta annostelun jälkeen, ipriflavonia ei voida havaita veressä. Aerosilin kanssa jauhaminen kasvattaa pääaineenvaihduntatuotteen resorptiota 0,152 pg/ml:sta 0,485 pgh/ ml:aan, mikä vas-15 taa 3,19-kertaista kasvua.
On hyvin tunnettua, että erilaisten farmaseuttisten koostumusten ja pestisidien erilaiset epästabiilit ja haihtuvat aktiiviset aineosat tulevat stabiileiksi ja kiteisiksi, kun muodostetaan "molekyylikapseleita" syklo-20 dekstriinin kanssa. Farmaseuttiselta näkökannalta tärkein vaikutus on siinä, että veteen huonosti liukenevien erilaisten aktiivisten aineosien inkluusiokompleksit tulevat kostutettaviksi vedellä, että ne voidaan helposti disper-goida ja niin ne liukenevat veteen helposti. Niiden liu-25 koisuus ja resorptio on tavallisesti 1,3-3 kertaa suurempi kuin vapaiden, ei-kompleksoitujen aktiivisten aineosien liukoisuus ja resorptio (W.F. Smolen ja L.A. Ball: Controlled drug bioavailability, Voi. 3., sivu 365, John Wiley, New York, 1985).
30 Nyt on yllättäen havaittu, että annosteltaessa keksinnön mukaisesti valmistettua inkluusiokompleksia ipriflavonin in vitro liukoisuus on 10 kertaa ja pääai-neenvaihduntatuotteen veritaso 15-20 kertaa suurempi verrattuna ipriflavonin annosteluun per se. Ipriflavonin re-35 sorptio muuttumattomassa muodossa ja farmaseuttisesti tehokkaassa pitoisuudessa voidaan todeta samoin.
3 86958
Keksintö koksee menetelmää 7-isopropoksi-isoflavo-nin ja syklodekstriinin inkluusiokompleksin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 7-isopropoksi-isoflavoni saatetaan reagoimaan α,β, /-syklodekstriinin, 5 heptakis-2,6-0-dimetyyli- tai 2-heptakis-2,3,6-tri-0-me-tyyli-B-syklodekstriinin kanssa tai syklodekstriinipoly-meerin kanssa, jonka molekyylipaino on noin 4000, vesipitoisessa tai vesi-orgaanisessa väliaineessa, jolloin 7-isopropoksi-isoflavonin ja syklodekstriinikomponentin vä-10 linen moolisuhde on 1:2 - 3,5, minkä jälkeen muodostunut tuote eristetään ja kuivataan.
Syklodekstriinit valmistetaan tärkkelyksistä käyttäen syklodekstriini-glukosiili-transferaasi-entsyymiä.
On olemassa kolme erilaista syklodekstriiniä, ts. a-, 15 6- ja /"-syklodekstriini, jotka koostuvat a-1,4 glukosidi- sidoksilla yhdistetyistä 5, 7 tai 8 glukopyranoosiyksi-köstä. Mainitut kolme syklodekstriiniä eroavat toisistaan molekyylipainoltaan, vesiliukoisuudeltaan ja ontelohal-kaisijaltaan, minkä mukaisesti ne kykenevät muodostamaan 20 inkluusiokomplekseja mitä erilaisimpien yhdisteiden kanssa, mutta saman yhdisteen erilaisten syklodekstriinien kanssa muodostetulla inkluusiokompleksilla on hyvin erilaiset ominaisuudet. On mahdollista suorittaa lisämuun-nelmia syklodekstriinimolekyylissä sopivilla substituu- 25 tioilla. Esimerkiksi dimetyyli-B-syklodekstriinin (DIMEB) tapauksessa jokaisen glukoosiyksikön kaksi hydroksyyli-ryhmää on metyloitu, kun taas trimetyyli-syklodekstriinin (TRIMEB) tapauksessa kaikki hydroksyyliryhmät on substi-tuoitu nietoksilla. Näiden yhdisteiden liukoisuus on jopa - 30 parempi ja niin niiden kompleksinmuodostuskyky eroaa substituoimattomasta syklodekstriinistä.
Syklodekstriinille on tavallisesti luonteenomaista, että molekyylin ulompi pinta on hydrofiilinen mutta sisempi pinta on apolaarinen ja johtuen ulompien tilojen 35 koosta se pystyy sisältämään - ottamaan sisään - sopivan "vierasmolekyylin". Niin kutsuttua "molekyylistä kapse- 4 86958 lointia" voidaan kuvata tällä tavoin.
Yksi todisteista inkluusiokompleksin muodostumisesta iproflavonin ja syklodekstriinin välillä on se, että syklodekstriini kasvattaa ipriflavonin liukoisuut-5 ta vesiliuoksissa. Tämän ominaisuuden määrittämiseksi 10 mg ipriflavonia, eri määriä syklodekstriiniä ja 5 ml tislattua vettä laitettiin 10 ml koeputkiin. Putkien sulkemisen jälkeen niitä sekoitettiin 4 päivän ajan 25°C: ssa 325 rpm:n nopeudella, minkä jälkeen näy tteet suoda- ]_0 tettiin G4 lasisuodattimella ja suodokset analysoitiin fotometrisesti 50 % vesi-etanoliliuoksessa. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko 1^
Ipriflavonin liukoisuus ^ug/ml:na määritettynä ]_5 25°C:ssa eri syklodekstriiniliuoksissa, joilla on eri pitoisuudet
Syklo- k- fi- DIMEB TRIMEB
dekstriini SD SD SD
1 2,52 3 7,03 22,0 20 5 11,44 40,6 7 15,93 59,1 9 19,51 77,5 11 4,12 15,22 2,02 96,2 8,23 13 4,68 15,48 2,05 114,8 9,88 15 5,08 15,75 2,16 191,3 11,32 20 6,10 13,46 2,38 284,4 14,71 25 30 8,19 7,59 2,74 416,8 26,82 40 9,63 6,20 3,26 588,2 43,91 50 10,61 5,44 3,04 761,0 61,3 70 14,77 6,08 3,64 1118 96,2 90 18,24 6,93 4,51 1142 127,5 100 21,63 6,64 4,76 1654 179,0 110 19,02 5,98 5,12 1824 218,8 120 23,65 5,66 5,48 2012 269,3 30 150 2024 435,6
Ipriflavonin liukoisuus tislatussa vedessä on l-2^ug/ml 25°C:ssa. Kuten on ilmeistä taulukon I tiedoista, voi ipriflavonin liukoisuus kasvaa /^-syklodekstrii-35 niliuoksessa - riippuen -syklodekstriininin pitoisuu- 5 86958 desta - aina 15-kertaiseksi tislatussa vedessä mitattuun liukoisuuteen nähden. Kasvatettaessa β-syklodekstriinin pitoisuutta 1 %:iin kasvaa ipriflavonin liukoisuus noin 16-20 pg/ml:aan, mutta kasvatettaessa edelleen syklo-5 dekstriinin pitoisuutta pysyy liukoisuusarvo ensin vakiona, sitten se alkaa vähentyä, kun syklodekstriinin pitoisuus ylittää arvon 1,8 %. Liukoisuus saavuttaa vakioarvon 6 pg/ml, kun syklodekstriinin pitoisuus ylittää 4 % suspensiossa. Tämän arvon voidaan katsoa olevan liukoisuus-10 rajan kiinteälle inkluusiokompleksille, joka on muodostettu ylimäärän ipriflavonia läsnäollessa.
^-syklodekstriiniliuoksessa liukoisuus ei kasva merkittävästi, vain 3-kertainen nousu voidaan saavuttaa.
α-syklodekstriinin tapauksessa ipriflavonin liu-15 koisuus kasvaa arvoon 20-22 pg/ml 12 % liuoksessa ja yllättäen ipriflavonin UV-spektri muuttuu myöskin sellaisessa liuoksessa.
Käytettäessä TRIMEBriä tai DIMEB:iä voidaan havaita vielä suurempi liukoisuuden kasvu. Kasvatettaessa syk-20 lodekstriinijohdannaisten pitoisuutta on ipriflavonin liukoisuuden kasvu lähes lineaarinen. TRIMEB:n 15 % liuoksessa 440 pg/ml liukoisuus ja DIMEB:n 15 % liuoksessa 1700-2000 pg/ml liukoisuus voidaan saavuttaa, mikä vastaa 300- ja 1770-kertaisia kasvuja liukoisuudessa, 25 vastaavasti.
Yhteenvetona edellä mainituista tuloksista, keksinnön mukaisesti valmistetun ipriflavonin inkluusiokom-pleksin liukoisuus on 4 kertaa suurempi aktiiviaineosan suhteen - kuin ipriflavonin liukoisuus per se, ja sen re- 30 sorptio rotille suun kautta annostelun jälkeen on vähin tään 10 kertaa parempi verrattuna veritasoon, joka on mitattu saman suuruisen annoksen vapaata aktiivista aineosaa annostelun jälkeen. Muuttumaton 7-isopropoksi-iso-flavoni-taso on ainakin 25 % resorptiokykyisen materiaa-35 Iin kokonaismäärästä.
6 86958
Inkluusiokompleksi voidaan valmistaa saattamalla 7-isopropoksi-isoflavoni reagoimaan syklodekstriinijohdannaisen kanssa vesi-orgaaninen liuotin-väliaineessa. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää alkoholia tai ke-5 töniä. Edullisesti, komponenttien vesi-etanoliliuosten annetaan reagoida - edullisesti 50 % etanolipitoisuudessa - sitten saatu kiteinen tuote eristetään jäähdyttämällä.
Vaihtoehtoisesti mainittuja kahta komponenttia voidaan sekoittaa vesi-asetoni-väliaineessa haihduttaen 10 samanaikaisesti liuotinta. Käytettäessä DIMEB:iä tai TRIMEBriä tai liukoista syklodekstriinipolymeeriä, kiinteä, puuterimainen tuote voidaan eristää reaktioseokses-ta haihduttamalla, spray-kuivaamalla, pakaste-kuivaamalla tai DIMEB:n tapauksessa kuumentamalla liuosta.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Ipriflavoni-β-syklodekstriini-inkluusiokompleksin, jolla on moolisuhde 1:2, valmistus 11,0 g (39,2 mmoolia) ipriflavonia ja 114,3 g 20 (88,3 mmoolia) β-syklodekstriiniä, jossa kosteuspitoisuus on 12,36 % liuotettiin 2,25 litraan 50 tilavuus-% vesipitoiseen, etanoliliuokseen 80°C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja jätettiin jäähtymään huoneen lämpötilaan. Saostunut kiteinen tuote suodatettiin ja kuivattiin 24 tuntia 25 60°C:ssa, jolloin saatiin 96,4 g irtonaisen valkoisen pulverin muodossa olevaa tuotetta. Partikkelikoko on pienempi kuin 90 pm. Ipriflavoni-sisältö: 10,8 paino-%; ipriflavoni: -β-syklodekstriinisuhde = 1:2; saanto suhteessa aktiiviseen aineosaan 94,7 %.
30 Sen osoittamiseksi, että yllä oleva tuote on to della inkluusiokompleksi, suoritettiin erilaisia termo-analyyttisiä, röntgensädediffraktio- ja liuotusanalyyse-Jä.
7 86958
Mekaanisen seoksen ja vapaiden komponenttien termoanalyyttiset käyttäytymiset ovat miltei samat, mutta kuumennuksesta johtuvat muutokset kompleksissa voidaan havaita vain samanaikaisesti syklodekstriinin 5 hajoamisen kanssa. Testatessa mekaanista seosta differentiaalisella pyyhkäisykalorimetrillä (DSC) 115°C:ssa ilmenee endoterminen piikki vastaten ipriflavonin sulamispistettä, mutta mitään piikkiä ei voida havaita kompleksin ollessa kyseessä. Mekaaninen seos osoittaa jatku-1Q vaa massahäviötä - ipriflavoni-sisältönsä mukaan - 130°C ja 250°C:n välillä, mutta kompleksien tapauksessa ei voida havaita massahäviötä tai orgaanisen aineen vapautumista samalla lämpötila-välillä (Thermal Evolution Analysis, TEA).
15 Mekaanisen seoksen röntgensädediffraktiojauhe- diagrammi käsittää additiivisen summan komponenttien jauhediagrammeista. Kuitenkin, kompleksin jauhediagram-mi sisältää vähemmän piikkejä ja uusia piikkejä (2Θ°= 6,7; 7,8; 20,9) ollen luonteenomaisia kompleksille ja 20 eroten /^-syklodekstriinin luonteenomaisista piikeistä (20° =4,5; 10,6; 12,3) osoittaen uuden kiteisen rakenteen ja siten todistaen epäsuorasti inkluusiokompleksin muodostumisen.
Liukoisuuskokeiden suorittamiseksi laitettiin 25 250 ml tislattua vettä 500 ml pulloon ja kuumennettiin 37°C:seen. Sen jälkeen lisättiin tuotetta määrä, joka vastaa 50 mg aktiivista aineosaa, sitten siten saatua suspensiota sekoitettiin 1000 rpm:n nopeudella käyttäen magneettisekoittajaa. Kiintein aikavälein otettiin 2-6 30 ml näytteet ja suodatettiin lasisuodattimella ja laimennuksen jälkeen suodokset mitattiin fotometrisesti 1:1 vesi-etanoliseoksessa.
Saadut tulokset ovat yhteenvetona taulukossa II.
8 86958
Taulukossa II
Ipriflavonin, esimerkin I mukaisesti valmistetun ipriflavon- β -syklodekstriini-inkluusiokomplek-sin ja ipriflavonin ja /3-syklodekstriinin seok-5 sen liukoisuus 250 ml:ssa tislattua vettä 37°C: ssa
Liuenneen ipriflavonin pitoisuus ^ug/ml
Aika Ipriflavcni Ipriflavon-/¾-syklo- Ipriflavoni (50,5 mg) (min) 51,5 mg dekstriini-inkluusio- + syklodekstriini koipieksi 471,5 mg (444,7 mg) 1Q-------- 1 0,435 13,21 0,442 2 0,327 9,26 0,462 3 0,401 8,03 0,726 5 0,507 7,36 1,20 15 10 0,882 7,62 2,28 15 1,123 7,43 3,21 20 1,197 7,89 4,69 30 1,423 6,89 5,86 40 1,508 7,11 6,07 20 60 1,621 6,81 6,27 90 1,525 6,89 6,34 120 1,482 6,94 6,37
Vapaan aktiivisen aineosan liukeneminen on suhteellisen hidasta, se saavuttaa ipriflavonin kyllästys-25 arvon (noin l,5yug/ml) 40-50 minuutin jälkeen. Ipriflavoni- β-syklodekstriinikompleksia sisältävien näytteiden ollessa kyseessä liuenneen ipriflavonin maksimipitoisuus havaitaan jo 1 minuutin jälkeen, ts aktiivinen aineosa liukenee heti - tapahtuu siis salamaliukeneminen -, si-30 täpaitsi alussa aktiivisen aineosan pitoisuus voi olla yhtä suuri kuin kyllästysarvo kaksinkertaisena. Ipriflavonin ja P> -syklodekstriinin seoksen liukeneminen on hitaampaa, liuenneen aktiivisen aineosan pitoisuus lähenee arvoa, joka on määritetty inkluusiokompleksin liuettua, 35 vasta 30-40 minuutin jälkeen.
9 86958
Aktiivisen aineosan liukeneminen on määritetty myös erilaisilla pH-arvoilla. Saadut liukoisuuskäyrät pH:ssa 1,3 (se vastaa mahan happamuutta; HC1) ja pH:ssa 7,6 (se vastaa suoliston pH-arvoa; fosfaattipuskuri) ei-5 vät eroa merkittävästi tislatussa vedessä saaduista liu-koisuusarvoista, minkä mukaisesti aktiivisen aineosan liukoisuus on riippumaton pH:sta testatulla pH-alueella.
Esimerkki 2
Ipriflavoni- '^-syklodekstriini-inkluusiokomplek-10 sin, jossa moolisuhde 1:2, valmistus 0,5 g (1,78 mmoolia) ipriflavonia liuotettiin 50 ml:aan 96 %:sta etanolia ja siten saadut liuokset lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 8,0 g (5,35 mmoolia) 'Λ -syk1odekstriiniä, jossa kosteussisältö oli 13,3 % 15 50 ml:ssa tislattua vettä, kahden tunnin aikana, sitten seos jätettiin jäähtymään huoneen lämpötilaan. Lisä-16-tunnin intensiivisen sekoittamisen jälkeen saatu tuote suodatettiin ja kuivattiin 24 tuntia 60°C:ssa, jolloin saatiin 5,5 g tuotetta. Ipriflavoni-sisältö: 7,9 paino-%, 20 moolisuhde ipriflavoni: h^-syklodekstriini = 1:2,29.
Saanto suhteutettuna aktiiviseen aineosaan: 87 %. Tuote sisältää siis vapaata syklodekstriiniä.
Esimerkki 3
Iprif lavoni- oC -syklodekstriini-inkluusiokomplek-25 sin, jossa moolisuhde 1:2, valmistus 0,5 g (1,78 mmoolia) ipriflavonia liuotettiin 30 ml:aan asetonia huhmareessa ja 4,0 g (3,70 mmoolia) oi -syklodekstriiniä, jonka kosteussisältö oli 10 paino-% ja 2 ml tislattua vettä lisättiin. Siten saatu kevyt sus-30 pensio homogenisoitiin mekaanisesti kunnes liuotin oli haihtunut. Sen jälkeen siten saatu tuote kuivattiin 24 tunnin ajan 60°C:ssa. Se sisältää 11,1 % aktiivista aineosaa ja myös vapaata ^-syklodekstriiniä. Ipriflavonin moolisuhde o^-syklodekstriiniin = 1:2,1.
35 Formulointiesimerkkejä ipriflavoni-syklodekstriini- 10 86958 inkluusio-komplekseja aktiivisina aineosina sislltäviä farmaseuttisia koostumuksia varten ja biologisia kokeita niistä.
Esimerkki 4 5 200 mg ipriflavonia sisältävän tunnetun tabletin
Yambolap (A), 40 mg ipriflavonia esimerkin 1 mukaisesti valmistetun ft-syklodekstriini-inkluusiokompleksin muodossa sisältävän tabletin (B) ja 200 mg ipriflavonia ja 330 mg /3-syklodekstriinia käsittävää seosta sisältävän 10 tabletin liuotusominaisuuksia verrattiin 37°C:ssa 500 ml: ssa mahanestettä käyttäen Erweka ZT-4-laitteistoa. Yksi pala tablettia asetettiin laitteeseen ja liuenneen materiaalin määrä määritettiin spektrofotometrisesti 247 nm: ssä.
15 Testattujen tablettien koostumukset olivat seuraa- vat:
Tabletti A (tunnettu tabletti Yambolap, K-020484): Ipriflavoni 200 mg
Amylum maxdis 36 mg 20 Laktoosi 60 mg PVP 13 mg
Esma Spreng 30 mg
Talkki 7 mg
Magnesiumstearaatti 4 mg 25 350 mg
Tabletti B:
Keksinnön mukainen inkluusiokompleksi sisältäen 40 mg ipriflavonia 370 mg PVP 15 mg 30 385 mg
Tabletti C:
Ipriflavoni 200 mg ft -syklodekstriini 330 mg PVP 20 mg__ 35 550 m9 11 86958
Liukoisuuskokeiden tulokset ovat yhteenvetona taulukossa III.
Taulukko III
Erilaisista tableteista liuenneiden aktiivis- 5 ten aineosien määrät
Aika Liuenneen aktiivisen aineosan määrät (mg)
(min) A B C
2 - 0,80 5 0,21 1,05 0,27 10 10 0,45 1,10 0,50 15 0,58 1,15 0,60 30 0,56 1,15 0,65 60 0,61 1,30 0,75 120 0,60 1,30 1,00 15 180 0,62 1,40 1,15
Tulokset osoittavat, että vain 0,62 mg iprifla-vonia liukenee tavallisesta tabletista, mutta tapauksessa, että tabletti sisältää yhden viidenneksen aktii-20 visesta aineosasta β -syklodekstriini-inkluusiokomp-leksin muodossa verrattuna tavanomaisessa tabletissa olevan aktiivisen aineosan määrään, liuenneen aktiivisen aineosan määrä kaksinkertaistuu ja liuenneen materiaalin määrä ylittää 2 minuutin jälkeen 30 %:lla maksi-25 miarvon, joka on saatu tavanomaisilla tableteilla. Tabletin sisältäessä ipriflavonia ja β-syklodekstriiniä mekaanisen seoksen muodossa, liukeneminen oli jonkin verran hitaampaa, mutta sittenkin liuenneen aktiivisen aineosan määrä oli suurempi kuin verrattuna tavanomaiseen 30 tablettiin.
ResorptiokokeisiIn käytettiin CFY koirasrottia, jotka painoivat 170-200 g. 16 tunnin paaston jälkeen annosteltiin ipriflavonia annoksena 25 mg/kg (ryhmä A), esimerkin 1 mukaisesti valmistettua ipriflavoni-β -syk-35 lodekstriini-inkluusiokompleksia (ryhmä B) ja ipriflavoni- ,7 12 86958 /3-syklodekstriiniseosta (ryhmä C) - kummankin sisältäessä β-syklodekstriiniä ekvimolaarisessa suhteessa aktiiviseen aineosaan nähden, sen jälkeen annettiin eläimille rotanruokaa ja vettä "ad libitum" (halun mukaan).
5 Testattavia materiaaleja sekoitettiin 5 minuuttia 2 mlrssa 1 % metyyliselluloosaliuosta ja annosteltiin vatsaputken avulla. Plasmanäytteitä kerättiin 10, 30 minuuttia ja 1, 2 ja 4 tuntia käsittelyn jälkeen käyttäen kuolettavaa verenvuotoa eetterillä nukutettujen eläimien 10 reisilaskimon transektioinnin jälkeen. Verinäytteet laitettiin hepariinia sisältäviin putkiin, sentrifugoitiin, nutsch-suodatettiin ja varastoitiin syväjäädytettyinä pienissä lääkepulloissa, jatkokäyttöä varten.
Virtsanäytteiden keräämiseksi käsittelyn jälkeen 15 eläimet laitettiin yksittäisiin aineenvaihdunta-astioihin ja virtsa ja ulosteet kerättiin erikseen 24 tunnin ajan. Virtsanäytteet varastoitiin syväjäädytettyinä jatkokäyttöön. Muuttumattoman ipriflavonin ja sen pääaineen-vaihduntatuotteen (7-hydroksi-isoflavoni) pitoisuutta virt-20 sassa ja plasmassa seurattiin HPLC:llä.
HPLC suorittamiseksi käytettiin nestekromatogra-fia tyyppiä RP-18 ja LiChrosorb käänteisfaasikolonnia (plasmanäytteen tapauksessa raekoko: lO^um ja virtsanäytteiden tapauksissa: 5^um). Eluentin virtausnopeus: 25 1,5 ml/min, UV-detektorin aallonpituus: 254 nm, paperin nopeus: 0,2 cm/min.
Plasmanäytteiden tapauksessa käytettiin eluentti-na seosta 0,05 M asetaattipuskuri (pH = 3): asetonit-riili = 60:40 ja virtsanäytteiden tapauksessa seosta 30 asetaattipuskuri: asetonitriili = 55:45. Sisäinen standardi oli 2-metyyli-7-metoksi-4'-nitroisoflavonin (100 ^ug/ml) etanoliliuos ja kalibrointiin käytettiin liuoksia käsittäen lOO^ug/ml ja 10^ug/ml 7-hydroksi-isoflavo-nia metanolissa.
35 Plasmanäytteiden analysoimiseksi lisättiin 1 ml: i3 86958 aan plasmaa 1 ml asetaattipuskuria (pH =5) ja β -gluku-ronidaasi-(aryylisulfonaati)-entsyymiä (100FU) laimennettuna 10-kertaisesti 10^ul:lla tislattua vettä ja inku-boitiin 37°C:ssa 24 tuntia. Inkuboinnin jälkeen lisät-5 tiin 50^-ul 2 N NaOH ja seos uutettiin bentseenillä ja sentrifugoitiin. Oegaaninen faasi erotettiin, vesifaasi tehtiin happamaksi 400 ml :11a IN HC1, ja 50^,ul sisäisen standardi liuoksen lisäyksen jälkeen seos uutettiin uudelleen 8 ml :11a bentseeniä. Orgaaninen faasi sentrifugoi-10 tiin, haihdutettiin, jäännös liuotettiin 100^ul:aan elu-enttia ja 50yUl tätä liuosta injektoitiin ja mitattiin.
Kalibrointikäyrän yhtälö: y = 8,2x-0,08; korre-laatiokerroin: 0,9999.
Virtsanäytteen analysoimiseksi 0,5 ml:aan virt-15 saa lisättiin 0,5 ml asetaattipuskuria (pH = 5) ja 10^,ul β -glukuronidaasi-(aryylisulfataasi)-entsyymiä (1000FU) ja seos uutettiin 8 ml:11a bentseeniä ja sentrifugoitiin. Orgaaninen faasi erotettiin, vesifaasi tehtiin happamaksi 400 ml :11a IN HC1, ja 50^,ul sisäisen standardiliuok-20 sen lisäyksen jälkeen liuos uutettiin uudelleen 8 ml:11a bentseeniä. Orgaaninen faasi sentrifugoitiin, haihdutettiin, jäännös liuotettiin 100yUl:aan eluenttia, ja lO^ul tätä liuosta injektoitiin nestekromatografiin.
Kalibrointikäyrän yhtälö: y = 0,911c-0,09, korre-25 laatiokerroin: 0,9995.
Taulukossa IV on esitetty muuttumattoman iprifla-vonin pitoisuusarvot ja taulukossa V on esitetty pääai-neenvaihduntatuotteen pitoisuusarvot määritettynä eläinten verestä. Ryhmään A oli annosteltu ipriflavonia per 30 se, ryhmään B keksinnön mukaista inkluusiokompleksia ja ryhmään C ipriflavonin ja /3-syklodekstriinin seosta.
14 86958
Taulukko IV
Muuttumattoman ipriflavonin plasmatasoarvot ^,ug/ml ajan funktiona ekvivalenttisten annosten po annostelun jälkeen
Aika ABC
(h) IpriflaMoni Esimerkin 1 muk. Ipriflavonin ja valmistettu ink- β-syklodekstrii- luusiokompleksi nin seos 0,17 0 0,065 0,479 0 0,055 0 0 0,073 0 0,5 0 0,468 0 0 0,149 0 0 0,194 0 1 0 0,271 0 Q 0,354 0 0 0,293 0 2 Q,0 78 0,514 0,081 0 0,402 0 0,095 0,214 0 4 0,041 0,148 0 0 0,363 0 0 0,054 0 24 0 0 0 0 0 0 0 0 0 i is 86958
Taulukko V
Pääaineenvaihduntatuotteen (7-hydroksi-isoflavon) plasmatasoarvot ^ug/ml:na ajan funktiona ekviva- lenttisten annosten po annostelun jälkeen
Aika A B C
(h) Ipriflavoni Esimerkin 1 muk. Ipriflavonin ja valmistettu ink- syklodekstriinin luusiokompleksi seos 0,17 0,156 - 2,080 0,265 2,450 0,457 0,195 3,650 0,767 0,5 0,860 12,270 0,304 Q,591 4,840 0,374 0,365 - 0,358 1 0,239 12,190 0,306 0,79Q 4,330 0,340 3,870 0,274 2 1,218 22,040 0,270 0,715 - 0,358 1,093 3,780 0,826 4 0,220 1,740 0,237 - 0,130 0,235 2,520 0,330 24 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Joka jaksossa muuttumaton ipriflavoni voidaan havaita vain ryhmän B tapauksessa ja sen määrä on 50-500 ng/ml. Ryhmän A sekä samaten ryhmän C tapauksessa muuttumatonta ipriflavonia voidaan havaita vain harvoissa jaksoissa (2 ja 4 tunnissa). Mitä tulee pääaineenvaih-duntatuotteeseen, niin joka jaksossa plasmatasot olivat 10-20 kertaa korkeampia ryhmässä B verrattuna tasoihin ryhmissä A ja C määritettynä samassa jaksossa, ts ryhmän 16 86958 B arvot ovat välillä 3-20/,ug/ml kun ne ryhmien A ja C tapauksissa ovat välillä 0,2-1,Q^ug/ml. Kaikissa tapauksissa ilmenee toinen piikki plasmakäyrässä 2-tunnin jaksossa, mikä saattaa olla tulosta tehokkaasta enterohepa-5 tiittisesta kierrosta ja vielä paremmasta resorptiosta ohutsuolesta.
Taulukossa VI on esitetty tulokset virtsanäytteiden HPLC-analyysituloksista, 0-24 tunnin virtsanäytteistä ei voida havaita muuttumatonta ipriflavonia. Kuitenkin 10 pääaineenvaihduntatuotetta (kaikissa tapauksissa) voidaan seurata. 7-hydroksi-isoflavonin keskimääräinen arvo oli 952^,ug vastaten 3-kertaista kasvua verrattuna muihin ryhmiin. Kokemuksemme mukaan pääaineenvaihduntatuotteen määrä on 50-55 % aineenvaihduntatuotteen kokonaismäärästä 15 ja siten virtsan mukana poistunut kokonaismäärä on 2 kertaa suurempi kuin us de facto määritetty määrä. Tämä huomioonottaen ryhmän B tapauksessa 40 %, kun taas ryhmien A ja C tapauksessa vain 10-14 % annostellusta annoksesta on poistunut virtsan mukana.
20 Edellä mainittujen tosiasioiden mukaan voidaan osoittaa, että ipriflavoni- /3 —syklodekstriini-inkluusio-kompleksin rotille annostelun jälkeen voidaan saavuttaa 10-15-kertainen kasvu plasmatasossa ja noin 3-kertaa suurempi poistuneen aineen määrä kuin verrattuna kont-25 rolliin.
17 86958
Taulukko VI
Virtsan mukana poistuneen pääaineenvaihdunta-tuotteen (7-hydroksi-isoflavoni) määrät, mitattuna ekvivalenttisten annosten po annostelun jälkeen
Eläinten Poistuneen „ . . ^ „ , , ...... . . ,. Poistuneen D % lukumäärä materiaalin . . ...
, , ........ materiaalin kokonaismäärät ......, „ naarat, %:na annoksista D %
A
Ipriflavoni 1 236,1 9,44 2 344,4 13,77 11,34 3 270,4 10,81
B
Esim. 1 muk. 4 925,4 37,01 inkluusio- 5 978,9 39,16 38,09 kompleksi '
C
Iprif lavcnin 6 341,6 13,66 7 494,3 19,77 13,33 dekstnmin ' seos 8 16 3,9 6,56

Claims (1)

18 86 958 Patenttivaatimus Menetelmä 7-isopropoksi-isoflavonin ja syklo-dekstriinin inkluusiokompleksin valmistamiseksi, t u n -5 n e t t u siitä, että 7-isopropoksi-isoflavoni saatetaan reagoimaan a,B,y-syklodekstriinin, heptakis-2,6-0-dime-tyyli- tai 2-heptakis-2,3,6-tri-0-metyyli-B-syklodeks-triinin kanssa tai syklodekstriinipolymeerin kanssa, jonka molekyylipaino on noin 4000, vesipitoisessa tai vesi-10 orgaanisessa väliaineessa, jolloin 7-isopropoksi-isoflavonin ja syklodekstriinikomponentin välinen moolisuhde on 1:2 - 3,5, minkä jälkeen muodostunut tuote eristetään ja kuivataan. 15 Förfarande för framställning av ett inklusions- komplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin, kännetecknat därav, att 7-isopropoxi-isofla- von omsätts med α,6,^-cyklodextrin, heptakis-2,6-0-dime- tyl- eller 2-heptakis-2,3,6-tri-0-metyl-B-cyklodextrin eller med en cyklodextrinpolymer med en molekylvikt av ca 4000 i ett vattenhaltigt eller vatten-organiskt medium, varvid molförhällandet mellan 7-isopropoxi-isoflavonen 30 och cyklodextrinkomponenten är 1:2 - 3,5, varefter den bildade produkten isoleras och torkas.
FI863652A 1985-09-10 1986-09-10 Foerfarande foer framstaellning av ett inklusionskomplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin FI86958C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU341585 1985-09-10
HU853415A HU199444B (en) 1985-09-10 1985-09-10 Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863652A0 FI863652A0 (fi) 1986-09-10
FI863652A FI863652A (fi) 1987-03-11
FI86958B FI86958B (fi) 1992-07-31
FI86958C true FI86958C (fi) 1992-11-10

Family

ID=10963942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863652A FI86958C (fi) 1985-09-10 1986-09-10 Foerfarande foer framstaellning av ett inklusionskomplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4826963A (fi)
EP (1) EP0214647B1 (fi)
JP (1) JPH0688993B2 (fi)
KR (1) KR900000542B1 (fi)
CN (1) CN1006889B (fi)
AT (1) ATE87319T1 (fi)
CA (1) CA1288424C (fi)
CS (1) CS276944B6 (fi)
DD (1) DD254939A5 (fi)
DE (1) DE3688114D1 (fi)
FI (1) FI86958C (fi)
HU (1) HU199444B (fi)
PL (1) PL261349A1 (fi)
RU (1) RU2022970C1 (fi)
SU (1) SU1757472A3 (fi)
UA (1) UA19813A (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221695A (en) * 1987-12-22 1993-06-22 Glaxo Group Limited Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin
YU45837B (sh) * 1988-01-18 1992-07-20 LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
MY106598A (en) * 1988-08-31 1995-06-30 Australian Commercial Res & Development Ltd Compositions and methods for drug delivery and chromatography.
JPH02142709A (ja) * 1988-11-24 1990-05-31 Kurita Water Ind Ltd 有害生物防除剤
WO1991004026A1 (en) * 1989-09-14 1991-04-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
IT1241673B (it) * 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
WO1991013100A1 (en) * 1990-03-02 1991-09-05 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications
IT1241079B (it) * 1990-03-23 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone,procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico
US5221735A (en) * 1991-02-25 1993-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclodextrin-polyene inclusion complexes
JPH06248193A (ja) * 1993-02-25 1994-09-06 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd クロセチン含有着色料
HU212932B (en) * 1993-08-02 1996-12-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Parmaceutical composition containing ipriflavone, hydroxyapatit and tricalciumphosphate for treating lack of bones and process for producing the composition
CZ306394A3 (en) * 1993-12-14 1995-08-16 Lilly Co Eli Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US5506211A (en) * 1994-05-09 1996-04-09 The Uab Research Foundation Genistein for use in inhibiting osteroclasts
US6298558B1 (en) * 1994-10-31 2001-10-09 The Gillette Company Skin engaging member
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
WO1996040262A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The Procter & Gamble Company Process for preparing encapsulated water soluble beta-carotene
US5847108A (en) * 1996-03-21 1998-12-08 Fujicco Co., Ltd. Clathrate of isoflavone derivatives and edible composition comprising the same
DE69928501T2 (de) * 1998-03-06 2006-08-17 Meiji Seika Kaisha Ltd. Mittel zur vorbeugung/behandlung von osteoporose
JP4006133B2 (ja) 1999-05-17 2007-11-14 松谷化学工業株式会社 可溶性イソフラボン組成物及びその製造方法
US7182972B2 (en) * 1999-12-17 2007-02-27 Quercegen Pharma, Llc Water-soluble bean-based extracts
US6541062B2 (en) 1999-12-17 2003-04-01 Mitsunori Ono Water-soluble soybean extracts
KR100733056B1 (ko) 1999-12-17 2007-06-27 미츠노리 오노 수용성 콩류 추출물
JP4585074B2 (ja) * 2000-03-28 2010-11-24 ライオン株式会社 薬剤組成物の製造方法
CA2304906A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-07 1411198 Ontario Limited 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia
DE10211192A1 (de) * 2002-03-14 2003-09-25 Beiersdorf Ag Isoflavanoide gegen Hautalterung und Akne
WO2004045541A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Cargill, Incorporated Soluble isoflavone compositions
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
US6960300B2 (en) * 2003-09-08 2005-11-01 Sami Labs Limited Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
KR100847225B1 (ko) 2003-10-24 2008-07-17 (주)아모레퍼시픽 사이클로 덱스트린의 분자 인식 기능을 이용한이소플라본의 추출방법
KR20090074813A (ko) * 2006-11-03 2009-07-07 콘 프로덕츠 인터내셔널 인코포레이티드 캡슐화된 대두 추출물 및 이의 제조방법
JP4978209B2 (ja) * 2007-01-22 2012-07-18 株式会社イヅツみそ フリーズドライ味噌の製造方法
KR100929920B1 (ko) * 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
EP2106786A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
CA2744407A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Giovanni Nicolao Berta New formulations with anti-neoplastic activity
CN101757640B (zh) * 2009-06-09 2011-08-31 东华大学 一种鹰嘴豆异黄酮与环糊精包合物的制备
CN104870001B (zh) 2012-11-15 2019-01-18 赛博尔泰克股份公司 用作消炎或免疫抑制有效成分的飞燕草素络合物
EP2931287B1 (de) 2012-12-11 2017-10-04 Sapiotec GmbH Delphinidin zur bekämpfung von melanomzellen
PL3565602T3 (pl) * 2017-01-09 2021-09-13 SciPharm S.à r.l. Nowy sposób wytwarzania rozpuszczalnej w wodzie forskoliny

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3949085A (en) * 1970-05-27 1976-04-06 Chinoin Gyogyszer-Es Vegyeszeti Termakek Gyara Rt Anabolic-weight-gain promoting compositions containing isoflavone derivatives and method using same
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
HU194858B (en) * 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0129893B1 (en) * 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture

Also Published As

Publication number Publication date
EP0214647B1 (de) 1993-03-24
UA19813A (uk) 1997-12-25
SU1757472A3 (ru) 1992-08-23
HUT41759A (en) 1987-05-28
CS653586A3 (en) 1992-10-14
KR900000542B1 (ko) 1990-01-31
US5043326A (en) 1991-08-27
RU2022970C1 (ru) 1994-11-15
CA1288424C (en) 1991-09-03
DE3688114D1 (de) 1993-04-29
HU199444B (en) 1990-02-28
KR870002842A (ko) 1987-04-13
FI86958B (fi) 1992-07-31
PL261349A1 (en) 1987-06-29
EP0214647A3 (en) 1987-09-30
JPS62103077A (ja) 1987-05-13
ATE87319T1 (de) 1993-04-15
CN1006889B (zh) 1990-02-21
FI863652A (fi) 1987-03-11
EP0214647A2 (de) 1987-03-18
CS276944B6 (en) 1992-10-14
JPH0688993B2 (ja) 1994-11-09
DD254939A5 (de) 1988-03-16
FI863652A0 (fi) 1986-09-10
CN86106889A (zh) 1987-07-15
US4826963A (en) 1989-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86958B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett inklusionskomplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin.
KR950008764B1 (ko) 서방성 의약 제제
RU2230062C2 (ru) Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция
FI67390B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin
Szejtli Cyclodextrins: properties and applications
Lee et al. Physicochemical characteristics and bioavailability of a novel intestinal metabolite of ginseng saponin (IH901) complexed with β-cyclodextrin
CN105461832A (zh) 一种阳离子型β-环糊精衍生物及其制备方法和应用
US5079237A (en) Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same
WO1991004026A1 (en) Drug delivery compositions
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
HU201783B (en) Process for producing partially methylized carboxy-acyl-beta-cyclodextrines and salts
US6984632B1 (en) Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
SI21703A (en) Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
SI21748A (sl) Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze
Habib et al. Effects of cyclodextrins and phospholipids in enhancing dissolution of indomethacin
WO1993006075A1 (en) Complex of compound having chalcone skeleton
SK278519B6 (en) Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex
KR20050105005A (ko) 란소프라졸을 유효성분으로 함유하는 주사제 조성물
Frömming et al. Menadione Inclusion Compounds with Mixtures of Natural Cyclodextrins
Anitha Stidies on Physicochemical Characterization & Dissolution Properties of Ziprasiclone HCI Cyclodeytrin Solid Binary System
Cappello et al. Influence of Different Cyclodextrins on Physico-Chemical and Pharmacological Properties of Etodolac
Szejtli Properties and Applications
AU6423890A (en) Drug delivery compositions
PL136829B1 (en) Process for preparing inclusion complexes of n-/1-phenylethyl/-3,3-diphenylpropylamine or its hydrochloride with cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.