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Technisches
Gebiet
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Diese
Erfindung bezieht sich auf ein prophylaktisches, therapeutisches
Mittel, das in der Lage ist, Knochenschwund zu verhindern, der bei
Osteoporose gefunden wird.
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Hintergrund, Stand der
Technik
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In
Japan nimmt die Bevölkerungszahl
alter Personen stark zu, und verschiedene soziale Probleme treten
damit auf. Eines der Probleme liegt in der Pflege bzw. Betreuung
der alten Personen. Die meisten der alten Personen, die Pflege brauchen,
sind Bettlägerige,
außer
Personen, die an kranialen Nervenleiden, wie Demenz, leiden. Die
häufigste
Ursache, die alte Personen bettlägerig
macht, ist Knochenbruch, verursacht durch Osteoporose. Daher ist
es sehr wichtig, Osteoporose zu verhindern.
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Osteoporose
wird durch Schwierigkeiten in dem Verhältnis zwischen Resorption und
Bildung des Knochens verursacht, und es werden verschiedene Gründe dargelegt,
wie Schwierigkeiten im Stoffwechsel und bei der inneren Sekretion.
Verschiedene Arzneien wurden bereits entwickelt.
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Östrogen,
das ein weibliches Hormon ist, verhindert die Resorption des Knochens.
Es wurde bereits in klinischen Gebieten zur medizinischen Behandlung
von Osteoporose eingesetzt, und seine medizinischen Wirkungen sind
bestätigt
worden. Jedoch wurde seine Bedeutung für Uteruskarzinome dargelegt,
und daher kann nicht gesagt werden, dass es kein Problem gibt.
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Daraufhin
wird Phytoöstrogen
als eine Alternative untersucht. Phytoöstrogen ist in Pflanzen enthalten und
weist eine Wirkung ähnlich
der weiblicher Hormone auf. Als repräsentative Komponenten davon
sind Genistein und Daidzein bekannt, die Isoflavone der Sojabohne
sind, und Enterolacton und Enterodiol sind weiterhin bekannt, die
Lignane sind, welche in Roggen, Blaubeeren, Sesam, Tee, usw., enthalten
sind.
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Als
ein Ergebnis wurde offenbart, dass Phytoöstrogen auch die Wirkung hat,
Knochenschwund zu hemmen, und Untersuchungen sind vorangebracht
worden, um es einer praktischen Verwendung zuzuführen (Biol. Pharm. Ball., 21(1)
62–66
(1998), J. Nutr., 126: 161–167,
1996, J. Nutr. 126: 176–182,
1996). Jedoch sind seine Wirkungen noch immer unzureichend.
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Die
internationale Patentanmeldung WO 97/078111 beschreibt die Verwendung
von Sojamolassen zur Verhinderung und Verbesserung von vielen und
unterschiedlichen pathologischen Zuständen, einschließlich Osteoporose,
und zur Gewährleistung
des allgemeinen Wohlergehens. Gemäß diesem Dokument enthält die Sojamolasse,
neben den Oligozuckern, Stachyose und Raffinose, die Phytoöstrogene
Isoflavone: Genistein und Daidzein, und andere Sojabohnenflavone.
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Die
europäische
Patentanmeldung
EP 0 753 302 beschreibt
ein Material zur Verhinderung und zur Behandlung von Osteoporose,
das Mineralien und unverdauliche Oligosaccharide, wie Fructooligosaccharide, enthält.
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Das
US-Patent 5 516 528 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung
für orale
Verabreichung, die etwa 1–2
mg Säugetieröstrogen
und etwa 25–100
mg Phytoöstrogen
einschließt,
die z.B. in einem therapeutischen Regimen verwendet wird, welches
entworfen wurde, um das Osteoporoserisiko bei Frauen nach der Menopause
zu verringern.
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Eine
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel bereitzustellen, das die
Verringerung der Knochendichte verhindert, die mit dem Ausbruch
und Fortschreiten der Osteoporose auftritt, und das ausgezeichnete
Wirkung auf die Verhinderung und die medizinische Behandlung von
Osteoporose aufweist.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
Erfinder stellten eifrig Untersuchungen an, um die obige Aufgabe
zu erfüllen,
und als ein Ergebnis fanden sie, dass die Verringerung der Knochendichte
durch Kombinieren eines unverdaulichen Oligosaccharides, nämlich Fructooligosaccharide,
mit Phytoöstrogen
deutlich verbessert werden kann.
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Basierend
auf diesem Befund wurde die vorliegende Erfindung gemacht und bezieht
sich auf ein prophylaktisches, therapeutisches Mittel für Osteoporose,
das Phytoöstrogen
und Fructooligosaccharide als ein unverdauliches Oligosaccharid
umfasst.
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Obwohl
die Funktion und der Mechanismus nicht vollständig klar sind, kann angenommen
werden, dass enterische Bakterien, wie Bifidobacterium bifidum,
die eine hohe β-Glucosidase-Aktivität haben,
durch die Aufnahme von unverdaulichen Oligosacchariden vermehrt
werden, und dass die Absorption von Phytoöstrogen dadurch stetig erhöht wird.
Das heißt,
natürliches
Phytoöstrogen
ist mit einer Zuckerkette verbunden, um ein Glykosid zu bilden,
und seine Absorption durch einen Organismus ist nicht möglich, bis
die Zuckerkette abgespalten ist. Das Abspalten der Zuckerkette wird
hauptsächlich
durch Bakterien, die im Dickdarm vorkommen, durchgeführt. Jedoch
sind Typ und Anzahl der Bakterien zwischen Individuen stark verschieden,
und bei manchen Personen tritt wenig Absorption auf. Es kann in
Betracht gezogen werden, dass enterische Bakterien vermehrt werden
oder ihre Aktivitäten
erhöht
werden durch die Kombination des unverdaulichen Oligosaccharids,
und dass die Zuckerkette mit einer hohen Rate bzw. Geschwindigkeit
von dem Phytoöstrogen
abgespalten wird, um die Absorptionsrate des Phytoöstrogens
zu erhöhen.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Phytoöstrogen
ist in Pflanzen enthalten und weist eine Wirkung ähnlich der
weiblichen Hormone auf. Das Phytoöstrogen ist eine SERM genannte
Substanz (selektiver Östrogenrezeptor-Modulator),
die in Pflanzen enthalten ist und eine ähnliche Wirkung wie ein weibliches
Hormon unter dem Gesichtspunkt einer Organspezifität aufweist,
wie das Wechselwirken mit einem Rezeptor für Östrogen, welches ein weibliches
Hormon ist, und das Hemmen der Resorption des Knochens. Das Phytoöstrogen
ist ein Isoflavon, wie Genistein oder Daidzein, die Isolflavone
von Sojabohnen sind, ein Lignan, wie Enterolacton oder Enterodiol,
oder dergleichen. Pflanzen, die Phytoöstrogen in Mengen enthalten,
sind Sojabohne, Roggen, Blaubeere, Sesam, Tee, usw. Das Phytoöstrogen,
das für
das prophylaktische, therapeutische Mittel für Osteoporose der Erfindung
anwendbar ist, kann in der Form der obigen Nahrungsmittel selbst
sein oder ein daraus hergestelltes, wie auch ein extrahiertes halbgereinigtes.
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Das
unverdauliche Oligosaccharid ist ein Di- bis Pentacontasaccharid,
bevorzugt ein Di- bis Pentasaccharid, das durch Verdauungsenzyme
in einem Organismus nicht verdaut wird, und die Bevorzugten erhöhen die
Calciumabsorption in den Eingeweiden. Spezieller sind die unverdaulichen
Oligosaccharide Fructooligosaccharide. Andere bekannte unverdauliche
Oligosaccharide sind Raffinose, Galactooligosaccharide, Xylooligosaccharide
und dergleichen. Die Fructooligosaccharide sind eine Bezeichnung
einer Mischung von Zuckern mit einer ähnlichen Struktur wie Saccharose,
die durch Binden von 1 bis 3 Fructosemolekülen an den Fructoserest von
Saccharose gebildet werden. Jeder Zucker wird benannt 1-Kestose
(GF
2), Nystose (GF
3)
und Fructofuranosylnystose (GF
4) von dem
mit der verkürzten
Kettenlänge.
Das Galactooligosaccharid ist ein Oberbegriff von Oligosacchariden
aus 2 bis 6 Zuckern, die durch Einwirken einer β-Galactosidase auf Lactose (Disaccharid,
bestehend aus Galactose und Glucose, durch eine β-1,4-Bindung verknüpft) gebildet
werden. Eine repräsentative
Komponente des Galactooligosaccharids ist 4'-Galactosyllactose (im Folgenden als
4'-GL abgekürzt), das
eine Struktur hat, bestehend aus Lactose und Galactose, die durch
eine β-1,4-Bindung
verknüpft sind.
Als die anderen Komponenten gibt es Tetra- bis Hexasaccharide, die durch weiteres
Binden von einem Galactosemolekül
oder von Galactosemolekülen
an 4'-GL durch β-1,4-Bindung(en)
gebildet werden, Disaccharide, bestehend aus Galactose und Glucose,
durch eine β-1,3-Bindung verknüpft, usw.
Die Struktur des Galactooligosaccharids ist unten gezeigt:
Galβ1-4Galβ1-4Glc (4'-Galactosyllactose)
Gal-(Gal)n-Glc
(n = 1 ~ 4 β-1,4-Bindung)
Gal-Glc
(β-1,3-Bindung,
etc., umgebildetes Disaccharid)
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Das
Xylooligosaccharid ist ein Zucker, abgeleitet von Hemicellulose,
mit einer Struktur, zusammengesetzt aus etwa 2 bis 7 Xylosemolekülen, die
durch β-1,4-Bindung(en)
ver knüpft
sind. Manche Xylooligosaccharide haben eine Seitenkette von Arabinose,
Glucuronsäure,
etc. Die unverdaulichen Oligosaccharide können ein Rohprodukt sein, wie
auch ein aufgereinigtes.
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Ein
geeignetes Verhältnis
der Gehalte von Phytoöstrogen
und dem unverdaulichen Oligosaccharid ist etwa 1:10 bis 1:1000,
bevorzugt etwa 1:100 bis 1:500.
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Das
prophylaktische, therapeutische Mittel der Erfindung muss kein Calcium
enthalten.
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Das
prophylaktische, therapeutische Mittel der Erfindung wird oral eingenommen,
und eine geeignete Ingestion pro einmal ist etwa 1 bis 100 mg, bevorzugt
10 bis 50 mg, als Gewicht des Phytoöstrogens pro 1 kg Körpergewicht.
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Beispiele
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Beispiel 1
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Die
prophylaktischen, therapeutischen Wirkungen der Erfindung auf Osteoporose
wurden bewertet, wobei weibliche Ratten nach einer Ovariektomie
verwendet wurden, die gemeinhin als ein Tiermodell für Osteoporose
verwendet werden (Literaturverweis: Nippon Eiyo Shokuryo Gakkai-shi,
Bd. 43, Nr. 6, S. 437–443). Das
heißt,
20 weibliche Ratten vom SD-Stamm,
im Alter von 15 Wochen, wurden in 5 Gruppen eingeteilt, jede bestehend
aus 4 Ratten. Die Ovarien der Ratten von 4 Gruppen wurden entfernt,
und eine vorgetäuschte
Operation wurde mit der verbleibenden einen Gruppe ausgeführt, jeweils
unter Etheranästhesie.
Das Testfutter, wie in Tabelle 1 gezeigt, wurde den Ratten der jeweiligen
Gruppe gefüttert.
In diesem Beispiel wurde Sojabohnenmehl, das Isoflavon in (einer)
Menge(n) enthält
(enthaltend 2,6 mg Isoflavon pro 1 g Sojabohnenmehl, Literaturverweis:
Shokuhin to Kaihatsu, Bd. 31, Nr. 6, S. 44–47, 1996), als Phytoöstrogen
verwendet. Reine Fructooligosaccharide wurden verwendet mit einer
Reinheit von 95 Gew.-% oder mehr (Handelsname: "Mei-Oligo-P Powder, Meiji Seika Kaisha,
Ltd.). Unter Verwendung des obigen Sojabohnenmehls und der obigen
Fructooligosaccharide wurden ein Standardgereinigtes Futter (Kontrollfutter),
ein Fructooligosaccharideenthaltendes Futter, ein Sojabohnenmehl-enthaltendes
Futter und ein Futter, das eine Mischung aus Fructooligosacchariden
und Sojabohnenmehl enthielt, welches das prophylaktische, therapeutische
Mittel für
Osteoporose der Erfindung ist, mit einer Zusammensetzung, die in
Tabelle 1 beschrieben ist, hergestellt, und die Ratten wurden für einen
Monat unter Verwendung dieser Futter aufgezogen. Als die Aufzucht
beendet war, wurden die Ratten geschlachtet und seziert, und der
rechte Femur wurde herausgenommen. Nach der Entfernung der Weichgewebe
wurde die Knochendichte (BMD) des herausgenommenen Femurs mittels
einer Doppel-Röntgenstrahl-Knochendichte-Bestimmungsvorrichtung
(hergestellt von Aroka) gemessen. Die Ergebnisse, die in Tabelle
2 gezeigt sind, zeigen, dass kein deutlicher Anstieg der Knochendichte
im Fall der Einnahme von Fructooligosacchariden oder Sojabohnenmehl
allein gefunden wurde, verglichen mit der Knochendichte der Gruppe
mit der vorgetäuschten
Operation. Jedoch wurde die Reduktion der Knochendichte in der Gruppe,
die das prophylaktische, therapeutische Mittel für Osteoporose der Erfindung,
welches eine Mischung aus beiden Materialien ist, deutlich gehemmt,
und die Knochendichte war auf einer ähnlichen Stufe wie die Knochendichte der
Gruppe mit der vorgetäuschten
Operation. Durch die obigen Ergebnisse wird bestätigt, dass das Mittel der Erfindung
wirksam zur Prophylaxe und medizinischen Behandlung von Osteoporose
ist.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Durch
orales Einnehmen des prophylaktischen, therapeutischen Mittels der
Erfindung ist es möglich, die
Reduktion der Knochendichte zu hemmen und Osteoporose zu verhindern
und zu heilen. Das prophylaktische, therapeutische Mittel der Erfindung
ist nicht nur beim Menschen, sondern auch bei anderen Tieren, wie Nutz-
und Haustieren, wirksam.
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Das
prophylaktische, therapeutische Mittel der Erfindung kann gegessen
werden, wie es ist, getrunken werden, durch Suspendieren ist es
ein geeignetes Getränk,
oder gegessen werden, indem es einem geeigneten Lebensmittel zugefügt wird.
