DE3878313T2

DE3878313T2 - Taurohyodeoxycholsaeure zur behandlung von gallenwegssteinen und gallenstoerungen.

Info

Publication number: DE3878313T2
Application number: DE8888108373T
Authority: DE
Inventors: Mario Angelico; Simos Contos
Original assignee: Enosys SA
Current assignee: Enosys SA
Priority date: 1987-06-03
Filing date: 1988-05-26
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2008-05-27
Also published as: JPS6463522A; ATE85523T1; EP0293751A3; IT8720771A0; EP0293751B1; EP0293751A2; ES2045009T3; JP2649699B2; IT1212141B; US4917898A; DE3878313D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Taurohyodeoxycholsäure für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie von Calculosis des biliären Traktes und der biliären Dyspepsie. Taurohyodeoxycholsäure ist eine natürlich vorkommende Gallensäure, welche bisher in der Therapie für andere Zwecke, wie beispielsweise für die Behandlung von Hypercholesterinämie, verwendet wurde, wie dies in EP-A-0 273 469 und US-A-3 859 437 dargestellt ist.
Andere Gallensäure, insbesondere Ursodeoxycholsäure (UDCA) und dessen Taurokonjugat (TUDCA), wurden bereits seit längerer Zeit als Medikamente für die Behandlung von cholesterinbedingter biliärer Calculosis und von biliärer Dyspepsie verwendet.
Taurohyodeoxycholsäure oder 3α ,6α -Dihydroxy-5β- cholanoyl-2-amino-ethylsulfonsäure, welche als Nebenbestandteil in der Schweinegalle vorkommt (Biochem. J., 56, 38 - 39, 1954), wird im Darm gebildet. Dies geschieht durch 7α - Dehydroxylierung einer primären Gallensäure des Schweins, der Hyodeoxycholsäure (HCA), und anschließende hepatische Konjugation mit Taurin.
THDCA, wie die anderen natürlich vorkommenden dihydroxilierten Gallensäuren, trägt die Hydroxy-Gruppe in der 3α- Stellung, unterscheidet sich aber von den besagten Säuren in der sterischen Stellung der zweiten Hydroxy- Gruppe, die sich in der 6α -Position befindet, anstatt in der 7α -Stellung (wie bei der Chenodeoxycholsäure), der 7β - Stellung (wie in der Ursodeoxycholsäure) oder der 12-αStellung (wie in der Deoxycholsäure,DCA).
Das Vorhandensein der Hydroxy-Gruppe in der 6α -Position verleiht THDCA bemerkenswerte chemisch-physikalische Eigenschaften, wie eine kürzere Retentionszeit in der Reversed-phase-HPLC als die der gewöhnlichen Gallensäuren. Diese Eigenschaft hängt eng mit der kritischen Mizellenkonzentration (CMC) und mit der Fähigkeit, Cholesterin zu lösen, zusammen. Weiterhin ist THDCA, als weitere Folge der Gegenwart der 6α -Hydroxyl-Gruppen äußerst hydrophil und hat nur geringe detergierende Kraft.
Unkonjugierte Hyodeoxycholsäure wird z. Zt. in der Therapie benutzt und zwei Veröffentlichungen klinischer Anwendungen sind bereits publiziert worden:
Die erste Arbeit ist von Thistle and Schoenfield: HDCA in gereinigter Form wurde in einer Dosierung von 1 g/Tag 4 Monate lang 5 calculotischen Patienten verabreicht. Die Patienten zeigten keine Nebenwirkungen oder Änderungen in der Lipidsekretion der Galle mit der Ausnahme eines geringen Anstieges des molaren Verhältnisses Lecithin/ Cholesterin. Ein wichtiges Ergebnis dieser Studie ist, daß die Autoren nur einen geringen Prozentsatz von HDCA (nur 3 %) in der Galle gefunden haben, so als ob dieses metabolisiert oder auf extrabiliärem Wege eliminiert wurde. Sie konnten keine zufriedenstellende Erklärung für dieses Phänomen geben, gaben aber zu, daß sie keine analytische Methode hatten, welche in der Lage war, HDCA von den anderen dihydroxylierten Gallensäuren oder von deren Metaboliten zu unterscheiden.
In der zweiten Studie (J. Lipid Res. 24,604, 1983) verabreichten die Autoren 500 mg HDCA 5 Patienten mit externen biliären Fisteln und untersuchten die biliäre Sekretion und faecale und Urinausscheidungen der Verbindungen und deren Metaboliten unter Verwendung radioaktiv markierter Dosierungen. Diese Untersuchung zeigte folgendes:
1. Die Absorption von HDCA (verabreicht mittels einer Gelatine-Kapsel) im Darm ist sehr effizient. Dies wird dadurch bewiesen, daß während 5 Tagen nach der Verabreichung in der faecalen Ausscheidung nur eine kleine radioaktive Fraktion vorhanden war;
2. HDCA wird anscheinend nicht durch die Darmflora metabolisiert und insbesondere, wie bereits oben erwähnt, wird es nicht in Lithocholat umgewandelt;
3. ein bemerkenswerter Anteil des verabfolgten HDCA (11,5 bis 31 %) wird über die Galle in Form von zwei Metaboliten ausgeschieden, welche als das Glycokonjugat-Deri-20 vat (GHDCA) und als das 3α-β-D-Glucuronyl-HDCA identifiziert wurden. Das zuletzt genannte Glucuronyl-konjugierte Derivat ist schwierig zu isolieren und zu identifizieren und die Ergebnisse sind nicht immer zufriedenstellend. Andererseits haben die Autoren keine Ergebnisse massenspektrometrischer Untersuchungen der aus der Galle isolierten Verbindungen angeführt.
4. Ein beträchtlicher Anteil der Radioaktivität, verabreicht in Form von HDCA, wird im Urin ausgeschieden, insbesondere in der Form von Glucuronyl - HDCA.
Die Glucuronyl-Konjugation, die HDCA äußerst hydrophil macht, scheint unmittelbar für die hohe renale Ausscheidung verantwortlich zu sein.Diese Tatsache ist ungewöhnlich für ein biliäres Salz, welches nach der Definition im enterohepatischen Kreislauf angereichert werden sollte. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen definiert Hofmann (J. Control Release 2, 3, 1985) die unkonjugierte HDCA als eine "nicht enterohepatische" Gallensäure. Diese Definition, die jedoch weiterer Bestätigungen am Menschen im Falle von HDCA bedarf, trifft nicht auf THDCA zu, denn es scheint unwahrscheinlich, wenn nicht sogar ünmöglich zu sein, daß letztere selbst glucuronidiert wird: Tatsächlich bedeutet Glucuronidierung die Konjugation eines biliären Salzes mit Glucuronsäure und dies geschieht durch die Bildung einer Ester-Bindung zwischen der Carboxygruppe der Seitenkette des biliären Salzes und der Hydroxygruppe an der 1-Position der Glucuronsäure. Es ist klar, daß diese Bindung nur in solchen biliären Salzen gebildet werden kann, die eine Carboxygruppe in der Seitenkette tragen (in der freien und in der Glyco-konjugierten Form), während diese Bindung nicht in solchen biliären Salzen gebildet werden kann, die eine Sulfonylgruppe in der Seitenkette tragen (in der Tauro-konjugierten Form). Glucurono- Konjugation geschieht auch durch Bildung einer Ester- Bindung zwischen der Hydroxy-Gruppe in der 3-Position und Glucuronsäure: Allerdings ist dieser Fall auf unkonjugierte biliäre Salze beschränkt, die ferner äußerst hydrophob sein müssen. In anderen Worten, beide Wege der Glucuronidation biliärer Salze sind in der Lage, Verbindungen zu entgiften, die eine große detergierende Kraft und ein großes Membran-zerstörendes Potential haben, wodurch die renale Elimination dieser Verbindungen bevorzugt wird. Aufgrund stereochemischer oder metabolischer Eigenschaften wirkt die Glucurono-Konjugation nicht auf taurokonjugierte biliäre Salze, insbesondere nicht auf stark hydrophile wie THDCA. Aus all diesen Gründen verhält sich THDCA wie ein Physiologisches biliäres Salz und reichert sich effektiv insbesondere im enterohepatischen Kreislauf an. Die Gültigkeit dieser Erfindung ist jedoch nicht an den Beweis der o. g. Hypothese gebunden.
Es wurde nun gefunden, daß THDCA den natürlichen Zustand der Galle verändern kann und auf die Cholesterin-Calculosis wirkt. Durch seine Eigenschaft, in der Galle eine flüssig-kristalline Phase zu bilden, ist es in der Lage, Cholesterin zu tragen und zu lösen. Mit Hinblick auf die anderen Arzneimittel, die zur Zeit verwendet werden, wie beispielsweise Ursodecholsäure und Taurodeoxycholsäure, bietet THDCA die folgenden Vorteile:
1. Eine geringe oder fehlende hepatische Metabolisierung.
2. Eine geringe oder fehlende Metabolisierung im Darm des Menschen, der, anders als Tiere, keine Darmflora hat, welche in der Lage ist, die Hydroxylgruppen an der 6α -Stellung zu verändern.
3. Das Fehlen der Bildung von Lithocholsäure, einer toxischen biliären Säure (Gastroenterol. 20, 112525, 1976), welche hepatische Schäden von necrotisch-degenerativer und cholestatischer Art verursacht.
In bezug auf die unkonjugierten Verbindungen weist THDCA wegen seiner Löslichkeit und seiner Ionisierungeigenschaften, wegen des Fehlens der Metabolisierung, wegen der Fähigkeit, seine physiologische Wirkung auf den enterohepatischen Kreislauf auszuüben und wegen des Fehlens der Glucuronokonjugation und der renalen Ausscheidung Vorteile auf. Tatsächlich wird THDCA durch die Konjugation mit Taurin bei allen pH-Werten löslich dank der geringen Dissoziationskonstante der Taurin-5ulfonsäure-Gruppe (kleiner als 1). Im Gegensatz dazu ist die unkonjugierte Verbindung (ebenso wie die glyco-konjugierten Verbindungen) bei relativ sauren pH-Werten, wie sie normalerweise im Duodenalraum vorhanden sind,unlöslich. Dadurch können die nicht mit Taurin konjugierten Verbindungen ausfallen und ihre Wirkung verlieren. Einige vorläufige Daten zeigen das Vorhandensein bemerkenswerter Unterschiede in der Löslichkeit von THDCA und der korrespondierenden unkonjugierten Verbindung (HDCA) oder der glyco-konjugierten (GHDCA), die nicht an die Veränderung des pH-Wertes gebunden sind, sondern eine Funktion der Temperatur darstellen.
Die kritische Mizellentemperatur (CMT) (oder der Klärpunkt der biliären Salzlösung oder Krafft-Punkt) scheint größer zu sein als die von herkömmlichen, natürlich vorkommenden biliären Salzen: Während letztere nahe bei 0ºC liegt, betragen die von T-HDCA, HDCA und G-HDCA bei Konzentrationen von 10 mM 25ºC, 32ºC und 65ºC. Somit ist T-HDCA bei Raumtemperatur die einzige Verbindung, die vollständig löslich und somit in der Lage ist, ihre tensio-aktive detergierende Eigenschaft zu entfalten. Im Gegensatz dazu sind HDCA und G-HDCA, wenn sie in hohen Konzentrationen 3< ) vorliegen, teilweise unlöslich bei Körpertemperatur und dadurch vermutlich verantwortlich für die Tatsache, daß in Hamstern nach intravenöser Infusion von G-HDCA Cholestasen hervorgerufen wurden (Gastronenterol, 65, 95, 1972).
THDCA kann daher vorteilhaft als Wirkstoff für pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und Prophylaxe von cholesterinbedingter Cholelithiasis und in der symptomatischen Behandlung von Dyspepsien biliären Ursprungs verwendet werden.
In Abhängigkeit von der Art der zu behandelnden Krankheit und des Zustandes des Patienten (Gewicht, Geschlecht, Alter), liegt die Dosierung in folgendem Bereich:
1. 3 bis 8 mg/kg Körpergewicht für die Prophylaxe von biliärer Calculosis und für die Therapie der biliären Dyspepsie;
2. 5 bis 15 mg/kg für die litholytische Therapie.
Die Tagesdodis an THDCA kann in 2- oder 3-mal täglich zu verabreichende Dosen aufgeteilt werden oder in einer Einheitsdosis am Abend eingenommen werden. Die Verabreichung kann in Form von magensaftresistenten Kapseln, Kapseln mit verzögerter Freisetzung oder Tabletten erfolgen, wobei jede Form zwischen mindestens 50 mg und höchstens 400 mg des Wirkstoffs enthält.
Entsprechend der Indikation kann die Dauer der Behandlung zwischen einigen Wochen und mehreren Jahren variieren.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt, wie beispielsweise beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook Hack Pub. Co., New York, USA.
Taurohyodeoxycholsäure kann nach bekannten Verfahren durch Umsetzung von Hyodeoxycholsäure mit Taurin hergestellt werden.
Der Wirkmechanismus von Taurohyodeoxycholsäure, an dessen Beweis jedoch die Gültigkeit der Erfindung nicht gebunden ist, scheint an die Fähigkeit, gebunden zu sein, die physischen Bedingungen der Galle zu verändern, so daß Cholesterin anstatt im Kern von Mizellen gelöst zu werden, in lecithinreichen flüssig-kristallinen Lamellen dispergiert wird. Dieser Mechanismus ist im Grunde der gleiche wie der bei der Dispersion von Cholesterin-Monohydrat, die in biologischen Membranen stattfinden. Diese Art der Änderungen im physischen Zustand der Galle kann erhalten werden durch:
a. Eine Erhöhung der biliären Sekretion von Lecithin im Verhältnis zur Ausscheidung biliärer Salze;
b. Durch Erhöhung des prozentualen Anteils von "hydrophilen" biliären Salzen;
c. Durch eine Kombination der beiden Mechanismen.

Claims

1. Verwendung von Taurohyodeoxycholsäure für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Calculosis des biliären Traktes und der biliären Dyspepsie.

2. Verwendung von Taurohyodeoxycholsäure für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 in Form von magensaftresistenten Kapseln, Kapseln mit verzögerter Wirkstoff- Freisetzung oder Tabletten.

3. Verwendung von Taurohyodeoxycholsäure für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 1-2, die zwischen 50 und 400 mg Taurohyodeoxycholsäure pro Einheitsdosis enthalten.