JPS61158995A - 脂肪肝，胆石，胃粘膜障害発生の予防薬または治療薬 - Google Patents
脂肪肝，胆石，胃粘膜障害発生の予防薬または治療薬Info
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- JPS61158995A JPS61158995A JP28103584A JP28103584A JPS61158995A JP S61158995 A JPS61158995 A JP S61158995A JP 28103584 A JP28103584 A JP 28103584A JP 28103584 A JP28103584 A JP 28103584A JP S61158995 A JPS61158995 A JP S61158995A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、脂肪肝、胆石、胃粘膜障害（胃炎。
出血、ビラン、潰瘍など）発生の予防＃＆マ九は治療薬
に関するものである。
に関するものである。
従来、コール酸およびその誘導体は経口投与あるいは注
射により、利胆剤として医療に使われているが、最近後
記の表１のＣＤＣＡ＋ＵＤＣＡは胆石溶解剤として臨床
的に使われだし友。しかしこれらは出血、ビラン、潰瘍
の如き胃粘膜障害を発生することを見出し７ｔ（第６８
回（昭和５８年６月ＩＯ日）日本薬理学会関東部会およ
び第２５回（昭和５８年１０月１３日）日本消化器病学
会秋季大会において発表）。
射により、利胆剤として医療に使われているが、最近後
記の表１のＣＤＣＡ＋ＵＤＣＡは胆石溶解剤として臨床
的に使われだし友。しかしこれらは出血、ビラン、潰瘍
の如き胃粘膜障害を発生することを見出し７ｔ（第６８
回（昭和５８年６月ＩＯ日）日本薬理学会関東部会およ
び第２５回（昭和５８年１０月１３日）日本消化器病学
会秋季大会において発表）。
本発明者はコール酸およびその誘導体（いづれも公知の
化合物である）について脂肪肝、胆石。
化合物である）について脂肪肝、胆石。
胃粘膜障害のいづれの点においても副作用が生じないこ
れらの予防ま几は治療薬としてすぐれ九ものを得ること
上目的として研究を重ねた結果発明されたものである。
れらの予防ま几は治療薬としてすぐれ九ものを得ること
上目的として研究を重ねた結果発明されたものである。
胃粘膜障害を誘発しない胆石溶解剤の検索を積極的に行
い、ムリ＝ｒ −Ａ／ ｉ！ｌ！（ｍｕｒｌｃｈｏｌ
ｉｃ、−ａｃｉｄＭＣＡ、図１）および図１に示した他
のコール酸誘導体にも脂肪肝、胆石、胃粘膜障害の発生
を予防する作用並びに治療効果ｔ−Ｖすること七見出し
た。
い、ムリ＝ｒ −Ａ／ ｉ！ｌ！（ｍｕｒｌｃｈｏｌ
ｉｃ、−ａｃｉｄＭＣＡ、図１）および図１に示した他
のコール酸誘導体にも脂肪肝、胆石、胃粘膜障害の発生
を予防する作用並びに治療効果ｔ−Ｖすること七見出し
た。
肉食をし′ｆｃシ、チーズやパターの如きコレステロー
ルを多く含む食物を好んで摂取するヒトに現われ易い脂
肪肝、胆石、胃粘膜障害の発生は、ＭＣＡｔ−中心とし
九コール醒誘導体の少量を摂取することによって予防出
来、さらに治療も出来ること七見出し友。
ルを多く含む食物を好んで摂取するヒトに現われ易い脂
肪肝、胆石、胃粘膜障害の発生は、ＭＣＡｔ−中心とし
九コール醒誘導体の少量を摂取することによって予防出
来、さらに治療も出来ること七見出し友。
以下本発明にかかる化合物を表１に示す。
以下にその具体的手段を示す。ムリコール酸はα−ＭＣ
Ａ、β−ＭＣＡ、ω−ＭＣＡについて調べ文が、いずれ
も殆んど同一の作用をあられしたので、β−ＭＣＡの結
果のみを記し、ＭＣＡとしてあられし友。ｔＦｊ表１に
示し文一般式のうち、ＸｌとＸ２とＸ３に、Ｃ＝０の官
能基金もつ化合物は、投与するとり、Ｍｅｎｄｅｌｓｏ
ｈｎ 、 ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、 ４ ： １２８６ 。
Ａ、β−ＭＣＡ、ω−ＭＣＡについて調べ文が、いずれ
も殆んど同一の作用をあられしたので、β−ＭＣＡの結
果のみを記し、ＭＣＡとしてあられし友。ｔＦｊ表１に
示し文一般式のうち、ＸｌとＸ２とＸ３に、Ｃ＝０の官
能基金もつ化合物は、投与するとり、Ｍｅｎｄｅｌｓｏ
ｈｎ 、 ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、 ４ ： １２８６ 。
１９６６やＦ、Ｍｕｒａｄ、 ｅｔ ａｌ、、 Ｇｏｏ
ｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉ １ｍａｎ’５Ｔｈｅ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａ５ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ 。
ｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉ １ｍａｎ’５Ｔｈｅ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａ５ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ 。
６ｔｈｅｄ、Ｐ、１４４８ 、１９８０のＡｎｄｒｏｇ
ｅｎｓ ａｎｄ ａｎａｂｏｌ １ｃｓｔｅｒｏｉｄｓ
に記されている如く、主として肝門でので、薬理作
用はここでは省略した。
ｅｎｓ ａｎｄ ａｎａｂｏｌ １ｃｓｔｅｒｏｉｄｓ
に記されている如く、主として肝門でので、薬理作
用はここでは省略した。
■、脂肪肝に対するコール酸誘導体の予防および治療効
果 つコール酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ 、 ＣＡ ）の
１％混入飼料でＩＣＲ系、５週令雄、ＳＰＦマウス全飼
育すると、図１に示す如く、計重量は増加し、肝の組織
化学的と生化学的検査で脂肪肝がつくられることを見出
し丸。
果 つコール酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ 、 ＣＡ ）の
１％混入飼料でＩＣＲ系、５週令雄、ＳＰＦマウス全飼
育すると、図１に示す如く、計重量は増加し、肝の組織
化学的と生化学的検査で脂肪肝がつくられることを見出
し丸。
図Ｉにおいて
Ｓより： ５ｔｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｄｉｅｔ
；正常飼料に１チｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌと０．５ ％
ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄｔ−混じ九飼料、 １ ％ ＣＡ ：正常飼料にＩ Ｔｏ ｃｈｏｌｉｃ
ａｃｉｄ ｆ混じ几飼料、 １％Ｃｈ：正常飼料に１ ＊ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｔ−混じ友飼料。
；正常飼料に１チｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌと０．５ ％
ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄｔ−混じ九飼料、 １ ％ ＣＡ ：正常飼料にＩ Ｔｏ ｃｈｏｌｉｃ
ａｃｉｄ ｆ混じ几飼料、 １％Ｃｈ：正常飼料に１ ＊ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｔ−混じ友飼料。
１ｑｂコレステロール（Ｃｈ）混入飼料で飼育した場合
も脂肪肝は発生し九。しかし１％Ｃｈと０．５＊ＣＡｔ
含む胆石誘導食（５ｔｏｎｅ −ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｄ
ｉｅｔ 、 ５ＩＤ）でマウスを飼育すると１図１に示
した如く、計重量は明瞭に増加し、肝の組織化学的検査
で、スダン■やスダンブラックで染まる脂肪粒が肝全体
にあられれ、ことに肝小葉の周辺に目立った。そこでさ
らに肝組織切片を１マルスキ一微分干渉装置（Ｚｅｉｓ
ｓ ） １（用いて調べると、肝門に多数のｃｈ沈着が
勧察された。すなわちＳＩＤ投与によって明瞭な脂肪肝
が発生することを認め丸。脂肪肝はＳＩＤＩＤ投与開始
後１口 になり、肝は黄褐色を呈しもろくなる。脂肪肝はＳＩＤ
投与の日数増加に伴ってより顕著になつ；ｅ。
も脂肪肝は発生し九。しかし１％Ｃｈと０．５＊ＣＡｔ
含む胆石誘導食（５ｔｏｎｅ −ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｄ
ｉｅｔ 、 ５ＩＤ）でマウスを飼育すると１図１に示
した如く、計重量は明瞭に増加し、肝の組織化学的検査
で、スダン■やスダンブラックで染まる脂肪粒が肝全体
にあられれ、ことに肝小葉の周辺に目立った。そこでさ
らに肝組織切片を１マルスキ一微分干渉装置（Ｚｅｉｓ
ｓ ） １（用いて調べると、肝門に多数のｃｈ沈着が
勧察された。すなわちＳＩＤ投与によって明瞭な脂肪肝
が発生することを認め丸。脂肪肝はＳＩＤＩＤ投与開始
後１口 になり、肝は黄褐色を呈しもろくなる。脂肪肝はＳＩＤ
投与の日数増加に伴ってより顕著になつ；ｅ。
しかし表１に示し友コール酸誘導体の各々の１チを混じ
た飼料でマウスｔＳ育し九時は全群において脂肪肝は観
察されなかった。
た飼料でマウスｔＳ育し九時は全群において脂肪肝は観
察されなかった。
そこでＳＩＤにさらに表１に示したコール酸誘導体の１
９６Ｔｈ別々に混じ１ヒ飼料でマウスを飼育すると、図
２に示した如く、ＳＩＤ投与による肝！童の増加は明ら
かに抑制された。
９６Ｔｈ別々に混じ１ヒ飼料でマウスを飼育すると、図
２に示した如く、ＳＩＤ投与による肝！童の増加は明ら
かに抑制された。
図２において
Ｓ ＩＤ ： ５ｔｏｎｅ − ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｄ
ｉｅｔ （ １ ％ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＋０、５
％ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料ン、ＣＤＣＡ：
ＳＩＤ ＋１ ％ ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙ ｃｈｏｌ
ｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料、 ＭＣＡ ： Ｓ ＩＤ＋１ ％ ｈｙｏｃｈｏｌｉｃ
ａｃｉｄ ｔ−含む飼料、ＨＤＣＡ：ＳＩＤ＋１ ％
ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料
、ＵＤＣＡ：ＳＩＤ＋ １ ％ ｕｒｏ ｄｅｏｘｙｃ
ｈｏｌ ｉｃ ａｃｉｄ ２含む飼料、ＭＣＡ：ＳＩＤ
＋１％ｍｕｒｉ ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料
、しかしこの抑制作用はコール酸およびその誘導体の種
類によって異な９、ＨＣＡ．ＨＤＣＡ，ＭＣＡ群におい
てより明瞭にあられれた。そこでさらに肝門脂質、すな
わち、飽和遊離脂肪酸（図３ ） 、 Ｃｈ（図４ ）
、 トＩＪグリセリド（図５）の濃度を生化学的に定
量し、コール酸およびその誘導体の作用ｋｙ４ぺｔ結果
、表１に示し次コール酸誘導体のいずれもが肝門脂質濃
度を減少させる作用があること七発見した。しかしコー
ル酸誘導体の肝門脂質沈着に対する抑制作用はコレステ
ロールに対して最も顕著にあられれた（図４）。図３，
４および５のなかの記号ＳＩＤ．ＣＤＣＡ等はいづれも
図２と同様の飼料を意味するものである。同様な所見は
肝の組織化学的検索や微分干渉装置を用い次検索でも観
察された。し友がって表１に示したコール酸誘導体には
脂肪肝の発生を防ぐ作用があると云える。
ｉｅｔ （ １ ％ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＋０、５
％ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料ン、ＣＤＣＡ：
ＳＩＤ ＋１ ％ ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙ ｃｈｏｌ
ｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料、 ＭＣＡ ： Ｓ ＩＤ＋１ ％ ｈｙｏｃｈｏｌｉｃ
ａｃｉｄ ｔ−含む飼料、ＨＤＣＡ：ＳＩＤ＋１ ％
ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料
、ＵＤＣＡ：ＳＩＤ＋ １ ％ ｕｒｏ ｄｅｏｘｙｃ
ｈｏｌ ｉｃ ａｃｉｄ ２含む飼料、ＭＣＡ：ＳＩＤ
＋１％ｍｕｒｉ ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆ含む飼料
、しかしこの抑制作用はコール酸およびその誘導体の種
類によって異な９、ＨＣＡ．ＨＤＣＡ，ＭＣＡ群におい
てより明瞭にあられれた。そこでさらに肝門脂質、すな
わち、飽和遊離脂肪酸（図３ ） 、 Ｃｈ（図４ ）
、 トＩＪグリセリド（図５）の濃度を生化学的に定
量し、コール酸およびその誘導体の作用ｋｙ４ぺｔ結果
、表１に示し次コール酸誘導体のいずれもが肝門脂質濃
度を減少させる作用があること七発見した。しかしコー
ル酸誘導体の肝門脂質沈着に対する抑制作用はコレステ
ロールに対して最も顕著にあられれた（図４）。図３，
４および５のなかの記号ＳＩＤ．ＣＤＣＡ等はいづれも
図２と同様の飼料を意味するものである。同様な所見は
肝の組織化学的検索や微分干渉装置を用い次検索でも観
察された。し友がって表１に示したコール酸誘導体には
脂肪肝の発生を防ぐ作用があると云える。
そこで、ＳＩＤで３０日間飼育、明瞭な脂肪肝が発生し
九マクスを表１に示し九コール酸およびその誘導体の各
々のｉ＊’を含む飼料で２週間飼育しｍ後層段、肝門脂
質の変動を、上記と同様な方法、すなわち、生化学的と
組織化学的に調べ、正常飼料にきシかえて飼育した対照
群と比較して調べた結果１表２に示した如く、ＳＩＤ投
与によって明瞭に増加した計重量は、正常飼料にきりか
えることによって徐々に減少し友が、正常飼料に表１に
示したコール酸およびその銹導体の各々の１１ｔ−含む
飼料にきりかえて飼育すると計重量の明瞭な減少を引き
おこした。
九マクスを表１に示し九コール酸およびその誘導体の各
々のｉ＊’を含む飼料で２週間飼育しｍ後層段、肝門脂
質の変動を、上記と同様な方法、すなわち、生化学的と
組織化学的に調べ、正常飼料にきシかえて飼育した対照
群と比較して調べた結果１表２に示した如く、ＳＩＤ投
与によって明瞭に増加した計重量は、正常飼料にきりか
えることによって徐々に減少し友が、正常飼料に表１に
示したコール酸およびその銹導体の各々の１１ｔ−含む
飼料にきりかえて飼育すると計重量の明瞭な減少を引き
おこした。
同様な結果が、ＳＩＤ投与によって明瞭に増加し九肝門
脂質沈着に及ぼす影響にもあられれ、表２に示し九如く
、肝門脂質沈着は明瞭に減少した。
脂質沈着に及ぼす影響にもあられれ、表２に示し九如く
、肝門脂質沈着は明瞭に減少した。
上記効果はＭＣＡ群においてとくに目立つ友。したがっ
てコール酸誘導体には脂肪肝に対して治療効果を示すこ
とを見出した。
てコール酸誘導体には脂肪肝に対して治療効果を示すこ
とを見出した。
以上の結果から表１に示し九コール酸誘導体は、脂肪肝
に対する予防薬、さらに脂肪肝に対する治療薬になシ得
ると考えられ、本発明を完成した。
に対する予防薬、さらに脂肪肝に対する治療薬になシ得
ると考えられ、本発明を完成した。
■、胆石に対するコール酸誘導体の予防および治療効果
表１に示し九コール酸およびその誘導体の各々の１チを
含む飼料でマウスを飼育、飼料中の胆汁酸が腸から吸収
され、肝を経て胆汁内に分泌されたものが、胆石形成に
対して如何なる影響を及ぼすか。さらに既に形成されｍ
胆石にどのような反応を示すかを調べた。
含む飼料でマウスを飼育、飼料中の胆汁酸が腸から吸収
され、肝を経て胆汁内に分泌されたものが、胆石形成に
対して如何なる影響を及ぼすか。さらに既に形成されｍ
胆石にどのような反応を示すかを調べた。
表１に示したコール酸およびその誘導体の各々の１％に
含む飼料でマウスを飼育しても全群において胆石は形成
されなかった。しかしＳＩＤあるいは正常飼料にコール
酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ 、 ＣＡ ）の１１ｃｍ
含む飼料でマウスｔ−Ｍ育すると、金側において胆嚢内
に胆石が形成される。この場合胆石形成の程度は表３に
示した如く、各個体によって異なった。
含む飼料でマウスを飼育しても全群において胆石は形成
されなかった。しかしＳＩＤあるいは正常飼料にコール
酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ 、 ＣＡ ）の１１ｃｍ
含む飼料でマウスｔ−Ｍ育すると、金側において胆嚢内
に胆石が形成される。この場合胆石形成の程度は表３に
示した如く、各個体によって異なった。
３ 胆石形成におよほすコール酸およびその誘と−Ｇａ
ＩＩｓｔｏｎｅ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ’ ＧＳ。
ＩＩｓｔｏｎｅ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ’ ＧＳ。
（％） ０１
富貴（ＮＤ） １／１０ （１０
，０） ９ １Ｇ！ｌ導食（ＳＩＤ）
１０／１０ （１００，０） ０１チ Ｃ
ＤＣＡ １／１０ （１０，０）
９ １１％ ＵＤＣＡ ２／１０
（２０，０） ８ １Ｄ＋１％ ＨＣＡ
２／１０ （２０，０） ８ １
１％ ＨＤＣＡ １／１０ （１０，
０） ９ １１％ ＭＣＡ Ｏ／
１０ （００，０） １０ ０）ＣＡ＝ケノデ
オキシコール酸、ＵＤＣＡ＝ウルソデオキシコール酸）
ＣＡ＝ヒオデオキシコール酸、ＭＣＡ＝ムリコール酸＝
胆石の発生および発生率（％） ＝ＧＳＩ （ｇａｌｌｓｔｏｎｅ’１ｎｄｅｘ ）胆石
係数は胆嚢内胆石の数全顕微鏡下すなわち、Ｉ：ｌ〜２
０ケ、ＩＩ：２１〜４０，１：４１〜６０．■１００以
上、に分けて示したもの。
，０） ９ １Ｇ！ｌ導食（ＳＩＤ）
１０／１０ （１００，０） ０１チ Ｃ
ＤＣＡ １／１０ （１０，０）
９ １１％ ＵＤＣＡ ２／１０
（２０，０） ８ １Ｄ＋１％ ＨＣＡ
２／１０ （２０，０） ８ １
１％ ＨＤＣＡ １／１０ （１０，
０） ９ １１％ ＭＣＡ Ｏ／
１０ （００，０） １０ ０）ＣＡ＝ケノデ
オキシコール酸、ＵＤＣＡ＝ウルソデオキシコール酸）
ＣＡ＝ヒオデオキシコール酸、ＭＣＡ＝ムリコール酸＝
胆石の発生および発生率（％） ＝ＧＳＩ （ｇａｌｌｓｔｏｎｅ’１ｎｄｅｘ ）胆石
係数は胆嚢内胆石の数全顕微鏡下すなわち、Ｉ：ｌ〜２
０ケ、ＩＩ：２１〜４０，１：４１〜６０．■１００以
上、に分けて示したもの。
＝μｓＩ ｇｒａｄｅ は各群で使用した動物側々のＧ
ＳＩをそのｇｒａｄｅにあ成の程度の分布を示す。
ＳＩをそのｇｒａｄｅにあ成の程度の分布を示す。
、ｂ Ｇｒａｄ＠１！Ｍｅａｎ Ｇｒａｄｅ’ ｏｆ、
、 、 ｖ ■ Ｓ＠ｖｅ
ｒｉｔｙ０．１ １ １ ２ ６ ５．３０．１ １ ０．３０．１ ０．０ 、ＨＣＡ＝ヒオコール酸。
、 、 ｖ ■ Ｓ＠ｖｅ
ｒｉｔｙ０．１ １ １ ２ ６ ５．３０．１ １ ０．３０．１ ０．０ 、ＨＣＡ＝ヒオコール酸。
で調べて求め、−匹当シの総和を６段階、：６１〜８０
．Ｖ：８１〜１００．Ｖｌ：ｂせて分配したもの、各群
における胆石形またマウス飼育用飼料を投与した場合も
程度の軽い胆石が１０−２０％の動物に観察され九。
．Ｖ：８１〜１００．Ｖｌ：ｂせて分配したもの、各群
における胆石形またマウス飼育用飼料を投与した場合も
程度の軽い胆石が１０−２０％の動物に観察され九。
そこで表１に示したコール酸およびその誘導体の胆石形
成に及ぼす影響’に、ＳＩＤに各々の１ｌｔ−混じてマ
ウスに投与して調べ、ＳＩＤのみ投与した対照群と比較
して検討し九結果、表３に示し友如く、既に市販されて
いるＣＤＣＡ−？ＵＤＣＡは勿論のこと、他のコール酸
誘導体もまた明瞭に胆石形成を抑制した。のみならず胆
石形成の程度も低下させることを見出し九。上記の作用
はＭＣＡ群において最も顕著にあられれ、全動物におい
て胆嚢内には胆石の形成は見当らず、また胆汁中にはＣ
ｈ結晶形成もみられないことｔ微分干渉装置音用いて確
かめた。
成に及ぼす影響’に、ＳＩＤに各々の１ｌｔ−混じてマ
ウスに投与して調べ、ＳＩＤのみ投与した対照群と比較
して検討し九結果、表３に示し友如く、既に市販されて
いるＣＤＣＡ−？ＵＤＣＡは勿論のこと、他のコール酸
誘導体もまた明瞭に胆石形成を抑制した。のみならず胆
石形成の程度も低下させることを見出し九。上記の作用
はＭＣＡ群において最も顕著にあられれ、全動物におい
て胆嚢内には胆石の形成は見当らず、また胆汁中にはＣ
ｈ結晶形成もみられないことｔ微分干渉装置音用いて確
かめた。
そこで表１に示したコール酸およびその誘導体の胆石症
に及ぼす治療効果？調べる目的で、まず全マウス７ＳＩ
Ｄで飼育した。投与開始後３０日目（この時期には全動
物の胆嚢内に明瞭な胆石が形成場れていることは確かめ
である）、対照群には正常飼料ｔ、実験群には表１に示
しｔコール酸およびその誘導体の各々の１チを含む飼料
で２週間飼育、表１に示し九コール酸およびその誘導体
（胆汁酸）の胆石に対する溶解作用を調べた結果、対照
群において、ＳＩＤから正常飼料にきりかえるとＣｈ結
晶や小さな胆石は消失するので、胆石症の程度の低下が
徐々にあられれ九。しかし表１に示し几コール酸誘導体
の１％に含む飼料にきシかえると、表４に示し友如く、
胆石保有動物数の顕著な減少と胆石の程度の極端な低下
が観察され丸。、ま九この場合もＭＣＡ投与の影響が最
も顕著にあられれ友。
に及ぼす治療効果？調べる目的で、まず全マウス７ＳＩ
Ｄで飼育した。投与開始後３０日目（この時期には全動
物の胆嚢内に明瞭な胆石が形成場れていることは確かめ
である）、対照群には正常飼料ｔ、実験群には表１に示
しｔコール酸およびその誘導体の各々の１チを含む飼料
で２週間飼育、表１に示し九コール酸およびその誘導体
（胆汁酸）の胆石に対する溶解作用を調べた結果、対照
群において、ＳＩＤから正常飼料にきりかえるとＣｈ結
晶や小さな胆石は消失するので、胆石症の程度の低下が
徐々にあられれ九。しかし表１に示し几コール酸誘導体
の１％に含む飼料にきシかえると、表４に示し友如く、
胆石保有動物数の顕著な減少と胆石の程度の極端な低下
が観察され丸。、ま九この場合もＭＣＡ投与の影響が最
も顕著にあられれ友。
し九がって表１に示したコール酸誘導体には、胆石溶解
剤として既に市販されているＣＤ０ＡやＵＤＣＡと同様
にに胆石溶解作用があると云える。
剤として既に市販されているＣＤ０ＡやＵＤＣＡと同様
にに胆石溶解作用があると云える。
そこで上記の作用の機序を調べる目的で、胆汁内脂質、
すなわちコレステロール（ｃｈ） 、胆汁酸。
すなわちコレステロール（ｃｈ） 、胆汁酸。
リン脂質の濃度を生化学的に測定し、ｃｈ飽和係数（Ｃ
ｈ ５ａｔｕｒａｔｉｏｎ １ｎｄｅｘ ） ｔ−もと
めて、ＳＩＤ投与の対照群と比較した。その結果は表５
に示した。
ｈ ５ａｔｕｒａｔｉｏｎ １ｎｄｅｘ ） ｔ−もと
めて、ＳＩＤ投与の対照群と比較した。その結果は表５
に示した。
ＳＩＤでマウスを飼育すると、胆汁中のｃｈ飽和係数は
、正常飼料投与群に比べ、２倍近くに上昇した。
、正常飼料投与群に比べ、２倍近くに上昇した。
したしＳＩＤに表１に示したコール酸およびその誘導体
（胆汁酸）の各々の１ｌｔ−混じたもので飼育すると、
ｃｈ飽和係数は低下した。ことにＳＩＤに１％ＭＣＡ″
ｆ：混じた飼料でマウスを飼育すると、ｃｈ飽和係数値
は明らかに低下し、マウス飼育用飼料上投与した群の係
数値にほぼ等しい係数値が得られた１、この結果は既に
市販されているＣＤＣＡやＵＤＣＡと異なり、胆石を形
成し易い食餌を摂取しているヒトにＭＣＡｔ−与えると
、ＭＣＡは正常なｃｈ飽和係数値が得られるような状態
に胆汁内脂質濃度あるいは脂質相互の関係全調節するよ
うに働くものとも考えられる。
（胆汁酸）の各々の１ｌｔ−混じたもので飼育すると、
ｃｈ飽和係数は低下した。ことにＳＩＤに１％ＭＣＡ″
ｆ：混じた飼料でマウスを飼育すると、ｃｈ飽和係数値
は明らかに低下し、マウス飼育用飼料上投与した群の係
数値にほぼ等しい係数値が得られた１、この結果は既に
市販されているＣＤＣＡやＵＤＣＡと異なり、胆石を形
成し易い食餌を摂取しているヒトにＭＣＡｔ−与えると
、ＭＣＡは正常なｃｈ飽和係数値が得られるような状態
に胆汁内脂質濃度あるいは脂質相互の関係全調節するよ
うに働くものとも考えられる。
一方胆石形成の機序として、一般には胆汁内脂質濃度あ
るいは割合の変化が重要視されているが、われわれはそ
の機序として胆汁内コールｆｉ（ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ
、ＣＡ）の増加上強調しＬ （Ｔ、Ｙｏｎａｇａ 、ｅ
ｔ ａｌ−。
るいは割合の変化が重要視されているが、われわれはそ
の機序として胆汁内コールｆｉ（ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ
、ＣＡ）の増加上強調しＬ （Ｔ、Ｙｏｎａｇａ 、ｅ
ｔ ａｌ−。
Ｐｒｏｃ、Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ、７３９：１３５．１
９８３）ｏそこでこの関係を調べる目的で、胆汁内コー
ルの組成やその損度を生化学的に調べ、さらに総胆汁酸
に対する割合を算出した。得られた結果は表６に示し友
。
９８３）ｏそこでこの関係を調べる目的で、胆汁内コー
ルの組成やその損度を生化学的に調べ、さらに総胆汁酸
に対する割合を算出した。得られた結果は表６に示し友
。
マウス飼育用正常飼料で飼育し几場合、商い濃度の胆汁
ばは、タウリン抱合型のコール酸（ＴＣＡ）とムリコー
ル酸（ＴＭＣＡ）である。この場合両胆汁酸の濃度ある
いは総胆汁酸に対する割合がほぼ等しい時は胆石は形成
されにくいことは既にわれわれによって見極めである。
ばは、タウリン抱合型のコール酸（ＴＣＡ）とムリコー
ル酸（ＴＭＣＡ）である。この場合両胆汁酸の濃度ある
いは総胆汁酸に対する割合がほぼ等しい時は胆石は形成
されにくいことは既にわれわれによって見極めである。
これは表３と表６により納得出来ることである。Ｓ Ｉ
Ｄｔ−投与すると全動物の胆嚢内に胆石が観察される。
Ｄｔ−投与すると全動物の胆嚢内に胆石が観察される。
この時の胆汁内ＴＣＡとＴＭＣＡのａ度や総胆汁酸に対
する両胆汁醒の割合には、表６にみられる如く、極端な
差があられれ、ＴＣＡｉは顕著に増加しｍ。ＳＩＤに表
１に示し几コール酸およびその誘導体（胆汁ぼ）を、各
々１ｃｓの割合で混じ皮飼料を与えた時は、ＳＩＤ投与
による胆石形成は明瞭に抑制され几（表３）。この結果
に符合するような変化がＨＣＡとＴＭＣＡの濃度や総胆
汁酸に対する割合の間にあられれた。ムリコール［ＭＣ
Ａの顕著な胆石抑制作用の機序は表６のなかでも認識出
来、両胆汁酸の濃度や総胆汁酸に対する割合が、正常飼
料投与群状態に近づかせるよう働いて胆石形成抑制作用
會あられすものと考えられる。
する両胆汁醒の割合には、表６にみられる如く、極端な
差があられれ、ＴＣＡｉは顕著に増加しｍ。ＳＩＤに表
１に示し几コール酸およびその誘導体（胆汁ぼ）を、各
々１ｃｓの割合で混じ皮飼料を与えた時は、ＳＩＤ投与
による胆石形成は明瞭に抑制され几（表３）。この結果
に符合するような変化がＨＣＡとＴＭＣＡの濃度や総胆
汁酸に対する割合の間にあられれた。ムリコール［ＭＣ
Ａの顕著な胆石抑制作用の機序は表６のなかでも認識出
来、両胆汁酸の濃度や総胆汁酸に対する割合が、正常飼
料投与群状態に近づかせるよう働いて胆石形成抑制作用
會あられすものと考えられる。
以上の結果から表１に示したコール酸誘導体には胆石形
成抑制作用と胆石溶解作用があること七発見して本発明
全完成した。
成抑制作用と胆石溶解作用があること七発見して本発明
全完成した。
■、胃粘膜障害（胃炎、出血、ビラン、潰瘍）に対する
コール酸およびその誘導体の予防および治療効果 ＳＩＤでマウスを飼育すると脂肪肝、胆石などが発生す
る。同時に胃粘膜障害も誘発される。このうち胃粘膜障
害は、十二指腸内に分泌された胆汁中の胆汁酸が胃内へ
逆流することによって発生することを確め友。そこでそ
の本態を詳しく調べた結果、胃粘膜障害の発生には、胃
内に逆流した腸液中のＴＣＡ（表６）が強く関係し、こ
の胆汁酸の濃度が高ければ高い描画粘膜障害は速く、強
くあられれること七見極めた。
コール酸およびその誘導体の予防および治療効果 ＳＩＤでマウスを飼育すると脂肪肝、胆石などが発生す
る。同時に胃粘膜障害も誘発される。このうち胃粘膜障
害は、十二指腸内に分泌された胆汁中の胆汁酸が胃内へ
逆流することによって発生することを確め友。そこでそ
の本態を詳しく調べた結果、胃粘膜障害の発生には、胃
内に逆流した腸液中のＴＣＡ（表６）が強く関係し、こ
の胆汁酸の濃度が高ければ高い描画粘膜障害は速く、強
くあられれること七見極めた。
そこでＳよりｔ−投与することによってあられれる胃粘
膜障害に対して表１にボレ九コール酸およびその誘導体
が如何なる作用態度上＊すη為を調べる目的で、ＳＩＤ
に表１に示したコール酸およびその誘導体（胆汁＠）を
各々１チの割合で混じた飼料でマウスｔ＠育、１４日後
に屠殺して胃壁上手術用顕微鏡（６〜６０倍〕下で詳し
く調べ、粘膜障害部はミクロメーターを用いて積極と縦
径を測定し１面積（−）ｔもとめ、胃粘膜障害係数とし
てあられした。ｔた胃粘１［Ｋ障害部は組織学的検討も
行なつ几。得られた結果は表７に示した。
膜障害に対して表１にボレ九コール酸およびその誘導体
が如何なる作用態度上＊すη為を調べる目的で、ＳＩＤ
に表１に示したコール酸およびその誘導体（胆汁＠）を
各々１チの割合で混じた飼料でマウスｔ＠育、１４日後
に屠殺して胃壁上手術用顕微鏡（６〜６０倍〕下で詳し
く調べ、粘膜障害部はミクロメーターを用いて積極と縦
径を測定し１面積（−）ｔもとめ、胃粘膜障害係数とし
てあられした。ｔた胃粘１［Ｋ障害部は組織学的検討も
行なつ几。得られた結果は表７に示した。
ＳＩＤでマウスヲ＠胃すると全動物に胃粘膜障害が発生
した。粘膜障害は主として出血、ビラン。
した。粘膜障害は主として出血、ビラン。
潰瘍などであるが、ＳＩＤ投与初期には出血やビランが
目立った。粘膜障害はＳＩＤ投与の日数増加に伴って強
くあられれた。この場合マウス嫡育用正常飼料を与えた
場合も軽い粘膜障害が２０優の動物に観察された。
目立った。粘膜障害はＳＩＤ投与の日数増加に伴って強
くあられれた。この場合マウス嫡育用正常飼料を与えた
場合も軽い粘膜障害が２０優の動物に観察された。
ＳＩＤに表１に示したコール酸およびその誘導体ｔ、各
々Ｉ％の割合で混じ九飼料で飼育、ＳＩＤ投与によって
誘発される胃粘膜障害に及ぼす影響を調ぺた。そのＭ果
は表８に示した。
々Ｉ％の割合で混じ九飼料で飼育、ＳＩＤ投与によって
誘発される胃粘膜障害に及ぼす影響を調ぺた。そのＭ果
は表８に示した。
ＳＩＤ投与による胃粘膜障害の発生はＣＤＣＡの投与で
は殆んど抑えなかったが、その他の化合物はＳＩＤ投与
による胃粘膜障害の発生を抑制し、障害の程度も低下さ
せた。しかしその作用態度は化学構造で異なシ、ＭＣＡ
の抑制作用が最も顕著にあられれた。
は殆んど抑えなかったが、その他の化合物はＳＩＤ投与
による胃粘膜障害の発生を抑制し、障害の程度も低下さ
せた。しかしその作用態度は化学構造で異なシ、ＭＣＡ
の抑制作用が最も顕著にあられれた。
そこで表１に示したコール酸およびその誘導体の、胃粘
膜に対する直接作用の有無ｔ−調べる目的で以下実験を
行った。
膜に対する直接作用の有無ｔ−調べる目的で以下実験を
行った。
マウスに水のみ２４時間絶食した後、表１に示し良化合
物の各々の５〜２０ ｍＭ浴溶液０．５ｍｔｉ、胃ゾン
デを用いて胃内に注入し、３時間後に胃液を採取、胃粘
膜Ｈ＋逆拡散を調べた。その結果、胃粘膜逆拡散はＣＤ
ＣＡ ＞ＨＣＡ＞ＵＤＣＡ＞ＨＤＣＡ＞ＭＣＡの順序で
促進された。したがって表１に示した化合物の表かには
胃壁に対する直接作用ｔＭしているものがあること、表
７のなかにはこの影響も含まれていることがわかった。
物の各々の５〜２０ ｍＭ浴溶液０．５ｍｔｉ、胃ゾン
デを用いて胃内に注入し、３時間後に胃液を採取、胃粘
膜Ｈ＋逆拡散を調べた。その結果、胃粘膜逆拡散はＣＤ
ＣＡ ＞ＨＣＡ＞ＵＤＣＡ＞ＨＤＣＡ＞ＭＣＡの順序で
促進された。したがって表１に示した化合物の表かには
胃壁に対する直接作用ｔＭしているものがあること、表
７のなかにはこの影響も含まれていることがわかった。
しかしＭＣＡには胃粘膜に対する直接作用は有していな
いことがわかった。
いことがわかった。
そこで表１に示したコール酸およびその誘導体の胃粘膜
障害に対する治療効果の有無全以下の方法で行つｔｏ 全マウスｔ−８ＩＤで飼育、３０日後（この時期には全
動物の胃壁に明瞭な胃粘膜障害が発生することは確認し
である）、対照群にはマウス飼育用正常飼料會、実験群
には表１に示し素化合物の各々の１％’を含む飼料１−
１４日間投与。ＳＩＤ投与によって発生しｆｃ胃粘膜障
害の消失率ｔ１＃べて検討した。
障害に対する治療効果の有無全以下の方法で行つｔｏ 全マウスｔ−８ＩＤで飼育、３０日後（この時期には全
動物の胃壁に明瞭な胃粘膜障害が発生することは確認し
である）、対照群にはマウス飼育用正常飼料會、実験群
には表１に示し素化合物の各々の１％’を含む飼料１−
１４日間投与。ＳＩＤ投与によって発生しｆｃ胃粘膜障
害の消失率ｔ１＃べて検討した。
ＳＩＤ投与後正常飼料にきりかえると、ＳＩＤ投与によ
って発生した胃粘膜障害は徐々に低下したが、表１に示
し友コール酸誘導体の１％を含む飼料にきりかえると胃
粘膜障害が消失したもの、あるいは障害の程度の低下ｔ
み九。しかしこの影響はＣＤＣＡ群において最も低く、
ＭＣＡ群において最も高かった。
って発生した胃粘膜障害は徐々に低下したが、表１に示
し友コール酸誘導体の１％を含む飼料にきりかえると胃
粘膜障害が消失したもの、あるいは障害の程度の低下ｔ
み九。しかしこの影響はＣＤＣＡ群において最も低く、
ＭＣＡ群において最も高かった。
以上の結果から表１に示したコール酸誘導体には、胃粘
膜障害の発生に対して予防効果を示すと同時に治療効果
全示すことを発見し、本発明上完成した。なお本発明に
かかる化合物においてそれらのＮａ塩でも同様予防およ
び治療効果がある。
膜障害の発生に対して予防効果を示すと同時に治療効果
全示すことを発見し、本発明上完成した。なお本発明に
かかる化合物においてそれらのＮａ塩でも同様予防およ
び治療効果がある。
表１に示す本発明にかかる化合物は前記のごとく脂肪肝
、胆石、胃粘膜障害（胃炎、出血、ビラン、潰瘍など）
に対し予防薬１ｊは治療薬としてずぐれ九効果ｔ−有す
ものである。
、胆石、胃粘膜障害（胃炎、出血、ビラン、潰瘍など）
に対し予防薬１ｊは治療薬としてずぐれ九効果ｔ−有す
ものである。
図１はＳＩＤ 、ｉ％ＣＡ、１％Ｃｈｏ肝重１ｔＶｃ及
ぼす影響、図２は本発明にかかる化合物の肝重量に及ぼ
す影響、図３は同じく本発明にかかる化合物の肝門飽和
遊離脂肪ＩＩ濃度に及ぼす影響、図４は同化合物の肝門
コレステロール濃度に及ぼす影響、図５は同化合物の肝
門トリグリセリド濃度に及ぼす影響を示す。 代理人 弁理士 塩 崎 正 広 計重−＊ｔａ＊ ％ノ
ぼす影響、図２は本発明にかかる化合物の肝重量に及ぼ
す影響、図３は同じく本発明にかかる化合物の肝門飽和
遊離脂肪ＩＩ濃度に及ぼす影響、図４は同化合物の肝門
コレステロール濃度に及ぼす影響、図５は同化合物の肝
門トリグリセリド濃度に及ぼす影響を示す。 代理人 弁理士 塩 崎 正 広 計重−＊ｔａ＊ ％ノ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記に示す化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｘ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼または＞Ｃ＝Ｏ、 Ｘ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼または ＞Ｃ＝Ｏ、 Ｘ＿４は▲数式、化学式、表等があります▼ ＲはＨまたはＮａであらわされるコール酸誘導体を有効
成分とすることを特徴とする脂肪肝、胆石、胃粘膜障害
発生の予防薬または治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28103584A JPS61158995A (ja) | 1984-12-28 | 1984-12-28 | 脂肪肝，胆石，胃粘膜障害発生の予防薬または治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28103584A JPS61158995A (ja) | 1984-12-28 | 1984-12-28 | 脂肪肝，胆石，胃粘膜障害発生の予防薬または治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61158995A true JPS61158995A (ja) | 1986-07-18 |
Family
ID=17633381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28103584A Pending JPS61158995A (ja) | 1984-12-28 | 1984-12-28 | 脂肪肝，胆石，胃粘膜障害発生の予防薬または治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61158995A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6463522A (en) * | 1987-06-03 | 1989-03-09 | Innoba D Ridorufui Furoola E C | Pharmaceutical composition for treating and preventing gallstone and gall deficient indigestion |
| WO2000010581A1 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Miyarisan Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments comprenant une combinaison d'une bacterie produisant de l'acide butyrique, et d'un constituant d'acide biliaire |
| JP2006160658A (ja) * | 2004-12-07 | 2006-06-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 胃粘膜障害治療薬 |
| JP2007538104A (ja) * | 2004-05-19 | 2007-12-27 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 脂肪の減少のための方法および関連組成物 |
| JP2008530005A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ロサンゼルス バイオメディカル リサーチ インスティテュート アット ハーバー− ユーシーエルエー メディカル センター | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
| JP2013139460A (ja) * | 2005-02-08 | 2013-07-18 | Los Angeles Biomedical Research Inst At Harbor-Ucla Medical Center | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
| US9724356B2 (en) | 2009-03-03 | 2017-08-08 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US9737549B2 (en) | 2011-04-05 | 2017-08-22 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10058561B2 (en) | 2004-05-19 | 2018-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| US11344561B2 (en) | 2011-02-18 | 2022-05-31 | Allergan Sales, Llc | Treatment of submental fat |
-
1984
- 1984-12-28 JP JP28103584A patent/JPS61158995A/ja active Pending
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6463522A (en) * | 1987-06-03 | 1989-03-09 | Innoba D Ridorufui Furoola E C | Pharmaceutical composition for treating and preventing gallstone and gall deficient indigestion |
| WO2000010581A1 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Miyarisan Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments comprenant une combinaison d'une bacterie produisant de l'acide butyrique, et d'un constituant d'acide biliaire |
| US10058561B2 (en) | 2004-05-19 | 2018-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| JP2007538104A (ja) * | 2004-05-19 | 2007-12-27 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 脂肪の減少のための方法および関連組成物 |
| JP2012176966A (ja) * | 2004-05-19 | 2012-09-13 | Regents Of The Univ Of California | 脂肪の減少のための方法および関連組成物 |
| US8298556B2 (en) | 2004-05-19 | 2012-10-30 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for the non-surgical removal of fat |
| JP2006160658A (ja) * | 2004-12-07 | 2006-06-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 胃粘膜障害治療薬 |
| JP2008530005A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ロサンゼルス バイオメディカル リサーチ インスティテュート アット ハーバー− ユーシーエルエー メディカル センター | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
| JP2013139460A (ja) * | 2005-02-08 | 2013-07-18 | Los Angeles Biomedical Research Inst At Harbor-Ucla Medical Center | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
| US9724356B2 (en) | 2009-03-03 | 2017-08-08 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10071105B2 (en) | 2009-03-03 | 2018-09-11 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10500214B2 (en) | 2009-03-03 | 2019-12-10 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US11179404B2 (en) | 2009-03-03 | 2021-11-23 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US11344561B2 (en) | 2011-02-18 | 2022-05-31 | Allergan Sales, Llc | Treatment of submental fat |
| US9737549B2 (en) | 2011-04-05 | 2017-08-22 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10946030B2 (en) | 2011-04-05 | 2021-03-16 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
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