JP2002532420A - 腸管完全性の維持および回復のための方法および組成物 - Google Patents

腸管完全性の維持および回復のための方法および組成物

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JP2002532420A JP2000587763A JP2000587763A JP2002532420A JP 2002532420 A JP2002532420 A JP 2002532420A JP 2000587763 A JP2000587763 A JP 2000587763A JP 2000587763 A JP2000587763 A JP 2000587763A JP 2002532420 A JP2002532420 A JP 2002532420A
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acid
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スーザン・マリー・コープ
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Abstract

(57)【要約】 それを必要とする個体の腸管完全性を維持したり、その回復を強化するための方法であって、該個体に、少なくとも１種のｎ-６系多価不飽和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と有効量で組み合わせてなる製剤を投与することからなる方法およびこの方法に用いるための製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、長鎖多価不飽和脂肪酸(ＬＣＰＵＦＡ)を含有する経腸製剤、および
、腸管完全性を維持したり、その回復を強化する方法に関する。さらに詳しくは
、本発明は、腸管透過性を低下させ、損傷を受けた腸管細胞を回復させて、腸管
完全性を維持したり、その回復を強化するための製剤および方法に関する。
【０００２】 （背景技術） いくつかの疾患状態は腸管透過性の上昇によって特徴付けられる。このような
疾患状態の例としては、大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、小児脂肪便症、
貧栄養(飢餓)、嚢胞性繊維症、壊死性腸炎、化学療法や放射線治療により生ずる
腸管損傷などが挙げられる。さらに、早産児の食物アレルギーおよび/または未
熟な腸管は、高い透過性に関連しており、早産児が異所性の栄養吸収を起こした
り、その循環系に内毒素や細菌類が移動しやすくなる。
【０００３】 経腸製剤や組成物中におけるＬＣＰＵＦＡは公知である。米国特許第4,670,28
5号は、乳幼児用の製剤に用いるのに適した具体的な脂肪ブレンドを開示してい
る。この脂肪ブレンドは、少なくとも１種のＣ２０またはＣ２２のｎ-６系脂肪
酸および少なくとも１種のＣ２０またはＣ２２のｎ-３系脂肪酸を含有する。組
成物中に存在するＣ２０またはＣ２２のｎ-６系脂肪酸の合計量は、全脂肪酸の
約０.１３〜約５.６重量％である。組成物中に存在するＣ２０またはＣ２２のｎ
-３系脂肪酸の合計量は、全脂肪酸の約０.０１３〜約４.４４重量％である。こ
の特許は、脂肪酸を供給するのに卵脂質を用いることを開示している。
【０００４】 米国特許第4,918,063号は、潰瘍および炎症性腸疾患の予防および治療用であ
るリン脂質および天然脂質の混合物を含有する製剤を開示している。この特許は
、実験動物モデルにおける潰瘍防止を提供するものとして、飽和または不飽和の
トリグリセリドおよび/またはステロールと共に、飽和または不飽和のリン脂質
の混合物を開示している。
【０００５】 ＰＣＴ国際出願公開第WO96/10922号は、アラキドン酸およびドコサヘキサエン
酸がリン脂質の形態で存在することを特徴とする、乳幼児用フォーミュラのため
の脂肪混合物を開示している。
【０００６】 欧州特許出願第0376628B1号は、単一のパルミチン酸油源としてランダム化パ
ーム油またはランダム化パームオレイン油を利用した全植物油脂肪ブレンドを開
示している。この組成物は、特に早産児または低出生時体重児のための乳幼児用
フォーミュラに特に有用であると開示されている。
【０００７】 （発明の開示） 本発明は、それを必要とする個体の腸管完全性を維持したり、その回復を強化
する方法であって、該個体に、少なくとも１種のｎ-６系多価不飽和脂肪酸を少
なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と有効量で組み合わせてなる製剤を投
与することからなる方法と；この方法に用いるための製剤であって、少なくとも
１種のｎ-６系多価不飽和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と
有効量で組み合わせてなる製剤と；それを必要とする個体の腸管完全性を維持し
たり、その回復を強化するのに用いるための医薬品の製造における、少なくとも
１種のｎ-６系多価不飽和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と
有効量で組み合わせてなる使用とに関する。
【０００８】 （発明を実施するための形態） 本発明に有用な多価不飽和脂肪酸としては、少なくとも２個の炭素-炭素二重
結合を有する炭素数２０またはそれ以上の脂肪酸が挙げられる。これらの脂肪酸
における二重結合の数および位置は、慣用的に用いられる命名法で示される。例
えば、アラキドン酸は、鎖長が炭素数２０であり、分子の末端から数えて６番目
の炭素原子から始まる４個の二重結合を有する。従って、アラキドン酸は、Ｃ２ ０ ：４ ｎ-６と呼ばれる。同様に、ドコサヘキサエン酸は、鎖長が炭素数２２で
あり、分子の末端から数えて３番目の炭素原子から始まる６個の二重結合を有し
、Ｃ２２：６ ｎ-３と呼ばれる。
【０００９】 好ましくは、本発明に用いられるｎ-６系多価不飽和脂肪酸はアラキドン酸で
あり、本発明に用いられるｎ-３系多価不飽和脂肪酸はドコサヘキサエン酸であ
る
【００１０】 本発明の方法は、腸管組織に対する細胞の損傷または破壊によって特徴付けら
れる１種またはそれ以上の障害を有する個体に、有効量の少なくとも１種のｎ-
６系多価不飽和脂肪酸および少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含有
する製剤を投与することからなる。ｎ-６系多価不飽和脂肪酸の有効量は、体重
１ｋｇ当たり約５〜約６１ｍｇ、好ましくは約１０〜約５１ｍｇである。同様に
、ｎ-３系多価不飽和脂肪酸の有効量は、体重１ｋｇ当たり約５〜約６１ｍｇ、
好ましくは約５〜約５１ｍｇである。有効なアラキドン酸：ドコサヘキサエン酸
の割合は、約１：１〜２.５：１、好ましくは１：１〜２：１である。これは、
体重１ｋｇの乳幼児に１００ｋｃａｌ/ｋｇ/日を投与することに基づいている。
【００１１】 ｎ-６系およびｎ-３系の多価不飽和脂肪酸の上記のような有効量を達成するた
めに、本発明の方法に用いる製剤は、約４〜約５０ｍｇ/１００ｍＬ、好ましく
は約８〜約４１ｍｇ/１００ｍＬのｎ-６系多価不飽和脂肪酸を含有する必要があ
る。本発明の方法に用いる製剤は、約４〜約５０ｍｇ/１００ｍＬ、好ましくは
約４〜約４１ｍｇ/１００ｍＬのｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含有する必要がある
。また、有効なアラキドン酸：ドコサヘキサエン酸の割合は、１：１〜２.５：
１、好ましくは１：１〜２：１である。
【００１２】 本発明は、腸管完全性を維持したり、その回復を強化する方法と；腸管完全性
を維持したり、その回復を強化するのに用いるための製剤と；腸管完全性を維持
したり、その回復を強化するのに用いるための医薬品の製造における、少なくと
も１種のｎ-６系多価不飽和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸
と有効量で組み合わせてなる使用とに関する。腸管完全性は、腸管透過性を上昇
させたり、腸管内で細胞の損傷または破壊を引き起こしたり、腸管内で内毒素血
症をもたらしうる細菌類の移動を引き起こしたりする多数の疾患状態で損なわれ
る。このように腸管完全性を損なわせる疾患状態としては、大腸炎、クローン病
、過敏性腸症候群、小児脂肪便症、貧栄養(飢餓)、嚢胞性繊維症、化学療法や放
射線治療により生じる損傷、食物アレルギーなどが挙げられる。早産児の場合、
未熟な腸管は、高い透過性とも関連しており、早産児が異所性の栄養吸収を起こ
したり、その循環系に内毒素や細菌類が移動しやすくなる。
【００１３】 本発明の好ましい具体例は、乳幼児の腸管完全性を維持したり、その回復を強
化するための方法または製剤である。この方法は、乳幼児に、タンパク、炭水化
物、脂質、ならびに、有効量の少なくとも１種のｎ-６系多価不飽和脂肪酸およ
び少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸からなる栄養的に完全な乳幼児用
フォーミュラを腸管内投与することからなる。
【００１４】 「乳幼児用フォーミュラ」なる用語は、当業者が容易に認識できる。最初は濃
縮状または粉末状であって、容易に供給できる状態に希釈または再構成する場合
、典型的な乳幼児用フォーミュラは、約６０〜１１０ｇ/Ｌの炭水化物、１０〜
３５ｇ/Ｌのタンパクおよび２０〜５０ｇ/Ｌの脂質、ならびにビタミン、ミネラ
ル、繊維、乳化剤などを含有する。このような乳幼児用フォーミュラには、治療
を必要とする乳幼児の腸管完全性を維持したり、その回復を強化したりするため
に、適当量のｎ-６系およびｎ-３系の多価不飽和脂肪酸を添加する。ｎ-６系お
よびｎ-３系の多価不飽和脂肪酸を添加してもよい適当な市販の乳幼児用フォー
ミュラの例としては、ワイス・ニュートリショナルズ・インターナショナル(Wye
th Nutritionals International)から入手可能なＳ-２６、Ｓ-２６ＬＢＷ、ＳＭ
Ａなどが挙げられる。
【００１５】 本発明に従って適当量のｎ-６系およびｎ-３系の多価不飽和脂肪酸を含有する
脂肪ブレンドの具体例を以下に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】 本発明に用いるのに適した乳幼児用フォーミュラの具体例を以下に示す。
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】 （実施例） ここで、下記の具体的な実施例を参照することにより、本発明をさらに詳しく
説明する。
【００２２】 本発明の方法は、低酸素状態により誘発される腸管損傷の新生児ラットモデル
で試験した。腸管透過度が低下することは、内毒素血症が軽減され、腸管ホスホ
リパーゼ-２(ＰＬＡ２)遺伝子の発現が低下することに関連している。ＰＬＡ２
の低い発現レベルは、炎症カスケードの抑制性制御(down-regulation)を示して
いる。
【００２３】 動物モデル 妊娠終期にある妊娠したスプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットから仔
ラットを妊娠２１日目に腹部切開により分娩させた。新生児ラットに経口胃経路
でフォーミュラ(Ｓ２６-ＬＢＷフォーミュラ、バーモント州バーリントン(Burli
ngton)のワイス・ニュートリショナルズ・インターナショナル(Wyeth Nutrition
als International)から入手可能)０.１ｍＬを、生後７２時間だけ許容するにつ
れて容量を０.４ｍＬまで増加させながら、３時間ごとに与えた。加えて、１０
０％の窒素ガスを５.０秒間呼吸させた後、４℃の寒さに１０分間曝露すること
により、毎日２回、動物に無酸素ストレスを与えた。このプロトコルを用いれば
、カプラン，エム・エス(Caplan, M.S.)；ヘッドランド，イー(Hedlund, E.)；
アドラー，エル(Adler, L.)；およびシュエ，ダブリュー(Hsueh, W.)、「壊死性
腸炎の新生児ラットモデルにおける無酸素および給餌の役割(Role of Asphyxia
and Feeding in a Neonatal Rat Model of Necrotizing Enterocolitis)」、ペ
ディアトリック・パソロジー(Pedatr. Pathol.),14:1017-1028(1994)に記載され
ているように、７０〜８０％の動物が生後３〜４日目までに腹部の壊死を起こす
。
【００２４】 治療グループ ２つの治療グループが存在した：早産児用フォーミュラ(フォーミュラＡ)およ
びＬＣＰＵＦＡを含む早産児用フォーミュラ(フォーミュラＢ)。フォーミュラＢ
に添加したＬＣＰＵＦＡは、アラキドン酸およびドコサヘキサエン酸であった。
ＬＣＰＵＦＡは、下記の量で添加した：ドコサヘキエン酸２０ｍｇ/１００ｋｃ
ａｌおよびアラキドン酸３０ｍｇ/１００ｋｃａｌ。この研究の第一要素は、腸
管損傷を調べることであり、検死時に肉眼的調査および組織病理学により確認し
た。肉眼的調査および組織病理学は、腸管損傷、成熟度および完全性の変化を特
徴付けた。この研究の第二要素は、腸管損傷、成熟度および完全性の変化を引き
起こす機構を究明することであった。下記の結果変数を測定した：内毒素血症お
よびＰＬＡ２。
【００２５】 腸管損傷 安楽死させた後、腸管損傷および成熟度を確認するために、腸管を肉眼的検査
および組織学的評価により評価した。
【００２６】 内毒素血症 メリーランド州ウォーカーズビル(Walkersville)のバイオホイッテカー(Biowh
ittaker)から市販されているカブトガニ血球抽出物(Limulus Amebocyte Lysate
；ＬＡＬ)アッセイに規定される分光光度法を用いて、血漿内毒素を評価した。
【００２７】 ホスホリパーゼＡ２ ｍＲＮＡの発現 ＰＬＡ２ ｍＲＮＡの発現を定量するために、腸管ホモジネートから回収した
ｍＲＮＡを用いて、競合ＰＣＲを行った。ｃＲＮＡの系列希釈液を腸管ＲＮＡに
加え、すでに報告されている標準的な条件を用いて、ＰＣＲ反応を行った。生成
物は、アガロースゲルにかけた後、ホスホイメージング密度を用いて定量した。
【００２８】 統計学 グループ間の縦座標データの差は、イェーツ(Yates)補正を用いたカイ二乗分
析を用いて比較した。適当な場合には、連続変数間の差をスチューデントｔ検定
または分散分析を用いて比較した。ｐ＜０.０５を有意であると見なした。
【００２９】 新生児ラットでは、ＬＣＰＵＦＡを補給すると、ＬＣＰＵＦＡを含まないフォ
ーミュラに比べて、虚血性腸管損傷の発生率(虚血性腸管損傷：対照１７/２４対
ＬＣＰＵＦＡ ８/２４、３×２カイ二乗を用いてｐ＝０.０３１)が低下した(表
１を参照)。動物は、典型的には生後４８〜７２時間に、腸管損傷の徴候、例え
ば、腹部膨張、前腹部壁の変色、血便、呼吸障害などを示した。
【００３０】
【表５】
【００３１】 図１から明らかなように、４８〜７２時間に測定した血漿内毒素レベルは、Ｌ
ＣＰＵＦＡ補給ラット(２５±４ＥＵ/ｍＬ)の方が非補給ラット(２７６±３９Ｅ
Ｕ/ｍＬ)に比べて血漿内毒血症の軽いことを示した。図２は、腸管ＰＬＡ２ ｍ
ＲＮＡの発現が、非補給ラット(組織１ｇ当たり０.６８±０.１１分子)に比べて
、ＬＣＰＵＦＡ補給ラット(組織１ｇ当たり０.４１±０.０９分子)の間で有意に
低いことを示している。さらに、腸管ＰＡＦ受容体ｍＲＮＡの発現もまた、ＬＣ
ＰＵＦＡ補給ラットの間で低かった(１.５±０.３対２.１±０.２；図３)。
【００３２】 これらの結果は、ＬＣＰＵＦＡ補給が虚血性腸管障害の確立された新生児ラッ
トモデルにおける腸管損傷を低下させることを示している。さらに、これらのデ
ータは、ＬＣＰＵＦＡ補給の有利な効果として、腸管透過性の低下が挙げられる
ことを示している。腸管透過性の低下は、内毒素血症の軽減に関連していた。内
毒素血症は、細菌類および/または内毒素が腸管を越えて全身循環系に移動する
結果である。腸管ＰＬＡ２ ｍＲＮＡおよび腸管ＰＡＦ受容体ｍＲＮＡの発現が
同時に低いのは、内毒素により誘発される炎症性応答の低下を示すものであった
。
【００３３】 本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形
態で具体化してもよい。従って、本発明の範囲を示すものとしては、上記記載よ
りむしろ添付された請求の範囲を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の製剤を補給したラットの血漿内毒素レベルを補給してい
ないラットと比較した図である。
【図２】 腸管ＰＬＡ２ ｍＲＮＡの発現レベルに対する本発明の製剤の効
果を示す図である。
【図３】 腸管ＰＡＦ受容体ｍＲＮＡレベルに対する本発明のフォーミュラ
の効果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・スコット・キャプラン アメリカ合衆国60035イリノイ州ハイラン ド・パーク、ヒラリー・レイン1331番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DA05 MA02 MA04 MA72 NA14 ZA66 ZB22 ZC41

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 それを必要とする個体の腸管完全性を維持したり、その回復
    を強化するための方法であって、該個体に、少なくとも１種のｎ-６系多価不飽
    和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と有効量で組み合わせて
    なる製剤を投与することからなる方法
  2. 【請求項２】 前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸がアラキドン酸であり、前記
    ｎ-３系多価不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記製剤が乳幼児用フォーミュラである請求項１または２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 前記製剤が４〜５０ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-６系多価不飽
    和脂肪酸および４〜５０ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含有
    する請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記製剤が８〜４１ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-６系多価不飽
    和脂肪酸および４〜４１ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含有
    する請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記製剤が前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸および前記ｎ-３系
    多価不飽和脂肪酸を１：１〜２.５：１の割合で含有する請求項１〜５のいずれ
    か１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記製剤が前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸および前記ｎ-３系
    多価不飽和脂肪酸を１：１〜２：１の割合で含有する請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 それを必要とする個体の腸管完全性を維持したり、その回復
    を強化するのに用いるための製剤であって、少なくとも１種のｎ-６系多価不飽
    和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と有効量で組み合わせて
    なる製剤。
  9. 【請求項９】 前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸がアラキドン酸であり、前記
    ｎ-３系多価不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸である請求項８記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 前記製剤が乳幼児用フォーミュラである請求項８または９
    記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 前記製剤が４〜５０ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-６系多価不
    飽和脂肪酸および４〜５０ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含
    有する請求項８〜１０のいずれか１項記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 前記製剤が８〜４１ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-６系多価不
    飽和脂肪酸および４〜４１ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含
    有する請求項１１記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 前記製剤が前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸および前記ｎ-３
    系多価不飽和脂肪酸を１：１〜２.５：１の割合で含有する請求項８〜１２のい
    ずれか１項記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 前記製剤が前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸および前記ｎ-３
    系多価不飽和脂肪酸を１：１〜２：１の割合で含有する請求項１３記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 それを必要とする個体の腸管完全性を維持したり、その回
    復を強化するのに用いるための医薬品の製造における、少なくとも１種のｎ-６
    系多価不飽和脂肪酸を少なくとも１種のｎ-３系多価不飽和脂肪酸と有効量で組
    み合わせてなる使用。
  16. 【請求項１６】 前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸がアラキドン酸であり、前
    記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸である請求項１５記載の使用
    。
  17. 【請求項１７】 前記製剤が乳幼児用フォーミュラである請求項１５または
    １６記載の使用。
  18. 【請求項１８】 前記製剤が４〜５０ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-６系多価不
    飽和脂肪酸および４〜５０ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含
    有する請求項１５〜１７のいずれか１項記載の使用。
  19. 【請求項１９】 前記製剤が８〜４１ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-６系多価不
    飽和脂肪酸および４〜４１ｍｇ/１００ｍＬの前記ｎ-３系多価不飽和脂肪酸を含
    有する請求項１８記載の使用。
  20. 【請求項２０】 前記製剤が前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸および前記ｎ-３
    系多価不飽和脂肪酸を１：１〜２.５：１の割合で含有する請求項１９記載の使
    用。
  21. 【請求項２１】 前記製剤が前記ｎ-６系多価不飽和脂肪酸および前記ｎ-３
    系多価不飽和脂肪酸を１：１〜２：１の割合で含有する請求項２０記載の使用。
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