JP5837315B2 - 炎症性疾患用栄養組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、炎症性疾患用栄養組成物に関する。さらに詳しく言うと、本願発明は、炎症性疾患の治療、予防、寛解導入・維持に有効な栄養組成物に関する。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を二大疾患とする炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease;ＩＢＤ）は、慢性の難治性疾患であり、特定疾患として指定されている。日本での患者数は１０万人を超え、なおも増加傾向にある。
本疾患の病因は未だ特定されていないが、免疫機構に関与するものと考えられている。すなわち、特定の腸内細菌や食餌抗原が、炎症の発症部位である腸管上皮から組織内部へ侵入し、過剰な炎症反応が引き起こされるというメカニズムが指摘されている。免疫系が攪乱されて、腸管上皮周辺を中心に自己を攻撃し、腸管に炎症が発症するというものである。炎症性腸疾患は、通常は、炎症症状の急性憎悪・再燃（炎症の悪化）と寛解（炎症の緩和）を繰り返す。炎症症状の急性増悪・再燃の際には、患者は一般に、食事摂取が不十分であったり、消化吸収障害や、炎症部位からのタンパク質の漏出、さらには炎症による発熱等が認められたりするため、低栄養状態に陥ることが多い。
そのため、治療方針としては、速やかに炎症症状を緩和（寛解導入）し、再燃を予防（寛解維持）することにより、患者のＱＯＬを高めることに主眼が置かれている。
本疾患の病因は未だ特定されていないが、免疫機構に関与するものと考えられている。すなわち、特定の腸内細菌や食餌抗原が、炎症の発症部位である腸管上皮から組織内部へ侵入し、過剰な炎症反応が引き起こされるというメカニズムが指摘されている。免疫系が攪乱されて、腸管上皮周辺を中心に自己を攻撃し、腸管に炎症が発症するというものである。炎症性腸疾患は、通常は、炎症症状の急性憎悪・再燃（炎症の悪化）と寛解（炎症の緩和）を繰り返す。炎症症状の急性増悪・再燃の際には、患者は一般に、食事摂取が不十分であったり、消化吸収障害や、炎症部位からのタンパク質の漏出、さらには炎症による発熱等が認められたりするため、低栄養状態に陥ることが多い。
そのため、治療方針としては、速やかに炎症症状を緩和（寛解導入）し、再燃を予防（寛解維持）することにより、患者のＱＯＬを高めることに主眼が置かれている。
本疾患の治療方法には、薬物療法、栄養療法、手術がある。薬物療法では、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド剤、分子生物学的製剤（抗体医薬）、アミノサリチル酸製剤等が主に使用されている。しかし、これらの既存医薬では、重篤な副作用が報告されており、安全性に問題がある。しかも、効果の減弱が生じやすく、薬剤耐性が生じやすいものが多い。さらに、これらの既存医薬は、経口投与できず、自宅では投与できないなどの問題もあった。
また、手術は、病変部の切除や狭窄形成術等が行われているが、再発率が高いなどの問題がある。
また、手術は、病変部の切除や狭窄形成術等が行われているが、再発率が高いなどの問題がある。
栄養療法としては、タンパク質をその構成分子の混合物として与える成分栄養が行われている。タンパク質はアミノ酸混合物として配合されるが、その配合量は、栄養価の高い卵白アルブミンのアミノ酸組成をもとに調整が行われている（非特許文献１〜３参照）。
一方、ホエイタンパク質加水分解物の全アミノ酸組成物を、炎症性疾患である肝不全患者の栄養療法において使用することが検討されている（特許文献１）。
ホエイタンパク質は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸の含有バランスに優れ、卵白アルブミンなどよりもさらに栄養的価値が高い旨の評価もある（非特許文献４）。
しかしながら、これらの文献に記載されているアミノ酸組成物は、必須アミノ酸及び非必須アミノ酸の両者を含む全アミノ酸からなる組成物である。これらの栄養療法は薬物療法に比べて安全性が高く、患者の栄養状態も改善しうるものの、その抗炎症効果は不十分であった。
一方、ホエイタンパク質加水分解物の全アミノ酸組成物を、炎症性疾患である肝不全患者の栄養療法において使用することが検討されている（特許文献１）。
ホエイタンパク質は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸の含有バランスに優れ、卵白アルブミンなどよりもさらに栄養的価値が高い旨の評価もある（非特許文献４）。
しかしながら、これらの文献に記載されているアミノ酸組成物は、必須アミノ酸及び非必須アミノ酸の両者を含む全アミノ酸からなる組成物である。これらの栄養療法は薬物療法に比べて安全性が高く、患者の栄養状態も改善しうるものの、その抗炎症効果は不十分であった。
このような状況下で、炎症性腸疾患等の炎症性疾患に対する抗炎症作用が優れ、患者の栄養状態の改善も可能で、既存の医薬のような副作用の心配がなく、薬剤耐性も生じず、経口投与が可能で、しかもコストが安い炎症性疾患用栄養組成物が求められている。
Elemental diet as primary treatment of acute Crohn’s desease: a controlled trial, British Medical Journal (1984) Vol.288 1859-1862.
Nutritional Management of inflammatory bowel disease, Gastroenterology Clinics of North America (1989) Vol.17, No.1, 129-157.
Therapeutic efficacy of cyclic home elemental enteral alimentation in Crohn’s disease, Journal of Gastroenterology (1995) 30 (Suppl VIII) 91-94.
山口真ら、ホエイタンパク質及びホエイペプチドの特長と抗炎症作用,Milk Science (2005) Vol.54,No.3 123-127
したがって、本発明は、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の抗炎症作用及び病態改善効果が優れ、しかも、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態の改善に有用な炎症性疾患用栄養組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねたところ、ヒトの非必須アミノ酸を含まず、ヒトの必須アミノ酸のみを含むアミノ酸組成物を栄養組成物に配合することにより、優れた炎症性疾患の病態改善効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
また、前記アミノ酸組成物にアルギニンを加えたアミノ酸組成物を栄養組成物に配合することにより、さらに優れた炎症性疾患の病態改善効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
さらに、前記栄養組成物に、フラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合することにより、一層優れた炎症性疾患効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
また、前記アミノ酸組成物にアルギニンを加えたアミノ酸組成物を栄養組成物に配合することにより、さらに優れた炎症性疾患の病態改善効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
さらに、前記栄養組成物に、フラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合することにより、一層優れた炎症性疾患効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の炎症性腸疾患用栄養組成物を提供するものである。
（１） ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないことを特徴とするアミノ酸組成物を含有する炎症性疾患用栄養組成物。
（２） ヒトの必須アミノ酸が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンからなることを特徴とする前記記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（３） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを１．９〜５０．４重量％、ロイシンを３．６〜７５．２重量％、リジンを１．７〜６８．８重量％、メチオニンを０．６〜３８．０重量％、システインを０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニンを０．１〜５５．６重量％、チロシンを０．１〜４３．６重量％、スレオニンを１．５〜５４．４重量％、トリプトファンを０．４〜１６．４重量％及びバリンを２．３〜５３．６重量％を含有することを特徴とする前記記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（４） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを７．７〜１２．６重量％、ロイシンを１４．７〜１８．８重量％、リジンを６．９〜１７．２重量％、メチオニンを２．４〜９．５重量％、システインを０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニンを６．１〜１３．９重量％、チロシンを５．６〜１０．９重量％、スレオニンを６．１〜１３．６重量％、トリプトファンを１．９〜４．１重量％及びバリンを９．３〜１３．４重量％を含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（５） アミノ酸組成物が、さらに、アルギニンを含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（６） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを１．９〜５０．４重量％、ロイシンを３．６〜７５．２重量％、リジン１．７〜６８．８重量％、メチオニン０．６〜３８．０重量％、システインを０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニンを０．１〜５５．６重量％、チロシンを０．１〜４３．６重量％、スレオニンを１．５〜５４．４重量％、トリプトファンを０．４〜１６．４重量％、バリンを２．３〜５３．６重量％及びアルギニンを１．１〜６３．６重量％を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（７） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを７．７〜１２．６重量％、ロイシンを１４．７〜１８．８重量％、リジンを６．９〜１７．２重量％、メチオニンを２．４〜９．５重量％、システインを０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニンを６．１〜１３．９重量％、チロシンを５．６〜１０．９重量％、スレオニンを６．１〜１３．６重量％、トリプトファンを１．９〜４．１重量％、バリンを９．３〜１３．４重量％及びアルギニンを４．７〜１５．９重量％を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（８） アミノ酸組成物以外に、油脂、糖質、ビタミン及びミネラルを含有することを特徴とする前記症性疾患用栄養組成物。
（９） 油脂が、天然油脂または合成油脂であることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（１０） 天然油脂が、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、オリーブ油、ぶどう種子油及び魚油からなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１１） 合成油脂が、中鎖脂肪酸トリグリセリドであることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１２） 糖質が、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンからなる群から選ばれる１または２以上を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１３） ミネラルが、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム及びモリブデンからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（１４） ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ及びビタミンＣからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１５） アミノ酸組成物を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５〜１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１６） 栄養組成物全体のエネルギーあたり、アミノ酸組成物を１．２５〜１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、油脂を０．１〜３．６ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物及び糖質を４．４〜２３．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１７） フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンから選ばれる１または２以上を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１〜５．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１８） 栄養組成物全体のエネルギーあたり、ビタミンＣ（アスコルビン酸）を１．１０〜１１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＤを０．１０〜５．６ μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＥ（α-トコフェロールとして）を０．１０〜１００ ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１９） 炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（２０） 炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（２１） 炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１） ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないことを特徴とするアミノ酸組成物を含有する炎症性疾患用栄養組成物。
（２） ヒトの必須アミノ酸が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンからなることを特徴とする前記記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（３） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを１．９〜５０．４重量％、ロイシンを３．６〜７５．２重量％、リジンを１．７〜６８．８重量％、メチオニンを０．６〜３８．０重量％、システインを０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニンを０．１〜５５．６重量％、チロシンを０．１〜４３．６重量％、スレオニンを１．５〜５４．４重量％、トリプトファンを０．４〜１６．４重量％及びバリンを２．３〜５３．６重量％を含有することを特徴とする前記記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（４） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを７．７〜１２．６重量％、ロイシンを１４．７〜１８．８重量％、リジンを６．９〜１７．２重量％、メチオニンを２．４〜９．５重量％、システインを０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニンを６．１〜１３．９重量％、チロシンを５．６〜１０．９重量％、スレオニンを６．１〜１３．６重量％、トリプトファンを１．９〜４．１重量％及びバリンを９．３〜１３．４重量％を含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（５） アミノ酸組成物が、さらに、アルギニンを含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（６） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを１．９〜５０．４重量％、ロイシンを３．６〜７５．２重量％、リジン１．７〜６８．８重量％、メチオニン０．６〜３８．０重量％、システインを０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニンを０．１〜５５．６重量％、チロシンを０．１〜４３．６重量％、スレオニンを１．５〜５４．４重量％、トリプトファンを０．４〜１６．４重量％、バリンを２．３〜５３．６重量％及びアルギニンを１．１〜６３．６重量％を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（７） アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを７．７〜１２．６重量％、ロイシンを１４．７〜１８．８重量％、リジンを６．９〜１７．２重量％、メチオニンを２．４〜９．５重量％、システインを０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニンを６．１〜１３．９重量％、チロシンを５．６〜１０．９重量％、スレオニンを６．１〜１３．６重量％、トリプトファンを１．９〜４．１重量％、バリンを９．３〜１３．４重量％及びアルギニンを４．７〜１５．９重量％を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（８） アミノ酸組成物以外に、油脂、糖質、ビタミン及びミネラルを含有することを特徴とする前記症性疾患用栄養組成物。
（９） 油脂が、天然油脂または合成油脂であることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（１０） 天然油脂が、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、オリーブ油、ぶどう種子油及び魚油からなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１１） 合成油脂が、中鎖脂肪酸トリグリセリドであることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１２） 糖質が、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンからなる群から選ばれる１または２以上を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１３） ミネラルが、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム及びモリブデンからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用栄養組成物。
（１４） ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ及びビタミンＣからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１５） アミノ酸組成物を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５〜１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１６） 栄養組成物全体のエネルギーあたり、アミノ酸組成物を１．２５〜１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、油脂を０．１〜３．６ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物及び糖質を４．４〜２３．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１７） フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンから選ばれる１または２以上を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１〜５．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１８） 栄養組成物全体のエネルギーあたり、ビタミンＣ（アスコルビン酸）を１．１０〜１１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＤを０．１０〜５．６ μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＥ（α-トコフェロールとして）を０．１０〜１００ ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（１９） 炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（２０） 炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
（２１） 炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、炎症性腸疾患などの炎症性疾患の病態改善効果が非常に優れ、しかも、体タンパク質の維持等、患者の栄養状態の改善に有用である。
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないアミノ酸組成物を含有することを特徴とするものである。
すなわち、本発明の栄養組成物において使用される「アミノ酸組成物」は、
１）「ヒトの必須アミノ酸」で構成される場合と、
２）「ヒトの必須アミノ酸」と「アルギニン」で構成される場合
がある。本発明の栄養組成物におけるアミノ酸組成物は、１）及び２）の両方の場合において、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないことを特徴とする。
なお、本明細書全体において、「ヒトの必須アミノ酸」及び「ヒトの非必須アミノ酸」について、「ヒトの」を省略して、単に、「必須アミノ酸」及び「非必須アミノ酸」と記載する場合がある。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないアミノ酸組成物を含有することを特徴とするものである。
すなわち、本発明の栄養組成物において使用される「アミノ酸組成物」は、
１）「ヒトの必須アミノ酸」で構成される場合と、
２）「ヒトの必須アミノ酸」と「アルギニン」で構成される場合
がある。本発明の栄養組成物におけるアミノ酸組成物は、１）及び２）の両方の場合において、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないことを特徴とする。
なお、本明細書全体において、「ヒトの必須アミノ酸」及び「ヒトの非必須アミノ酸」について、「ヒトの」を省略して、単に、「必須アミノ酸」及び「非必須アミノ酸」と記載する場合がある。
本発明で使用するアミノ酸組成物の組成の由来等は特に限定されない。
たとえば、乳カゼイン、乳ホエイ、卵黄、卵白アルブミン、大豆タンパク質等を構成する全アミノ酸組成から、ヒトの必須アミノ酸の組成比（構成比）を抽出し、その組成比に基づいて各アミノ酸を配合した必須アミノ酸組成物を用いることができる。アルギニンは含有しても、含有していなくてもよいが、アルギニンを含有する場合には、さらに優れた効果が得られる。
これらのタンパク質のうち、乳ホエイを構成する全アミノ酸組成物に含まれるヒトの必須アミノ酸組成比からなる必須アミノ酸組成物、またはそれにアルギニンを加えた組成物は特に好ましい。
なお、上記の乳は、牛乳であるが、ヤギ乳、ヒトの母乳など牛以外の哺乳類の乳でもよい。
たとえば、乳カゼイン、乳ホエイ、卵黄、卵白アルブミン、大豆タンパク質等を構成する全アミノ酸組成から、ヒトの必須アミノ酸の組成比（構成比）を抽出し、その組成比に基づいて各アミノ酸を配合した必須アミノ酸組成物を用いることができる。アルギニンは含有しても、含有していなくてもよいが、アルギニンを含有する場合には、さらに優れた効果が得られる。
これらのタンパク質のうち、乳ホエイを構成する全アミノ酸組成物に含まれるヒトの必須アミノ酸組成比からなる必須アミノ酸組成物、またはそれにアルギニンを加えた組成物は特に好ましい。
なお、上記の乳は、牛乳であるが、ヤギ乳、ヒトの母乳など牛以外の哺乳類の乳でもよい。
本発明において、「ヒトの必須アミノ酸」とは、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンである。
これらのアミノ酸は、Ｌ−型のアミノ酸を指し、塩等の形態をとっていてもよい。塩等の例としては、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。また、アルギニンについては、Ｌ−アルギニン塩酸塩等が挙げられる。
これらのアミノ酸は、Ｌ−型のアミノ酸を指し、塩等の形態をとっていてもよい。塩等の例としては、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。また、アルギニンについては、Ｌ−アルギニン塩酸塩等が挙げられる。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物に含まれるアミノ酸組成物における各必須アミノ酸の好ましい配合量は、アルギニンを含まない場合、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９〜５０．４重量％、ロイシン３．６〜７５．２重量％、リジン１．７〜６８．８重量％、メチオニン０．６〜３８．０重量％、システイン０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニン０．１〜５５．６重量％、チロシン０．１〜４３．６重量％、スレオニン１．５〜５４．４重量％、トリプトファン０．４〜１６．４重量％及びバリン２．３〜５３．６重量％である。
なお、本明細書において、「フリーのアミノ酸として」は、正味のアミノ酸重量を示し、塩等を形成している場合には、その分を除いてという意味である。
なお、本明細書において、「フリーのアミノ酸として」は、正味のアミノ酸重量を示し、塩等を形成している場合には、その分を除いてという意味である。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物に含まれるアミノ酸組成物における各必須アミノ酸のさらに好ましい配合量は、アルギニンを含まない場合、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７〜１２．６重量％、ロイシン１４．７〜１８．８重量％、リジン６．９〜１７．２重量％、メチオニン２．４〜９．５重量％、システイン０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニン６．１〜１３．９重量％、チロシン５．６〜１０．９重量％、スレオニン６．１〜１３．６重量％、トリプトファン１．９〜４．１重量％及びバリン９．３〜１３．４重量％である。
また、アルギニンを含む場合、本発明の炎症性疾患用栄養組成物に含まれるアミノ酸組成物における各アミノ酸の好ましい配合量は、当該アミノ酸組成物中、フリー体換算で、ヒスチジン０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９〜５０．４重量％、ロイシン３．６〜７５．２重量％、リジン１．７〜６８．８重量％、メチオニン０．６〜３８．０重量％、システイン０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニン０．１〜５５．６重量％、チロシン０．１〜４３．６重量％、スレオニン１．５〜５４．４重量％、トリプトファン０．４〜１６．４重量％、バリン２．３〜５３．６重量％及びアルギニン１．１〜６３．６重量％である。
アルギニンを含む場合、本発明の炎症性疾患用栄養組成物に含まれるアミノ酸組成物における各アミノ酸のさらに好ましい配合量は、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７〜１２．６重量％、ロイシン１４．７〜１８．８重量％、リジン６．９〜１７．２重量％、メチオニン２．４〜９．５重量％、システイン０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニン６．１〜１３．９重量％、チロシン５．６〜１０．９重量％、スレオニン６．１〜１３．６重量％、トリプトファン１．９〜４．１重量％、バリン９．３〜１３．４重量％及びアルギニン４．７〜１５．９重量％である。
上記各アミノ酸の配合量の上限値及び下限値は、ＷＨＯ／ＦＡＯ／ＵＮＵ２００７に定められた必須アミノ酸必要量（アミノ酸評点パターン）の組成比や、乳カゼイン、乳ホエイ、卵黄、卵白アルブミン、大豆タンパク質等を構成する全アミノ酸組成中、アルギニン以外の非必須アミノ酸を除いた組成比の最大値及び最小値に基づいて算出した。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、アミノ酸組成物以外に、その他の栄養成分を含有することが好ましい。しかしながら、アミノ酸組成物以外の成分は、患者の症状の程度や栄養状態に応じて、適宜省略することもできる。
なお、アミノ酸混合物以外の成分を含む場合、本発明の栄養組成物中におけるアミノ酸混合物の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５〜１２．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、２．５〜７．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
なお、このように、本明細書において、本発明の栄養組成物中に含まれる各成分の量は、栄養組成物１００ｋｃａｌを基準とした場合に、含まれる量として示すことがある。
なお、このように、本明細書において、本発明の栄養組成物中に含まれる各成分の量は、栄養組成物１００ｋｃａｌを基準とした場合に、含まれる量として示すことがある。
その他の栄養成分としては、油脂、糖質、ミネラル、ビタミン等が挙げられる。油脂、糖質、ミネラル及びビタミンは、栄養組成物中に通常含まれるものであればいずれのものであってもよい。
油脂としては、特に限定されず、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、ぶどう種子油及び魚油等の天然油脂の他、炭素数６〜１２程度の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等の合成油脂が挙げられる。
これらの中でも、天然油脂としては、大豆油、エゴマ油、キャノーラ油、オリーブ油、ぶどう種子油等が好ましい。また、合成油脂としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）が好ましい。ＭＣＴを構成する脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６〜１２程度の中鎖脂肪酸であり、これら１種または２種以上からなる。ＭＣＴは、特に限定されないが、例えば、カプロン酸トリグリセリド、ジカプリル酸カプリン酸トリグリセリド、ラウリン酸カプリン酸カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド（トリカプリリン）等が挙げられ、これらの中でも、トリカプリリンは特に好ましい。
これらの油脂は、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の栄養組成物中における油脂の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１〜３．６ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、０．５〜２．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
これらの中でも、天然油脂としては、大豆油、エゴマ油、キャノーラ油、オリーブ油、ぶどう種子油等が好ましい。また、合成油脂としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）が好ましい。ＭＣＴを構成する脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６〜１２程度の中鎖脂肪酸であり、これら１種または２種以上からなる。ＭＣＴは、特に限定されないが、例えば、カプロン酸トリグリセリド、ジカプリル酸カプリン酸トリグリセリド、ラウリン酸カプリン酸カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド（トリカプリリン）等が挙げられ、これらの中でも、トリカプリリンは特に好ましい。
これらの油脂は、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の栄養組成物中における油脂の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１〜３．６ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、０．５〜２．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
糖質としては、特に限定されず、例えば、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース、イヌリン、麦芽糖、ショ糖及びグルコース等が挙げられる。これらの糖質の中でも、デキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース、イヌリン、麦芽糖は好ましく、特にデキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖及び乳果オリゴ糖は好ましい。これらは、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の栄養組成物中における糖質の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、４．４〜２３．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、１３．０〜１８．９ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
特に、糖質としてフラクトオリゴ糖または乳果オリゴ糖等を含有する場合には、栄養組成物の全体のエネルギーあたり、０．１〜５．０ｇ/１００ｋｃａｌ含有することが好ましく、１．０〜２．５ｇ/１００ｋｃａｌとすることがさらに好ましい。フラクトオリゴ糖または乳果オリゴ糖等の含有量をこの範囲とすることにより、本発明の栄養組成物の炎症性疾患に対する病態改善効果が増大する。
本発明の栄養組成物中における糖質の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、４．４〜２３．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、１３．０〜１８．９ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
特に、糖質としてフラクトオリゴ糖または乳果オリゴ糖等を含有する場合には、栄養組成物の全体のエネルギーあたり、０．１〜５．０ｇ/１００ｋｃａｌ含有することが好ましく、１．０〜２．５ｇ/１００ｋｃａｌとすることがさらに好ましい。フラクトオリゴ糖または乳果オリゴ糖等の含有量をこの範囲とすることにより、本発明の栄養組成物の炎症性疾患に対する病態改善効果が増大する。
ミネラルとしては、特に限定されず、例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム、及びモリブデン等が挙げられる。これらは１種または２種以上を適宜組み合わせて、例えば、塩の形態として用いることができる。
ミネラルの配合量は特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．５ｍｇ〜３０．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、２．３ｇ〜６．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
個々のミネラルの配合量も特に限定されないが、例えば、カルシウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．６５ｍｇ〜４８０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、６．５ｍｇ〜２６０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
マグネシウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．４ｍｇ〜３０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、４．０ｍｇ〜１５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ナトリウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．３ｍｇ〜３０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、３．０ｍｇ〜１０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
カリウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１３ｍｇ〜７００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、１３ｍｇ〜３５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
リンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．４ｍｇ〜７００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、４．０ｍｇ〜３５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
鉄の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜１２．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．１ｍｇ〜６．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
マンガンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ〜３．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０１ｍｇ〜１．５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
銅の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ〜３．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０１ｍｇ〜１．５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ヨウ素の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１μｇ〜５００μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、１μｇ〜２５０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
亜鉛の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００５ｍｇ〜１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
セレンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０３μｇ〜７０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．３μｇ〜３５μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
クロムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００２μｇ〜２４０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０２μｇ〜１２０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
モリブデンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０５μｇ〜１４０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．５μｇ〜７０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
マグネシウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．４ｍｇ〜３０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、４．０ｍｇ〜１５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ナトリウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．３ｍｇ〜３０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、３．０ｍｇ〜１０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
カリウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１３ｍｇ〜７００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、１３ｍｇ〜３５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
リンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．４ｍｇ〜７００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、４．０ｍｇ〜３５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
鉄の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜１２．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．１ｍｇ〜６．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
マンガンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ〜３．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０１ｍｇ〜１．５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
銅の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ〜３．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０１ｍｇ〜１．５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ヨウ素の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１μｇ〜５００μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、１μｇ〜２５０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
亜鉛の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００５ｍｇ〜１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
セレンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０３μｇ〜７０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．３μｇ〜３５μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
クロムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００２μｇ〜２４０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０２μｇ〜１２０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
モリブデンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０５μｇ〜１４０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．５μｇ〜７０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンとしては、特に限定されず、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン、ビタミンＢ、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥは用いることが望ましい。
ビタミンＡとしては、例えば、レチノール（ビタミンＡ１）、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、レチナール、３−デヒドロレチナール、レチノイン酸及び３−デヒドロレチノイン酸の他、これらの酢酸エステル及びパルミチン酸エステル等の誘導体、並びにβ-カロテン等のプロビタミンＡが挙げられる。
ビタミンＤとしては、例えば、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）の他、これらの硫酸エステル等の誘導体等が挙げられる。
ビタミンＥとしては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールの他、これらの酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステル等の誘導体や、α−トコフェロール二ナトリウム等のこれらの塩が挙げられる。
ビタミンＫとしては、例えば、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）及びメナジオン（ビオタミンＫ３）等が挙げられる。
ビタミンＢとしては、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド（以上、ナイアシン；ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン（以上、ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、シアノコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、スルフィトコバラミン、ヒドロキソコバラミン（以上、ビタミンＢ１２）の他、これらの塩等が挙げられる。
ビタミンの配合量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、0０．００５ｍｇ〜１０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、１．０ｍｇ〜５００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
個々のビタミンの配合量も特に限定されないが、たとえば、ビタミンＡの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、レチノール当量として１．０μｇ〜５００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１０．０μｇ〜３００μｇ／１００ｋｃａｌがさらに好ましい。
ビタミンＤの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０５μｇ〜１２μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ〜５．６μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＥの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、α-トコフェロール当量として０．０５ｍｇ〜１５０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１０ｍｇ〜１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＫの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１μｇ〜１００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１μｇ〜９μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＤの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０５μｇ〜１２μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ〜５．６μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＥの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、α-トコフェロール当量として０．０５ｍｇ〜１５０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１０ｍｇ〜１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＫの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１μｇ〜１００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１μｇ〜９μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ１の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．０１ｍｇ〜１５ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ２の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．３３ｍｇ〜２５ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ３の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、ナイアシン当量として０ｍｇ〜２００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ５の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜２４０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１ｍｇ〜１２０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ６の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、ピリドキシンとして０．００１ｍｇ〜２０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．００５ｍｇ〜１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ７の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１μｇ〜５６０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ〜３００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ９の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．２μｇ〜２４０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、２．０μｇ〜２００μｇ／１００ｋｃａｌがさらに好ましい。
ビタミンＢ１２の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、シアノコバラミン相当量として０．０１μｇ〜３４０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ〜１７０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＣの配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜２２０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１．１ｍｇ〜１１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ２の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．３３ｍｇ〜２５ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ３の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、ナイアシン当量として０ｍｇ〜２００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ５の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜２４０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１ｍｇ〜１２０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ６の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、ピリドキシンとして０．００１ｍｇ〜２０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．００５ｍｇ〜１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ７の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１μｇ〜５６０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ〜３００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＢ９の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．２μｇ〜２４０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、２．０μｇ〜２００μｇ／１００ｋｃａｌがさらに好ましい。
ビタミンＢ１２の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、シアノコバラミン相当量として０．０１μｇ〜３４０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ〜１７０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
ビタミンＣの配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ〜２２０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１．１ｍｇ〜１１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
なお、上記の配合量において、ビタミンＣの配合量を、栄養組成物全体のエネルギー中、０．０１ｍｇ〜２２０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、１．１ｍｇ〜１１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とし、
ビタミンＤの配合量を、０．０５μｇ〜１２μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、０．１０μｇ〜５．６μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とし、
ビタミンＥの配合量を、０．０５ｍｇ〜１５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、０．１０ｍｇ〜１００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、
とすることにより、炎症性疾患に対する病態改善効果をさらに優れたものとすることができる。
ビタミンＤの配合量を、０．０５μｇ〜１２μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、０．１０μｇ〜５．６μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とし、
ビタミンＥの配合量を、０．０５ｍｇ〜１５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、０．１０ｍｇ〜１００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、
とすることにより、炎症性疾患に対する病態改善効果をさらに優れたものとすることができる。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物には、その他、賦形剤、乳化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、香料等の成分が含まれていてもよい。これらの種類は、特に限定されず、栄養組成物において通常使用されるものを適宜使用することができる。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物の形態は、特に限定されず、通常の栄養組成物の形態であればいずれの形態とすることもできる。たとえば、ゼリー剤、液剤、粉末剤、固形剤等とすることができる。これらの中でもゼリー状とすることは好ましい。ゼリー状とする場合は、ゲル化剤（増粘剤）として、寒天、アルギン酸、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ジェランガム、（グアーガム、還元麦芽糖水アメ、カルボキシメチルセルロースナトリウム）等を用いることが好ましい。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物の投与経路は、特に限定されず、経口投与でもよいし、ＰＥＧチューブ等を用いた経腸投与でもよい。投与回数は、１日１回〜数回に分けて、適宜与えることができる。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の病態改善、すなわち、治療、予防及び寛解導入・維持等に有効である。
炎症性疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、リウマチ、膠原病、アレルギー性疾患、細菌・ウイルスその他の感染症、肝不全等が挙げられる。これらの中でも、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に特に有効である。
炎症性疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、リウマチ、膠原病、アレルギー性疾患、細菌・ウイルスその他の感染症、肝不全等が挙げられる。これらの中でも、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に特に有効である。
また、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、栄養成分以外に、医薬を含んでいてもよい。その場合、医薬は炎症性疾患用の医薬であっても、その他の薬理的効果を有する医薬であってもよい。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物の投与量は、病態改善に有効な量であれば、特に限定されない。たとえば、成人に対して、アミノ酸組成物換算で、０．００１ｇ〜１．５ｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは、０．１ｇ〜１．０ｇ／体重ｋｇ／日で投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類、症状の程度、性別等により、適宜増減することが可能である。また、投与方法は、特に限定されないが、経口投与、経管等による経腸投与は好ましい。投与回数は、１日１回〜適当な回数に分けることができる。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、窒素源として全アミノ酸組成物を含有する従来の栄養組成物と比べて、炎症性疾患の治療や予防あるいは寛解導入・維持に非常に有効である。本発明の炎症性疾患用栄養組成物を使用すれば、薬物療法に頼らなくても、炎症性疾患の病態を改善することが可能である。
また、本発明のアミノ酸混合物を含有する炎症性疾患用栄養組成物は、既存の医薬等と比較のような副作用もなく、安全性が極めて高い。本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成されるアミノ酸組成物またはそれにアルギニンを加えたアミノ酸組成物を有効成分とするため、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態を改善することもできる。
また、本発明のアミノ酸混合物を含有する炎症性疾患用栄養組成物は、既存の医薬等と比較のような副作用もなく、安全性が極めて高い。本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成されるアミノ酸組成物またはそれにアルギニンを加えたアミノ酸組成物を有効成分とするため、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態を改善することもできる。
以下、実施例及び試験例により、本発明をさらに、詳しく説明する。実施例及び試験例において、単に「％」と記載したものは「重量％」を示すものとする。
（実施例１〜４）
下記表１〜４に示す組成を有する栄養組成物を調製した。
表１に示す組成物は、アミノ酸として、全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ１５重量％：栄養組成物Ｂ）であり、栄養組成物Ａを「比較例１」とし、栄養組成物Ｂを「実施例１」とする。
下記表１〜４に示す組成を有する栄養組成物を調製した。
表１に示す組成物は、アミノ酸として、全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ１５重量％：栄養組成物Ｂ）であり、栄養組成物Ａを「比較例１」とし、栄養組成物Ｂを「実施例１」とする。
表２に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ２０重量％：栄養組成物Ｃ）である。栄養組成物Ｃを「実施例２」とする。
表３に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸とアルギニンを合計で１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ＋Ａｒｇ１５重量％：栄養組成物Ｄ）である。栄養組成物Ｄを「実施例３」とする。
表４に示す組成物は、表３に示す上記栄養組成物Ｄと、それと同じアミノ酸組成物を含む栄養組成物に、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を添加し、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣをその他の組成物よりも高配合とした組成物（ＥＡＡ＋Ａｒｇ１５重量％（フリーのアミノ酸として）＋ＦＯＳ＋ビタミンＣ、Ｄ、Ｅ；栄養組成物Ｅ）である。栄養組成物Ｅを「実施例４」とする。
表１〜表３の各表において、栄養組成物Ａと栄養組成物Ｂ、栄養組成物Ａと栄養組成物Ｃ、栄養組成物Ａと栄養組成物Ｄは、それぞれアミノ酸組成が異なるのみで、それ以外の成分（油脂、糖質、ミネラル、ビタミン、添加物）の種類及びそれらの含有量は基本的に同じであるが、アミノ酸の増量分は糖質であるデキストリンの配合量を減量することにより調整した。また、表４において、栄養組成物Ｄと栄養組成物Ｅのアミノ酸はほぼ同じであるが、栄養組成物Ｅは、糖質として、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）が配合され、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣが栄養組成物Ｄよりも高値で配合された組成物であり、増量分はデキストリン配合量の減量により調整した。
なお、各表において、「Total AA」は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸を含む全アミノ酸を示し、「EAA」は、必須アミノ酸を示す。また、各表において、「％」は、「重量％」を示すものとする。
なお、各表において、「Total AA」は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸を含む全アミノ酸を示し、「EAA」は、必須アミノ酸を示す。また、各表において、「％」は、「重量％」を示すものとする。
各栄養組成物におけるアミノ酸組成物は、文献（Bovine Whey Proein (Heine WE, Klein PD, Reeds PJ. et al.(1991) The importance of alpha-lactalbumin in infant nutrition. J.Nutr.より引用)121(3):277-83.Review.より引用））に記載のアミノ酸組成に基づいて、乳ホエイの必須アミノ酸のみ（または、それにアルギニンを加えたもの）の組成比を求め、それに基づいて、市販のアミノ酸原料（協和発酵株式会社製）を混合し、調製したものである。
このようにして得たアミノ酸組成物と、表１〜４に示すアミノ酸組成物以外の各原料を用い、通常の栄養組成物（粉末）の調製方法により、各栄養組成物を得た。
このようにして得たアミノ酸組成物と、表１〜４に示すアミノ酸組成物以外の各原料を用い、通常の栄養組成物（粉末）の調製方法により、各栄養組成物を得た。
（試験例１）
本試験例において用いるラットは、炎症性腸疾患モデルラットを、Morris G.P. et al: Gastroenterology, Vol.96,P795 (1989)に記載の方法に準じて作成した。
同文献に記載の方法とは、ラットまたはマウスにトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をエタノールと共に注腸することにより、クローン病類似の肉芽腫形成を誘発させる方法である。その手法は、麻酔下にて、５０％エタノールにＴＮＢＳを溶解させた溶液を肛門から約４ｃｍの結腸内に投与するのが一般的である。
ＴＮＢＳによる大腸炎症状は、投与４日後にピークを示し、血清中の抗ＴＮＢＳ抗体の上昇と共に、腸管内の潰瘍、陰窩の短縮及び粘膜固有層の肥厚、周囲組織への癒着を伴う持続的炎症が観察され、組織学的にも単核球の著明な浸潤と共に肉芽腫の形成が認められるクローン病類似の慢性大腸炎と考えられている。
本試験例においては、このモデルの改変モデルとして、ＴＮＢＳを大腸ではなく、クローン病の炎症好発部位である小腸（回腸）に投与し（Ohta N, Tsujikawa T, Nakamura,T et al. (2003) J Gastroenterol. 38(2):127-33., Tsujikawa T, Ohta N, Nakamura T, et al. (1999) J Gastroenterol Hepatol. 14(12):1166-72.）、癒着、拡張、潰瘍、腸管壁厚など肉眼スコアによる評価を行った。
試験の手順は下記の通りとした。
本試験例において用いるラットは、炎症性腸疾患モデルラットを、Morris G.P. et al: Gastroenterology, Vol.96,P795 (1989)に記載の方法に準じて作成した。
同文献に記載の方法とは、ラットまたはマウスにトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をエタノールと共に注腸することにより、クローン病類似の肉芽腫形成を誘発させる方法である。その手法は、麻酔下にて、５０％エタノールにＴＮＢＳを溶解させた溶液を肛門から約４ｃｍの結腸内に投与するのが一般的である。
ＴＮＢＳによる大腸炎症状は、投与４日後にピークを示し、血清中の抗ＴＮＢＳ抗体の上昇と共に、腸管内の潰瘍、陰窩の短縮及び粘膜固有層の肥厚、周囲組織への癒着を伴う持続的炎症が観察され、組織学的にも単核球の著明な浸潤と共に肉芽腫の形成が認められるクローン病類似の慢性大腸炎と考えられている。
本試験例においては、このモデルの改変モデルとして、ＴＮＢＳを大腸ではなく、クローン病の炎症好発部位である小腸（回腸）に投与し（Ohta N, Tsujikawa T, Nakamura,T et al. (2003) J Gastroenterol. 38(2):127-33., Tsujikawa T, Ohta N, Nakamura T, et al. (1999) J Gastroenterol Hepatol. 14(12):1166-72.）、癒着、拡張、潰瘍、腸管壁厚など肉眼スコアによる評価を行った。
試験の手順は下記の通りとした。
（馴化）
Wistar系雄性ラット（体重２００ｇ程度）を７日間馴化させ、その間、ＡＩＮ−９３Ｇ食を与えた。
（ＴＮＢＳ感作）
馴化後、ラットにＴＮＢＳ感作を行った。すなわち、ラットに、６ｍｇ／０．１５ｍｌ／ラット（４％ＴＮＢＳ生理食塩水中）を０.１５ｍｌ投与し、ＴＮＢＳ感作を行った。ＴＮＢＳ感作は、ＴＮＢＳモデルの安定化（死亡率の低下など）に有効であると報告されている（Ishida T, Azuma T et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(1):87-95、森脇 和郎 等（2004）モデル動物の作製と維持 Life-science information center ）。
（絶食）
ＴＮＢＳ投与前に、一時的に腸管内容物をなくすため、ＴＮＢＳ感作後４日目から２日間ラットを絶食させた。
Wistar系雄性ラット（体重２００ｇ程度）を７日間馴化させ、その間、ＡＩＮ−９３Ｇ食を与えた。
（ＴＮＢＳ感作）
馴化後、ラットにＴＮＢＳ感作を行った。すなわち、ラットに、６ｍｇ／０．１５ｍｌ／ラット（４％ＴＮＢＳ生理食塩水中）を０.１５ｍｌ投与し、ＴＮＢＳ感作を行った。ＴＮＢＳ感作は、ＴＮＢＳモデルの安定化（死亡率の低下など）に有効であると報告されている（Ishida T, Azuma T et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(1):87-95、森脇 和郎 等（2004）モデル動物の作製と維持 Life-science information center ）。
（絶食）
ＴＮＢＳ投与前に、一時的に腸管内容物をなくすため、ＴＮＢＳ感作後４日目から２日間ラットを絶食させた。
（ＴＮＢＳ投与）
絶食後、ラットをペントバルビタールナトリウム（腹腔内投与、４０ｍｇ／０．８ｍｌ／ｋｇ体重）にて麻酔後、開腹し、回盲弁から上流１０ｃｍの小腸部位周辺を腹腔外に引き出した。回盲弁上流１０ｃｍの部位から上流５ｃｍの範囲に２９Ｇ針つきシリンジを用いて、５０％エタノール中１２０ｍｇ／ｍｌ ＴＮＢＳを０．３ｍｌ／ラットの容量で小腸投与した。３０分間静置後、腸管を腹壁内に戻し、切開した腹筋および皮膚を縫合して閉腹した。
絶食後、ラットをペントバルビタールナトリウム（腹腔内投与、４０ｍｇ／０．８ｍｌ／ｋｇ体重）にて麻酔後、開腹し、回盲弁から上流１０ｃｍの小腸部位周辺を腹腔外に引き出した。回盲弁上流１０ｃｍの部位から上流５ｃｍの範囲に２９Ｇ針つきシリンジを用いて、５０％エタノール中１２０ｍｇ／ｍｌ ＴＮＢＳを０．３ｍｌ／ラットの容量で小腸投与した。３０分間静置後、腸管を腹壁内に戻し、切開した腹筋および皮膚を縫合して閉腹した。
（栄養組成物投与）
得られた試験例１のＴＮＢＳ改変モデルラットを１群１０匹とし、比較例１及び実施例１〜４で得られた各栄養組成物Ａ〜Ｅを１５ｇ／日の用量で経口投与した。
なお、各アミノ酸組成物のラットへの投与は、ＴＮＢＳ小腸投与前７日から投与前２日までと、ＴＮＢＳ小腸投与後１日から投与後７日までとした。
得られた試験例１のＴＮＢＳ改変モデルラットを１群１０匹とし、比較例１及び実施例１〜４で得られた各栄養組成物Ａ〜Ｅを１５ｇ／日の用量で経口投与した。
なお、各アミノ酸組成物のラットへの投与は、ＴＮＢＳ小腸投与前７日から投与前２日までと、ＴＮＢＳ小腸投与後１日から投与後７日までとした。
（モデルの評価）
本試験例のＴＮＢＳ改変モデルラットにおいては、ＴＮＢＳ小腸投与後７日経過後に、解剖を行い、小腸の癒着・拡張を調べ、病変の状態（ダメージ・スコア）の肉眼によるスコアリングを実施した。
さらに、潰瘍部分の面積（長径（mm）×短径(mm)）、腸管壁の厚み（ｍｍ；回盲弁から上流２０ｃｍの最大肥厚部位）及び小腸重量（ｇ／回盲弁から上流２０ｃｍ）を計測した。なお、肉眼によるスコアリングは、下記肉眼スコア（１）〜（３）に基づいて判定した。
本試験例のＴＮＢＳ改変モデルラットにおいては、ＴＮＢＳ小腸投与後７日経過後に、解剖を行い、小腸の癒着・拡張を調べ、病変の状態（ダメージ・スコア）の肉眼によるスコアリングを実施した。
さらに、潰瘍部分の面積（長径（mm）×短径(mm)）、腸管壁の厚み（ｍｍ；回盲弁から上流２０ｃｍの最大肥厚部位）及び小腸重量（ｇ／回盲弁から上流２０ｃｍ）を計測した。なお、肉眼によるスコアリングは、下記肉眼スコア（１）〜（３）に基づいて判定した。
肉眼スコア（１）は、下記に示すように、Ｖｉｌａｓｅｃａらの方法（Dietary fish oil reduces progression of chronic inflammatory lesions in a rat model of granulomatous colitis.Vilaseca J, Salas A, Guarner F, Rodriguez R, Martinez M, Malagelada JR.Gut. 1990 May;31(5):539-44.）を改良したスコアリング方法によって判定した。
肉眼スコア（２）は、下記に示すように、Ｗａｌｌａｃｅ（Assessment of the role of platelet-activating factor in an animal model of inflammatory bowel disease. Wallace JL, Braquet P, Ibbotson GC, MacNaughton WK, Cirino G. J Lipid Mediat. 1989 Jan-Feb;1(1):13-23.）らの方法を改良したスコアリング方法によって判定した。
肉眼スコア（３）は、下記に示すように、Ｃａｒｏｌｉｎｅ（Reactivation of hapten-induced colitis and its prevention by anti-inflammatory drugs. Appleyard Caroline B, Wallace JL. Am J Physiol. 1995 Jul;269(1 Pt 1):G119-25.）らによるスコアリング方法によって判定した。
肉眼スコア（１）
癒着 ０：なし
１：軽度（簡単に剥離できる）
２：重度（顕著なループまたは剥離困難）
拡張 ０：なし
１：軽度
２：中程度
３：重度（狭窄を伴う）
潰瘍 ０：なし
１：軽度（充血〜比較的小さく浅いもの）
２：重度（顕著な肥厚を伴い、広範囲にわたるもの）
肥厚 ０：１．０ｍｍ以下
１：１．０〜２．０ｍｍ
２：２．０〜３．０ｍｍ
３：３．０ｍｍ以上
ダメージ・スコア：１匹毎に以上の判定値を合計し、１０匹の平均値を求めた。
癒着 ０：なし
１：軽度（簡単に剥離できる）
２：重度（顕著なループまたは剥離困難）
拡張 ０：なし
１：軽度
２：中程度
３：重度（狭窄を伴う）
潰瘍 ０：なし
１：軽度（充血〜比較的小さく浅いもの）
２：重度（顕著な肥厚を伴い、広範囲にわたるもの）
肥厚 ０：１．０ｍｍ以下
１：１．０〜２．０ｍｍ
２：２．０〜３．０ｍｍ
３：３．０ｍｍ以上
ダメージ・スコア：１匹毎に以上の判定値を合計し、１０匹の平均値を求めた。
肉眼スコア（２）
スコア０：障害なし。
スコア１：充血。潰瘍なし。
スコア２：充血と大腸壁の肥厚。潰瘍なし。
スコア３：大腸壁の肥厚を伴わない潰瘍が１箇所
スコア４：２箇所以上の潰瘍または炎症。
スコア５：２箇所以上の比較的大きな潰瘍もしくは炎症。または１〜２ｃｍ程度の潰瘍もしくは炎症。
スコア６：２〜３ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア７：３〜４ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア８：４〜５ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア９：５〜６ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア10：６ｃｍ以上の潰瘍または炎症。
ダメージ・スコア：上記値の１０匹の平均値を求めた。
スコア０：障害なし。
スコア１：充血。潰瘍なし。
スコア２：充血と大腸壁の肥厚。潰瘍なし。
スコア３：大腸壁の肥厚を伴わない潰瘍が１箇所
スコア４：２箇所以上の潰瘍または炎症。
スコア５：２箇所以上の比較的大きな潰瘍もしくは炎症。または１〜２ｃｍ程度の潰瘍もしくは炎症。
スコア６：２〜３ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア７：３〜４ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア８：４〜５ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア９：５〜６ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア10：６ｃｍ以上の潰瘍または炎症。
ダメージ・スコア：上記値の１０匹の平均値を求めた。
肉眼スコア（３）
潰瘍 Ｘ：Wallaceのスコアによる数値を引用
癒着 ０：癒着なし
１：軽度の癒着（癒着部位が簡単に剥がれる程度）
２：重度の癒着
糞便 ０：通常便
１：下痢便（軟便、泥状便、水様便）
腸壁 Ｙ：腸壁の厚さ（ｍｍ）
ダメージ・スコア：１匹毎に以上の判定値を合計し、１０匹の平均値を求めた。
潰瘍 Ｘ：Wallaceのスコアによる数値を引用
癒着 ０：癒着なし
１：軽度の癒着（癒着部位が簡単に剥がれる程度）
２：重度の癒着
糞便 ０：通常便
１：下痢便（軟便、泥状便、水様便）
腸壁 Ｙ：腸壁の厚さ（ｍｍ）
ダメージ・スコア：１匹毎に以上の判定値を合計し、１０匹の平均値を求めた。
組成物Ａ〜Ｅの各組成物を与えたラットのそれぞれの肉眼スコア（１）〜（３）の他、潰瘍部分の面積（ｍｍ２；潰瘍長径×潰瘍短径）、腸管壁の厚み（ｍｍ；回盲弁から上流２０ｃｍの最大肥厚部位）及び病変部位を含む小腸重量（ｇ／回盲弁から上流２０ｃｍ）についても、１群１０匹の平均値を求めた。結果を表５及び図１に示す。
表５及び図１に示される結果から、アミノ酸として、全アミノ酸混合物を含有する栄養組成物Ａを投与する場合（比較例１）と比較して、アミノ酸として、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみを含有する栄養組成物Ｂ及びＣを投与する場合（実施例１〜２）では、腸管の癒着や拡張、潰瘍などの病態が大きく改善することが明らかとなった。
しかも、必須アミノ酸を２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する実施例２の栄養組成物Ｃのみならず、アミノ酸の量が比較例１の組成物より少ない実施例１の栄養組成物Ｂ（１５重量％（フリーのアミノ酸として））を投与した場合でも、比較例１より優れた治療効果が得られた。
また、必須アミノ酸に、アルギニンを添加した実施例３では、病態がさらに改善することが明らかとなった。実施例３では、特に潰瘍面積が非常に小さく、腸管壁の厚みや小腸重量が著しく減少しており、病態改善効果が顕著であると言える。
さらに、実施例３の栄養組成物とほぼ同じアミノ酸組成を有する組成物に、フラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合した実施例４においては、さらに優れた結果が得られ、著しい炎症性腸疾患の病態改善効果が得られた。
しかも、必須アミノ酸を２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する実施例２の栄養組成物Ｃのみならず、アミノ酸の量が比較例１の組成物より少ない実施例１の栄養組成物Ｂ（１５重量％（フリーのアミノ酸として））を投与した場合でも、比較例１より優れた治療効果が得られた。
また、必須アミノ酸に、アルギニンを添加した実施例３では、病態がさらに改善することが明らかとなった。実施例３では、特に潰瘍面積が非常に小さく、腸管壁の厚みや小腸重量が著しく減少しており、病態改善効果が顕著であると言える。
さらに、実施例３の栄養組成物とほぼ同じアミノ酸組成を有する組成物に、フラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合した実施例４においては、さらに優れた結果が得られ、著しい炎症性腸疾患の病態改善効果が得られた。
以上の結果から、
１）本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、アミノ酸として全アミノ酸組成物を用いる組成物よりも炎症性腸疾患に対する病態改善効果が優れていること、
２）必須アミノ酸にアルギニンを加えると、より優れた病態改善効果が得られること、
３）糖質としてフラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合することにより、病態改善効果が一層優れたものとなること
が分かった。
１）本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、アミノ酸として全アミノ酸組成物を用いる組成物よりも炎症性腸疾患に対する病態改善効果が優れていること、
２）必須アミノ酸にアルギニンを加えると、より優れた病態改善効果が得られること、
３）糖質としてフラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合することにより、病態改善効果が一層優れたものとなること
が分かった。
（試験例２）
本試験例においては、一般的なマウス大腸炎（ＴＮＢＳ溶液を肛門から約４ｃｍの結腸内に投与）を作製し、病変部位を含む腸管組織内の炎症性サイトカインの評価を実施した。
試験の手順は下記の通りとした。
（馴化）
ＳＪＬ／Ｊ系雄性マウス（体重２０ｇ程度）を７日間馴化させ、その間、ＡＩＮ−９３Ｇ食を与えた。
（絶食）
ＴＮＢＳ投与前に、一時的に腸管内容物をなくすため、ＴＮＢＳ大腸投与の１日前の午後６時より１日間マウスを絶食させた。
（ＴＮＢＳ投与）
絶食後、マウスをイソフルラン（実験小動物用ガス麻酔システム；ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製）にてプレ麻酔後、腹圧を下げるため維持麻酔下で３分以上静置した。マウスの尾をもって逆さにし、５０％エタノールに溶解したＴＮＢＳ溶液を、４Ｆｒ栄養カテーテル（アトムメディカル株式会社製）を用いて、肛門部より４ｃｍ程度大腸管腔内に挿入し、ゆっくりと１００μｌ注入し、そのままの状態で１分静置した。その後、ＴＮＢＳ漏洩を防ぐ目的で仰向けの状態で後足を上へ反らす姿勢をとり、維持麻酔の状態に戻し、５分静置した。
本試験例においては、一般的なマウス大腸炎（ＴＮＢＳ溶液を肛門から約４ｃｍの結腸内に投与）を作製し、病変部位を含む腸管組織内の炎症性サイトカインの評価を実施した。
試験の手順は下記の通りとした。
（馴化）
ＳＪＬ／Ｊ系雄性マウス（体重２０ｇ程度）を７日間馴化させ、その間、ＡＩＮ−９３Ｇ食を与えた。
（絶食）
ＴＮＢＳ投与前に、一時的に腸管内容物をなくすため、ＴＮＢＳ大腸投与の１日前の午後６時より１日間マウスを絶食させた。
（ＴＮＢＳ投与）
絶食後、マウスをイソフルラン（実験小動物用ガス麻酔システム；ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製）にてプレ麻酔後、腹圧を下げるため維持麻酔下で３分以上静置した。マウスの尾をもって逆さにし、５０％エタノールに溶解したＴＮＢＳ溶液を、４Ｆｒ栄養カテーテル（アトムメディカル株式会社製）を用いて、肛門部より４ｃｍ程度大腸管腔内に挿入し、ゆっくりと１００μｌ注入し、そのままの状態で１分静置した。その後、ＴＮＢＳ漏洩を防ぐ目的で仰向けの状態で後足を上へ反らす姿勢をとり、維持麻酔の状態に戻し、５分静置した。
（栄養組成物投与）
絶食後、ＴＮＢＳマウスを１群１０匹とし、表１に示す栄養組成物Ａと栄養組成物Ｂ及び表４に示す栄養組成物Ｅを経口投与した。
なお、アミノ酸組成物Ａ、Ｂ及びＥのマウスへの投与は、ＴＮＢＳ大腸投与前７日から投与前２日とＴＮＢＳ大腸投与後１日から投与後７日までとした。
絶食後、ＴＮＢＳマウスを１群１０匹とし、表１に示す栄養組成物Ａと栄養組成物Ｂ及び表４に示す栄養組成物Ｅを経口投与した。
なお、アミノ酸組成物Ａ、Ｂ及びＥのマウスへの投与は、ＴＮＢＳ大腸投与前７日から投与前２日とＴＮＢＳ大腸投与後１日から投与後７日までとした。
本試験例のＴＮＢＳマウスにおいては、ＴＮＢＳ大腸投与後４日経過後に解剖を行い、大腸を摘出し、病変部位を含む大腸組織中の炎症性サイトカインをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ社製キット）にて解析した。
大腸組織は、ＴＢＳＴ（Ｔｒｉｓ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ ＋１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００＋Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）中でホモジナイズした後、遠心操作（２０，０００×ｇ、４℃、３０分）により、上清をタンパク質抽出物として回収し、ＥＬＩＳＡに供した。さらに、タンパク抽出物について、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク質の総量を解析し、ＥＬＩＳＡのデータをその値で除することにより、１ｍｇタンパク質中のサイトカイン（ＴＮＦ−α、インターロイキン−６及びインターロイキン−１ａ）の濃度で表した。ＴＮＦ−αは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）と協調して働き、細胞の浸潤、接着分子の発現誘導、細胞死を誘導する炎症性サイトカインである。ＩＬ−６は、炎症の初期に産生され、細胞浸潤を惹起するケモカインの産生を誘導、接着分子の発現誘導を行なうサイトカインである。また、インターロイキン−１ａ（ＩＬ−１ａ）は、ＩＬ−６やＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの誘導を行ない、それ自身も好中球の誘導能を持つサイトカインである。したがって、栄養組成物を投与することによってこれらのサイトカインの量が減少すれば、炎症が抑制されていることが示される。
結果を表６に示す。
大腸組織は、ＴＢＳＴ（Ｔｒｉｓ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ ＋１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００＋Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）中でホモジナイズした後、遠心操作（２０，０００×ｇ、４℃、３０分）により、上清をタンパク質抽出物として回収し、ＥＬＩＳＡに供した。さらに、タンパク抽出物について、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク質の総量を解析し、ＥＬＩＳＡのデータをその値で除することにより、１ｍｇタンパク質中のサイトカイン（ＴＮＦ−α、インターロイキン−６及びインターロイキン−１ａ）の濃度で表した。ＴＮＦ−αは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）と協調して働き、細胞の浸潤、接着分子の発現誘導、細胞死を誘導する炎症性サイトカインである。ＩＬ−６は、炎症の初期に産生され、細胞浸潤を惹起するケモカインの産生を誘導、接着分子の発現誘導を行なうサイトカインである。また、インターロイキン−１ａ（ＩＬ−１ａ）は、ＩＬ−６やＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの誘導を行ない、それ自身も好中球の誘導能を持つサイトカインである。したがって、栄養組成物を投与することによってこれらのサイトカインの量が減少すれば、炎症が抑制されていることが示される。
結果を表６に示す。
表６に示される結果から明らかなように、アミノ酸として、全アミノ酸を含む栄養組成物Ａ（比較例１）と比較して、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみからなるアミノ酸組成物を含有する組成物Ｂ（実施例１）においては、ＴＮＦ−α、ＩＬ-６及びＩＬ-１ａともに量が減少した。
また、糖質として、フラクトオリゴ糖を含み、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で含む組成物Ｅ（実施例４）においては、ＴＮＦ−α、ＩＬ-６及びＩＬ-１ａの量がさらに減少した。
このことから、本発明の栄養組成物、すなわち、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみを含むアミノ酸組成物（組成物Ｂ及び組成物Ｅ）を投与することにより、ＩＬ−６、ＩＬ−１ａの産生が抑制されることが分かる。特に、組成物Ｅでは、フラクトオリゴ糖を含み、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で含むことにより、さらにこれらのサイトカインの産生が抑制されたことが分かる。
すなわち、本発明のアミノ酸組成物は、炎症性疾患の炎症抑制に有効であることが判明した。
また、糖質として、フラクトオリゴ糖を含み、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で含む組成物Ｅ（実施例４）においては、ＴＮＦ−α、ＩＬ-６及びＩＬ-１ａの量がさらに減少した。
このことから、本発明の栄養組成物、すなわち、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみを含むアミノ酸組成物（組成物Ｂ及び組成物Ｅ）を投与することにより、ＩＬ−６、ＩＬ−１ａの産生が抑制されることが分かる。特に、組成物Ｅでは、フラクトオリゴ糖を含み、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で含むことにより、さらにこれらのサイトカインの産生が抑制されたことが分かる。
すなわち、本発明のアミノ酸組成物は、炎症性疾患の炎症抑制に有効であることが判明した。
本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、クローン病や潰瘍性大腸炎に代表される炎症性腸疾患等の炎症性疾患の治療、予防及び寛解導入・維持に対して非常に有効である。また、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養改善を図ることができる。また、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、既存薬物のような副作用の心配もなく、安価であり、医療費削減にも寄与し得る。
Claims (20)
- ヒトの全必須アミノ酸から構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないアミノ酸組成物を含有し、
前記ヒトの全必須アミノ酸が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンであることを特徴とする炎症性疾患用栄養組成物。 - アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを１．９〜５０．４重量％、ロイシンを３．６〜７５．２重量％、リジンを１．７〜６８．８重量％、メチオニンを０．６〜３８．０重量％、システインを０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニンを０．１〜５５．６重量％、チロシンを０．１〜４３．６重量％、スレオニンを１．５〜５４．４重量％、トリプトファンを０．４〜１６．４重量％及びバリンを２．３〜５３．６重量％含有することを特徴とする請求項１に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを７．７〜１２．６重量％、ロイシンを１４．７〜１８．８重量％、リジンを６．９〜１７．２重量％、メチオニンを２．４〜９．５重量％、システインを０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニンを６．１〜１３．９重量％、チロシンを５．６〜１０．９重量％、スレオニンを６．１〜１３．６重量％、トリプトファンを１．９〜４．１重量％及びバリンを９．３〜１３．４重量％含有することを特徴とする請求項１または２に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- アミノ酸組成物が、さらに、アルギニンを含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを０．８〜２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを１．９〜５０．４重量％、ロイシンを３．６〜７５．２重量％、リジン１．７〜６８．８重量％、メチオニン０．６〜３８．０重量％、システインを０．１〜４２．０重量％、フェニルアラニンを０．１〜５５．６重量％、チロシンを０．１〜４３．６重量％、スレオニンを１．５〜５４．４重量％、トリプトファンを０．４〜１６．４重量％、バリンを２．３〜５３．６重量％及びアルギニンを１．１〜６３．６重量％含むことを特徴とする請求項１または４に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- アミノ酸組成物が、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジンを３．５〜６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシンを７．７〜１２．６重量％、ロイシンを１４．７〜１８．８重量％、リジンを６．９〜１７．２重量％、メチオニンを２．４〜９．５重量％、システインを０．６〜１０．５重量％、フェニルアラニンを６．１〜１３．９重量％、チロシンを５．６〜１０．９重量％、スレオニンを６．１〜１３．６重量％、トリプトファンを１．９〜４．１重量％、バリンを９．３〜１３．４重量％及びアルギニンを４．７〜１５．９重量％含むことを特徴とする請求項１、４または５に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- アミノ酸組成物以外に、油脂、糖質、ビタミン及びミネラルを含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の症性疾患用栄養組成物。
- 油脂が、天然油脂または合成油脂であることを特徴とする請求項７記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 天然油脂が、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、オリーブ油、ぶどう種子油及び魚油からなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 合成油脂が、中鎖脂肪酸トリグリセリドであることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 糖質が、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンからなる群から選ばれる１または２以上を含むことを特徴とする請求項７記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- ミネラルが、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム及びモリブデンからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項７記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ及びビタミンＣからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項７記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- アミノ酸組成物を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５〜１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 栄養組成物全体のエネルギーあたり、アミノ酸組成物を１．２５〜１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、油脂を０．１〜３．６ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物及び糖質を４．４〜２３．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンから選ばれる１または２以上を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１〜５．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１１に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 栄養組成物全体のエネルギーあたり、ビタミンＣ（アスコルビン酸）を１．１０〜１１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＤを０．１０〜５．６ μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＥ（α-トコフェロールとして）を０．１０〜１００ ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１３に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする請求項１８に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
- 炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする請求項１〜１９のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
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