DE60127575T2

DE60127575T2 - Behandlung der osteoporose

Info

Publication number: DE60127575T2
Application number: DE60127575T
Authority: DE
Inventors: David Bondi Junction CULLIS-HILL
Original assignee: Arthropharm Pty Ltd
Current assignee: Arthropharm Pty Ltd
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: EP1335733B1; ATE357923T1; DE60127575D1; AU2002214835A1; CA2426929A1; CN1476328A; JP2004513185A; WO2002041901A1; EP1335733A4; EP1335733A1; US6593310B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung von Knochenfunktionsstörungen, insbesondere Osteoporose mit geringeren Dosen von polysulfatierten Polysacchariden z.B. Calciumpentosanpolysulfat.
Hintergrund der Erfindung
Osteoporose ist eine systemische Skelettkrankheit, charakterisiert durch geringe Knochenmasse und Rückgang des Knochengewebes mit einem folgenden Anstieg der Knochenfragilität und Anfälligkeit zum Brechen. Es ist die am weitesten verbreitete metabolische Knochenkrankheit in den USA und die Krankheit betrifft mehr als 25 Millionen Menschen. Die Krankheit verursacht mehr als 1,3 Millionen Brüche jedes Jahr einschließlich 500.000 Rückgrat-, 250.000 Hüft- und 240.000 Handgelenksfrakturen jährlich. Hüftfrakturen sind die ernsthafteste Folge von Osteoporose, wobei 5-20 % der Patienten innerhalb eines Jahres sterben und über 50 % der Überlebenden arbeitsunfähig sind.
Osteoporose bedeutet wörtlich „poröse Knochen". Die Knochen in dem Skelett sind aus einer dicken äußeren Hülle und einem starken inneren Netz gefüllt mit Kollagen (Protein), Kalziumsalzen und anderen Mineralien aufgebaut. Das Innere hat die Erscheinung eines Wabenmusters mit Blutgefäßen und Knochenmark in dem Raum zwischen den Knochen.
Osteoporose erfolgt, wenn die Löcher zwischen den Knochen größer werden, diese brüchig werden und leicht anfällig zu brechen. Osteoporose betrifft im Allgemeinen das ganze Skelett, verursacht aber am häufigsten Brüche (Frakturen) von Knochen in dem Handgelenk, Rückgrat und Hüfte. Alter Knochen wird durch Zellen, die Osteoklasten genannt werden, abgebaut und durch Knochenaufbauzellen, sogenannten Osteoblasten, ersetzt. Dieser Erneuerungsprozess wird Knochenersatz („bone turnover") genannt.
Für ältere Menschen ist Osteoporose ein großes Risiko. Es wird daher vorhergesagt, dass das Problem mit der Alterung der Bevölkerung signifikant ansteigt. Es wird vorhergesagt, dass weltweite Brüche über die nächsten 60 Jahre um das Dreifache ansteigen.
Es gibt eine Anzahl von Ursachen für Osteoporose. Hormonmangel (Östrogen bei Frauen und Androgen bei Männern) sind die häufigsten Ursachen. Es ist wohl bekannt, dass Frauen ein größeres Risiko von Osteoporose haben als Männer. Frauen erfahren eine scharfe Beschleunigung von Knochenverlust während der fünf Jahre, die der Menopause folgen. Weitere Faktoren, welche das Risiko vergrößern, schließen Rauchen, Alkoholmissbrauch, eine sitzende Lebensweise und geringe Kalziumzufuhr ein.
Es gibt zahlreiche Therapien, die für post-menopausale Osteoporose erhältlich sind. Die häufigsten sind die Hormonersatztherapie („hormone replacement therapy", (HRT)), Bisposphonate und Calcitonin. Diese drei Behandlungen wirken als Anti-Resorptivmittel. Weitere Hilfsstoffe für diese Therapien können empfohlen werden einschließlich adäquater Kalziumeinnahme, Vitamin D und gewichtstragende Übungen („weight bearing exercise"). Weitere Wirkstoffe können in Verbindung mit diesen Therapien eingesetzt werden einschließlich Tamoxifen (gewöhnlich verwendet als Hilfsstoff in der Behandlung von Brustkrebs), Thiaziddiuretika (verwendet in der Behandlung von Bluthochdruck) und Natriumfluorid, welches gegenwärtig einer Beurteilung durch die Food and Drug Administration unterzogen wird, um in der Behandlung von Osteoporose zugelassen zu werden.
Es ist bekannt, dass Östrogen die Frakturen reduziert und es ist ein Beispiel für ein Anti-Resorptivmittel. Zusätzlich berichten Black et al. ( EP 0605193A1 ), dass Östrogen, insbesondere wenn es oral eingenommen wird, den Plasmaspiegel von „low density Lipoproteinen" (LDLs) senkt und den von den nützlichen „high density Lipoproteinen" (HDLs) steigert. Östrogen ist jedoch nicht dazu geeignet, die Knochen in einem Skelett mit Osteoporose wieder auf das Maß eines jungen Erwachsenen herzustellen.
Zusätzlich wird eine Langzeitöstrogentherapie mit einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich dem erhöhten Risiko von Gebärmutterkrebs, Endometrialkrebs und möglicherweise Brustkrebs in Verbindung gebracht, was viele Frauen dazu veranlasst, diese Behandlung zu vermeiden. Die signifikanten unerwünschten Effekte, die mit der Östrogenersatztherapie verbunden sind, verstärken den Bedarf, alternative Therapien für Osteoporose zu entwickeln, die den gewünschten Effekt auf Serum LDL aufweisen, aber nicht die unerwünschten Effekte verursachen.
Bisposphonate sind nicht-Hormonbehandlungen für Osteoporose, welche damit arbeiten, dass die Zellen, die den Knochen abbauen „abgeschaltet werden", was Knochenaufbauzellen erlaubt, wirksamer zu arbeiten. In Großbritannien sind drei Bisposponate erhältlich, Alendronat (Fosamax), Etidronat (Didronel PMO) und Risedronat (Actonel). Didronel PMO und Fosamax sind ebenfalls für die Behandlung von Osteoporose verursacht durch Corticosteroide und für die Prävention von Osteoporose bei Frauen, welche eine geringe Knochenmasse haben (Osteopenia), zugelassen. Fosamax ist ein neuer Wirkstoff, der gegenwärtig auf die FDA-Zulassung wartet. Studien zeigen, dass das Risiko einer Spinalfraktur bei Frauen nach der Menopause, die mit Fosamax behandelt wurden, um nahezu 50 % reduziert wurde.
Kalzium und Vitamin D Ergänzungen sind eine effektive Behandlung, um den Knochenverlust bei älteren Menschen zu reduzieren. Die meisten Menschen können adäquate Kalziummengen durch ihre Ernährungsgewohnheiten aufnehmen, aber Ergänzungen sind eine Alternative für Menschen, die dieses schwierig finden. Kalzium allein hat einen begrenzten Effekt für die Behandlung von Osteoporose, aber kombiniert mit Vitamin D ist es besonders hilfreich für ältere und an das Haus gefesselte Menschen, welche kein natürliches Sonnenlicht erhalten können und schlechte Ernährungsgewohnheiten haben können.
Calcitriol, eine aktive Form des Vitamin D, wird Frauen nach der Menopause gegeben, die Osteoporose im Rückgrat haben. Calcitriol verbessert die Absorption von Kalzium im Darm, da Kalzium nicht ohne Vitamin D absorbiert werden kann.
Calcitonin ist ein Hormon, das in der Schilddrüse hergestellt wird, welches verhindert, dass die Zellen, die den Knochen abbauen, ordentlich arbeiten, wobei die Wirkung der Knochenaufbauzellen verbessert wird. Calcitonin ist gegenwärtig die einzige weitere von der FDA zugelassene Behandlung. Der Wirkstoff wirkt durch Verringerung der Rate des Knochenverlustes und erleichtert den Knochenschmerz. Nachteile von Calcitonin sind jedoch, dass es täglich injiziert werden muss, es kann Benommenheit verursachen und es ist sehr teuer verglichen mit der Östrogenersatztherapie. Gegenwärtig ist nur eine Form, Salcatonin (Calsynar) für die Behandlung von post-menopausaler Osteoporose zugelassen.
Testosteron ist eine Behandlung für Männer, die ein Mangel an männlichen Sexualhormon aufweisen, aber es kann ebenfalls die Knochendichte bei Männern erhöhen, die Osteoporose haben, die einen normalen Testosteron-Spiegel aufweisen. Es ist als Injektionen oder Implantate erhältlich.
Anabole Steroide können Knochen- und Muskelmasse erhöhen und können hilfreich sein bei sehr alten Personen, die gebrechlich sind und ebenfalls bei Menschen mit Spinalfrakturen. Injektionen werden aufgrund ihrer Nebeneffekte sorgfältig überwacht.
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) ist eine neue Generation von synthetischem Hormonersatz, welches das Risiko von Osteoporose und Herzkrankheiten reduziert, aber nicht das Risiko von Brust- oder Endometrialkrebs erhöht. Eine Form, Raloxifen, ist für die Prävention und Behandlung von Osteoporose bei Frauen nach der Menopause zugelassen.
Obwohl es eine Vielzahl von Osteoporosetherapien gibt, ist ein ständiger Bedarf und eine ständige Suche in diesem Gebiet für alternative Osteoporosetherapien vorhanden. Die vorliegende Erfindung soll dieses Bedürfnis erfüllen.
Offenbarung der Erfindung
Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass gemäß der vorliegenden Erfindung, es möglich ist, Osteoporose insbesondere bei post-menopausale Frauen und Männern mit niedrigem Androgen-Spiegel durch die Verabreichung von geringen Dosen von polysulfatierten Polysaccharidverbindungen, die in der Lage sind, die Integrität der Knochen zu erhalten, z.B. Kalziumpentosanpolysulfat, polysulfatierte Chondroitin und Dextranpolysulfate, zu behandeln.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der den Bedarf für eine solche Behandlung hat, einer effektiven Menge einer polysulfatierten Polysaccharidverbindung, die in der Lage ist, die Integrität des Knochens zu erhalten, z.B. Kalziumpentosanpolysulfat, optional mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit mindestens einer weiteren Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Bisphosphonat wie z.B. Fosamax, Östrogen, Kalziumergänzungen, Vitamin D Ergänzungen, Calcitriol, Calcitonin, Testosteron, anabolen Steroiden und SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) bereit.
Die Verbindung wird in einer Menge verabreicht, so dass sie eine Konzentration der Verbindung im Blut von 0,01 ist 100 Mikrogramm/ml Plasma, z.B. 0,1 bis 50 Mikrogramm pro ml Plasma aufweist.
Normalerweise wird die Verabreichung von ungefähr 5-20 mg/kg Körpergewicht der Verbindung eine Plasmakonzentration im Bereich von 0,1 bis 100 Mikrogramm pro ml erzeugen.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer polysulfatierten Polysaccharidverbindung, die in der Lage ist, die Integrität von Knochen in der Behandlung von Osteoporose zu erhalten, bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die geeignet sind für die Verwendung in der Behandlung von Osteoporose, umfassend eine effektive Menge einer polysulfatierten Polysaccharidverbindung, die in der Lage ist, die Integrität des Knochens zu erhalten und mindestens einer weiteren Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Bisposphonat wie z.B. Fosamax, Östrogen, Kalziumergänzungen, Vitamin D Ergänzungen, Calcitriol, Calcitonin, Testosteron, anabolen Steoriden und SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators). Die Zusammensetzungen können optional ebenfalls einen pharmazeutisch aktiven Träger umfassen.
Eine überraschende Beobachtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist, dass die Behandlung von Säugetieren mit einer hohen wiederholten Dosis von polysulfatierten Polysacchariden, wie z.B. Pentosanpolysulfat Knochenbrüchigkeit verursacht, wobei die Behandlung mit geringen Dosen von polysulfatierten Polysacchariden, wie z.B. Kalziumpentosanpolysulfat, in Mengen, die einen Blutspiegel im Bereich von 0,01 bis 100 Mikrogramm pro ml erzeugen bei einer geringen kontinuierlichen oder hohen Impulstherapiedosis, das Auftreten oder die Ausbreitung von Osteoporose durch Stimulierung neuen Knochwachstums direkt oder indirekt reduziert.
Innerhalb dieser Beschreibung soll das Wort „umfassend" oder Variationen wie z.B. „umfasst" oder „umfassen" so verstanden werden, dass es das beschriebene Element, die Zahl oder den Schritt oder die Gruppe von Elementen, Zahlen oder Schritten einschließt, aber nicht jegliches andere Element, Zahl oder Schritt oder Gruppe von Elementen, Zahlen oder Schritten ausschließt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In 1 ist die Strukturformel von Pentosanpolysulfat (PPS), isoliert aus Buchenholzhalbcellulose („beachwood hemicellulose") (Fagus silvatica), gezeigt. Diese Formel zeigt, dass das lineare Xylan (Pentosan) Rückgrat von Pentosanpolysulfat im Durchschnitt eine 4-O-Methylglucuronat Seitenkette aufweist, die mit der 2-Position von jedem zehnten Xylose (Pentose) Ring verbunden ist. Bei dem Kalziumderivat von PPS (CaPPS) ist R = SO₃ ^–Ca⁺½.
Arten zum Ausführen der Erfindungen
Es ist überraschend entdeckt worden, dass gemäß der vorliegenden Erfindung, es möglich ist, Osteoporose durch Verabreichen von geringen Dosen einer Verbindung, die in der Lage ist, die Integrität von Knochen zu erhalten, effektiv zu behandeln. Beispiele für solche Verbindungen sind polysulfatierte Polysaccharide, polysulfatiertes Dextran, polysulfatiertes Cyclodextran, polysulfatiertes Chondroitin und Pentosanpolysulfat als auch seine Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalze z.B. seine Kalzium oder Natriumsalze, Übergangsmetalle wie z.B. Kupfer und Zink und Edelmetalle wie z.B. Platin. Weitere Beispiele sind polysulfatierte Polysaccharidderivate von Homopolysacchariden oder Heteropolysacchariden, welche linear oder verzweigt sein können. Die Zucker können aus Pentosen oder Hexosen wie z.B. Galaktose, Mannose, Glucose, Rhanose, Fructose, Sorbose, Xylose, D-Arabinose, Ribose, L-Arabinose, Glucuronsäure und seinen Derivaten ausgewählt werden, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Die Verbindung kann dem Patienten allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden. Beispiele für solche Träger sind Wasser und Methylcellulose.
Arteparon RTM (Warenzeichen des Luitpold-Werks) besteht überwiegend aus polysulfatierten Chondroitin. Es ist als antiarthritischer Wirkstoff verwendet worden. Insbesondere ist es ein heterogenes, halbsynthetisches Glycosaminoglycanpolysulfat, in welchem die überwiegende (ungefähr 93 %) Disaccharid Wiederholungseinheit Hexuronsäure ist, die glycosidal mit Galactosamin verknüpft ist. Ungefähr vier der freien Hydroxylgruppen der Disaccharid Wiederholungseinheiten von Arteparon sind mit Sulfatgruppen verestert, um einen Schwefelgehalt von ungefähr 13,0 Gew.-% zu erzielen. Die kommerzielle Zusammensetzung hat in Molekulargewicht von ungefähr 10.000 Dalton.
Pentosanpolysulfat und seine Kalzium- oder Natriumsalze haben ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 5.700 Dalton und einen Schwefelgehalt von ungefähr 16 %. Diese Verbindungen sind seit dem Beginn der 1960er Jahre als synthetische Heparinoide und Antithrombosemittel bekannt. Die Strukturformel ist in 1 gezeigt.
Das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung gemäß der im Verfahren der Erfindung ist der orale Weg. Parenterale Verabreichung kann ebenfalls erfolgen, wie z.B. durch IV oder IM Injektion oder subcutan. In solchen Fällen wird der Träger normalerweise eine sterile physiologische Salzlösung sein.
Die besonderen Komplexierungsionen können ausgewählt werden aus der Gruppe der Alkalimetallsalze z.B. Na⁺ und K⁺, Erdalkalimetalle, z.B. Ca²⁺, Zn²⁺, Mg²⁺, Ba²⁺, als auch Ag⁺, Au⁺, Pb²⁺, Cu²⁺, Au²⁺, Pd²⁺, Pd⁴⁺, Pt⁴⁺, Pt²⁺, trivalente Metallionen und quatäre Ammoniumverbindungskomplexe. Beispiele für letztere Verbindung sind Pyridiniumchlorid, Tetraalkyammoniumchloride, Cholinchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, N-Cetyl-N, N, N-Trialkylammoniumchlorid und seine Derivate. Am meisten bevorzugt von diesen ist der Kalziumkomplex.
Die Herstellung der polysulfatierten Polysaccharidmetallkomplexe ist im Detail beschrieben in US Patent 5,668,116.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die geeignet ist für die Verwendung in der Behandlung von Osteoporose. Die Zusammensetzungen umfassen eine effektive Menge einer polysulfatierten Polysaccharidverbindung, die in der Lage ist, die Integrität des Knochens zu erhalten und mindestens einer weiteren Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Bisphosponat wie z.B. Fosamax, Östrogen, Kalziumergänzungen, Vitamin D Ergänzungen, Calcitriol, Calcitonin, Testosteron, anabolen Steoriden und SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators). Die Zusammensetzung kann optional ebenfalls einen pharmazeutisch aktiven Träger umfassen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose geeignet ist, umfassend eine wirksame Menge einer polysulfatierten Polysaccharidverbindung, die zur Aufrechterhaltung der Integrität eines Knochens in der Lage ist, und zumindest eine weitere Verbindung, die aus der aus einem Bisposphonat, Östrogen, Calciumergänzungen, Vitamin-D-Ergänzungen, Calcitriol, Calcitonin, Testosteron, anabolen Steroiden und selektiven Östrogenrezeptormodulatoren bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das polysulfatierte Polysaccharid Calciumpentosanpolysulfat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Bisphosphonat Alendronatnatrium ist.
Verwendung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose in einem Säugetier.
Verwendung einer wirksamen Menge eines polysulfatierten Polysaccharids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose in einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, worin das polysulfatierte Polysaccharid aus der aus einem Pentosanpolysulfat und polysulfatiertem Chondroitin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, worin das polysulfatierte Polysaccharid ein im Wesentlichen reines zweiwertiges Metallionenchelat eines Polysulfats von Xylan ist, das glykosidisch gebundene D-Glucuronyl-Seitenketten mit daran chelatierten zweiwertigen Metallionen aufweist, worin im Wesentlichen alle einwertigen Ionen durch zweiwertige Metallionen ersetzt wurden, die aus der aus Ca²⁺, Mg²⁺, Cu²⁺ und Zn²⁺ bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 7, worin die D-Glucuronyl-Seitenketten in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:20 mit Xylan substituiert sind.
Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das Metallion Cu²⁺ oder Zn²⁺ ist.
Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das Metallion Ca²⁺ oder Mg²⁺ ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, worin das Xylanpolysulfat ein mittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 10.000 Dalton und einen Schwefelgehalt von etwa 16 % aufweist.
Verwendung nach Anspruch 11, worin das Metallion Ca²⁺ ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 12, worin die Verbindung verabreicht wird, um eine Konzentration im Blut von 0,1 bis 100 Mikrogramm pro ml Blut zu erreichen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in einem medizinischen Behandlungsverfahren.