KR20200062182A - 다황화된 다당류를 이용한 골수 병리의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포유동물의 근골격계에서 골수 병리와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 다황화된 다당류 및 이의 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변 또는 척추 모딕 종판 변화의 치료에서 펜토산 폴리설페이트와 같은 다황화된 다당류의 용도에 관한 것이다.

Description

다황화된 다당류를 이용한 골수 병리의 치료

본 발명은 포유동물의 근골격계에서 골수 병리와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 다황화된(polysulfated) 다당류 및 이의 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변 또는 척추 모딕 종판 변화(spinal Modic Endplate Changes)의 치료에서 다황화된 다당류의 용도에 관한 것이다.

골수 부종 병변(Bone Marrow Edema Lesions)

골수 부종 병변(BMEL)은 연골 하 뼈에서 발생하는 변화이며 골관절염 환자에서 통증([1]-[3]) 및 연골 변성([4]-[7])을 포함한 증상의 심각성을 나타내는 MRI에 의해 감지된다. BMEL은 일반적으로 지방-억제된 양성자 밀도 또는 T2-가중 시퀀스를 사용하여 평가된다. 지방 억제 T2-가중 및 지방 억제 양성자 밀도 가중 시퀀스에서 BMEL은 초강력 신호로 나타난다[8].

BMEL과 관련된 MRI 신호는 섬유질(trabecular) 미세 골절 부위의 혈액 및 간질액(침윤성 대식세포 포함) 농도의 증가와 골수 내 붕괴로 인해 발생하는 것으로 생각된다[8]. 개선된 공간 분해능과 다중 평면 재구성은 특히 연골의 영상화를 위해 3D 빠른 스핀 에코 시퀀스의 잠재적 역할을 제공한다[9].

BMEL이 무릎 관절염을 포함하는 골관절염 상태와 같은 관절염 상태의 발병에 중요한 역할을 함을 제시하는 데이터가 증가하고 있다.

무릎 관절염(Knee Osteoarthritis)

무릎 관절염(OA)은 무릎 관절 주위의 뼈 변화, 관절 연골의 점진적인 손실, 관절 공간 좁힘 및 결과적으로 총 관절 부전으로 특징지어지는 장애이다. 무릎 OA는 무릎 통증, 심각한 신체 장애 및 삶의 질 저하를 초래한다. 역학 연구 결과에 따르면 미국에 50세 이상 증상 무릎 OA가 있는 약 1,200만 명의 환자가 있으며, 이 중 약 7백만 명이 BML를 갖는 것으로 추정된다.

무릎 골관절염 환자는 무릎의 MRI에서 신호 강도가 증가한 부위로 나타나는 BMEL을 나타낼 수 있으며, 확립된 질병에서 BMEL은 무릎 통증[2], 무릎 골관절염의 방사선학적 진행을 포함한 질병 중증도 및 질병 진행[10] 및 MRI에 기초한 연골 손실([5], [11])과 관련이 있다. 또한, 진행성 골관절염에서 BMEL은 연골 손실의 증가와 함께 지속되고 크기가 더 커지는 경향이 있다[5]. 게다가 BMEL의 중증도는 슬관절 전치환술(knee arthroplasty)의 위험과 관련이 있는 것으로 나타났다[12].

BMEL과 통증 및 연골 상실의 강한 연관성은 무릎 관절염의 진행 및 치료 효과를 모니터링하기 위한 이러한 구조적 병변을 목표로 하는 약학적 관심을 고조시켰다([13]-[15]).

만성 요통(Chronic Low Back Pain)

만성 요통(CLBP)은 적어도 3개월 지속되는 지속적 또는 변동성 요통으로 정의된다. CLBP 또는 일반적인 요통은 장애적이고(disabling) 건강 관리 이용률 증가와 관련된 비용이 많이 드는 질환이다. CLBP를 가진 일부 환자는 척추의 MRI에서 볼 수 있는 척추 골수 변화인 모딕 변화(Modic changes; MC)를 나타낸다.

분류된 3가지 MC, 즉 유형 I, II 및 III 중에서, 유형 I 변화는 T1-가중 영상(T1WI)에서 저강도(hypointense)이고, T2-가중 영상(T2WI)에서 고강도(hyperintense)이며, 골수 부종 및 염증을 나타낸다. 유형 II 변화는 T1WI에서 고강도이고, T2WI에서 등고강도(isointense) 또는 약간 고강도이며, 골수 허혈의 결과로서 정상적인 적혈구(red hemopoietic) 골수를 황색 지방 골수로 전환시키는 것과 관련이 있었다. Modic 유형 III의 변화는 T1WI와 T2WI 둘 모두에서 저강도(hypointense)로 설명되어 있으며 연골하 골 경화증을 나타내는 것으로 생각되었다. 혼합-유형 I/II 및 II/III Modic 변경도 보고되었으며, 이러한 변경이 한 유형에서 다른 유형으로 변환될 수 있음을 제안한다[15A].

분류된 3가지 MC, 즉 유형 I, II 및 III 중에서, 유형 I은 특히 요통, 지속적인 증상 및 나쁜 결과와 관련이 있다. 역학 연구 결과에 따르면 미국에는 약 900만 명의 CLBP를 가진 성인이 있으며, 그 중 약 160만 명이 I 형 MC를 가지고 있는 것으로 추정된다.

CLBP의 경제적 비용은 미국에서 매년 122억 달러에서 906억 달러로 추정된다. 이러한 경제적 충격에 영향을 미치는 요인으로는 연장된 기능 손실, 그에 따른 작업 생산성 손실, 치료 비용 및 장애 지불(disability payments) 등이 있다.

CLBP 환자는 MC를 보일 수 있다. MC는 척추의 MRI에서 보이는 척추 골수 변화이며, 공개된 연구에 따르면 요통과 관련이 있다. 다양한 연구 결과에 따르면 MC의 존재, 특히 I 형 MC의 존재는 요통과 관련이 있고, 지속적인 증상 및 병가를 예측하며 결과가 좋지 않다. 이러한 발견은 MC가 약학적 개입의 잠재적인 목표임을 시사한다.

다황화된 다당류( Polysulfated polysaccharides)

펜토산 폴리설페이트, 키토산 폴리설페이트, 푸칸 등과 같은 헤파린 및 구조적으로 관련된 다황화된 다당류는 항응고제로서 수년간 사용되어 왔다[16-21]. 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 헤파린보다 약한 항응고제[16, 18, 20]이지만 수술 후 및 예방적으로 혈전 용해제로 사용되어 왔다[21]. 경구 및 척수강 내 경로를 통해 투여될 때 PPS는 간질성 방광염(방광의 염증)의 치료에 사용되었다[22-24]. 실제로 PPS는 현재 간질성 방광염으로 처방되는 약물 ELMIRON®의 활성제이다. 천식, 알레르기성 비염 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 질환의 치료에서 PPS의 잠재적인 사용은 [25]에 설명되어 있고, 골다공증에서 PPS의 사용은 [26]에; 그리고 골수 부종에서 PPS의 사용은 [27]에 설명되어 있다.

BMEL에 대한 현재의 치료 옵션은 개선된 임상 결과보고와 함께 다양하다. 골관절염 환자에서 BMEL의 표준 치료는 증상이 사라질 때까지 체중 감량 및 물리 치료와 조합된 진통제 또는 항염증제로 구성된다[28]. 그러나 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID)와 코르티코스테로이드는 뼈 치유와 연골 대사에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다([29]-[32]). 지속적인 코르티코 스테로이드 요법을 받는 피험자에서 외상성 및 자발성 골절 위험이 증가한다[31]. 골수 병리에 대한 새롭고 개선된 약품을 제공하는데 이용 가능한 약학적 제제의 레퍼토리를 확장시키는 데 이러한 부정적인 영향을 미치지 않는 약품이 필요하다.

요약

본 발명은 PPS로의 치료가 BMEL 부피의 감소를 보였으며, 일부의 경우 치료 후 부작용이 보고되지 않은 환자에서 BMEL의 완전한 감소를 보였다는 놀라운 발견에 기초한다. 따라서, PPS는 잠재적인 질환 변형 활성을 갖는 NSAID 및 코르티코 스테로이드에 대한 개선된 대안적인 약학적 옵션일 수 있다. 이 발견은 환자의 BMEL 및 관절 삼출(joint effusion) 및 환자의 MC에 대한 치료 옵션으로서 PPS의 잠재적 효과를 암시한다. 이 발견은 또한 BMEL 및 관절 삼출이 있고 골관절염과 같은 관절염 상태를 앓고 있는 환자에서 치료로서 PPS의 잠재적 효과를 암시한다. 이 발견은 MC를 가지고 있고 CLBP와 같은 등 통증(back pain)을 앓고 있는 환자에서 치료법으로서 PPS의 잠재적 효과를 암시한다.

일 측면에 따르면, 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것이다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염을 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염을 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에 따르면, 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료를 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I의 치료를 위한, 다황화 된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I의 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I을 갖는 포유동물에서 등통증 치료를 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I을 갖는 포유동물의 등통증 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료에 있어서, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료용 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료에 있어서, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 유형 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료용 약제의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형은 복수를 포함하고 복수형은 단수를 포함해야한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, "세포"는 복수의 세포 집단을 포함한다.

달리 언급되거나 문맥상 암시되지 않는 한, 본 명세서에 제공된 정의와 관련하여, 정의된 용어 및 문구는 제공된 의미를 포함한다. 달리 명시적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않은 한, 아래의 용어 및 문구는 해당 용어 또는 문구가 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 획득된 의미를 배제하지 않는다. 정의는 특정 실시예를 설명하는데 도움을 주기 위해 제공되며, 청구된 발명을 제한하려는 것이 아닌데, 이는 본 발명의 범위는 청구항에 의해서만 제한되기 때문이다.

본 명세서 전체에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태 및 구성 요소는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식은 편의를 위해 포함되며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 따라서, 범위의 설명은 구체적으로 지시되지 않는 한, 가능한 모든 하위 범위 및 그 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 5와 같은 범위의 설명은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4 등과 같은 하위 범위뿐만 아니라, 인용된 범위 내의 개별 및 부분 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4 및 5를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 개시된 범위의 폭에 관계없이 적용된다. 특정 값이 필요한 경우, 이들은 명세서에 표시될 것이다.

용어 "허용가능한 부형제"는 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등과 같은, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 사용에 생리학적으로 양립 가능하고 유해하지 않은, 부형제 또는 제제를 포함한다. 약학적 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어있다(참고문헌, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005).

"허용가능한 염"이라는 용어는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산 염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔 술포네이트 등과 같은 술포네이트; 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염; 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.

염기 염(base salts)은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄과 같이 약학적으로 허용가능한 양이온으로 형성된 것들, 트리에틸아민으로부터 형성된 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민으로 형성된 염과 같은 알콕시암모늄, 및 에틸렌 디아민, 콜린 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 또는 히스티딘으로부터 형성된 염들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 허용가능한 염의 유형 및 이들의 형성에 대한 일반적인 정보는 당업자에게 공지되어 있고 "Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1^st edition, 2002, Wiley-VCH와 같은 일반적인 문헌에 기술되어 있다.

용어 "투여(administration of)" 및/또는 "투여하는 것(administering a)"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 제품뿐만 아니라 특정 성분을 특정량으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포함한다.

본 명세서에서, "포함하다(comprise)"라는 단어, 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은, 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계들의 그룹을 포함하는 의미로 이해될 것이지만, 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계들의 그룹을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.

본 발명은 포유동물 대상체의 치료에 관한 것이다. "포유동물" 대상체의 치료는 또한 "환자" 또는 "개인"의 치료로 지칭될 수 있다. "포유동물" 대상체는 치료의 필요성을 암시하는 특정 증상 또는 증상의 임상적 발현을 나타내었거나, 상태에 대해 치료되거나, 치료될 상태로 진단된 대상체이다.

따라서, 본 발명은 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 인간 및 다른 비-인간 포유동물에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 인간은 남성 또는 여성일 수 있다. 다른 비-인간 포유동물은 영장류, 가축 및 농장 동물(예: 양, 말, 소, 돼지), 고양이와 개와 같은 애완 동물, 수행 동물(예: 경주마, 낙타, 그레이하운드), 실험실 테스트 동물(예: 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그)뿐만 아니라 야생에서 일반적으로 존재하지만 동물원, 야생 동물 공원 등에 위치한 포유동물로 인해 치료될 수 있는 포유동물일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)" 및 그 변형은 임상 병리 과정 동안 대상체의 자연 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질병 진행률 감소, 질병 상태 개선 또는 완화, 및 완화 또는 예후 개선을 포함한다. 예를 들어, 상기 치료 결과 중 하나 이상이 달성되는 경우, 대상체는 성공적으로 "치료된다". 본 명세서에 사용된 용어 "치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)" 및 이의 변형은 "예방하는(preventing)", "예방하다(prevent)" 또는 "예방(prevention)"을 포함하며, 이는 임상 병리학 과정의 진행을 방지하도록 설계된 임상 개입을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.

"유효량"은 특정 질환(예를 들어, 골수 부종)의 측정 가능한 개선에 영향을 미치는 데 필요한 최소 농도 또는 양을 나타내는 "치료적 유효량"을 포함한다. 명세서의 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 요인 및 PPS가 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 능력에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 PPS의 임의의 독성 또는 유해 효과가 치료적으로 유리한 효과에 의하여 압도당하는 것이다. "유효량"은 또한 원하는 예방 결과를 생성하는데 필요한 약물의 양 또는 약물 투여 속도를 지칭하는 "예방적 유효(prophylactically effective)"양을 포함한다.

본 발명은 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. .

바람직하게는, 포유동물은 관절염 상태를 앓고 있다. 관절염 상태는 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 골관절염으로부터 선택된다. 바람직하게는, 관절염 상태는 류마티스 관절염이다. 바람직하게는, 관절염 상태는 골관절염이다. 바람직하게는, 골관절염은 발목, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 연결성 관절에 있다. 골관절염은 바람직하게는 무릎에 있다. 바람직하게는, 골관절염은 척추(spondylosis)에 있다.

본 발명은 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가될 때 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다 황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 등 통증(back pain)이 일반 등 통증(general back pain), 급성 등 통증(acute back pain) 및 만성 등 통증(chronic back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 등 통증은 바람직하게는 일반 요통(general low back pain), 급성 요통(acute low back pain) 및 만성 요통(chronic low back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 등 통증은 만성 요통이다. 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 II와 관련이 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 III과 관련이 있다.

본 발명은 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가될 때, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 골수 부종 병변의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 바와 같은 골수 부종 병변의 치료에 사용하기 위한 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 포유동물은 관절염 상태를 앓고 있다. 관절염 상태는 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 골관절염으로부터 선택된다. 바람직하게는, 관절염 상태는 류마티스 관절염이다. 바람직하게는, 관절염 상태는 골관절염이다. 바람직하게는, 골관절염은 발목, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 연결성 관절에 있다. 골관절염은 바람직하게는 무릎에 있다. 바람직하게는, 골관절염은 척추(spondylosis)에 있다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 바와 같은 포유동물의 척추 내 모딕 종판 변화 타입 I의 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 바와 같은 포유동물의 척추 내 모딕 종판 변화 타입 I의 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 바와 같은 포유동물의 척추 내 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료를 위한, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 바와 같은 포유동물의 척추 내 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 등 통증(back pain)이 일반 등 통증(general back pain), 급성 등 통증(acute back pain) 및 만성 등 통증(chronic back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 등 통증은 바람직하게는 일반 요통(general low back pain), 급성 요통(acute low back pain) 및 만성 요통(chronic low back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 등 통증은 만성 요통이다. 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 바람직하게는 척추에서 모딕 종판 변화 타입 II와 관련이 있다. 바람직하게는, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 III과 관련이 있다.

본 발명은 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 포유동물은 관절염 상태를 앓고 있다. 관절염 상태는 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 골관절염으로부터 선택된다. 바람직하게는, 관절염 상태는 류마티스 관절염이다. 바람직하게는, 관절염 상태는 골관절염이다. 바람직하게는, 골관절염은 발목, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 연결성 관절에 있다. 골관절염은 바람직하게는 무릎에 있다. 바람직하게는, 골관절염은 척추(spondylosis)에 있다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료용 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 등 통증(back pain)이 일반 등 통증(general back pain), 급성 등 통증(acute back pain) 및 만성 등 통증(chronic back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 등 통증은 바람직하게는 일반 요통(general low back pain), 급성 요통(acute low back pain) 및 만성 요통(chronic low back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 등 통증은 만성 요통이다. 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 바람직하게는 척추에서 모딕 종판 변화 타입 II와 관련이 있다. 바람직하게는, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 III과 관련이 있다.

본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 방법, 조성물 및 용도를 고려하며, 여기서 다황화된 다당류는 바람직하게는 고분자량 헤파린(high molecular weight heparin), 저분자량 헤파린(low molecular weight heparins), 헤파란 설페이트(heparan sulfates), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 콘드로이틴 폴리설페이트(chondroitin polysulfate), 키토산 폴리설페이트(chitosan polysulfate), 더마탄 폴리설페이트 설로덱시드(dermatan polysulfate sulodexide), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리설페이티드 이눌린(polysulfated inulin), 설페이티드 락토비온산 아미드(sulfated lactobionic acid amide), 설페이티드 비스-알돈산 아미드(sulfated bis-aldonic acid amide), 수크로스 옥타설페이트(sucrose octasulfate), 푸코이단-1(fucoidan-1), 푸코이단-2(fucoidan-2), 설페이티드 베타-사이클로덱스트린(sulfated beta-cyclodextrin), 설페이티드 감마-사이클로덱스트린(sulfated gamma-cyclodextrin) 및 이노시톨 헥사설페이트(inositol hexasulfate)를 포함하나 이에 제한되지 않는 작은 설페이티드 화합물들(small sulfated compounds)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 다황화된 다당류는 고분자량 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜토산 폴리설페이트(PPS), 콘드로이틴 폴리설페이트 및 키토산 폴리설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

펜토산 폴리설페이트(PPS)는 바람직하게는 펜토산 폴리설페이트의 나트륨염(NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘염(MgPPS), 펜토산 폴리설페이트의 칼슘염(CaPPS) 및 펜토산 폴리설페이트의 아연염(ZnPPS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 나트륨 펜토산 폴리설페이트 (NaPPS)이다.

바람직한 일 구현예에서, NaPPS는 독일 Geretsried의 Bene-PharmaChem GmbH & Co KG에 의해 미국 FDA 및 유럽 공동체 EMEA에 수록된 사양으로 제조된다.

당업자는 다양한 경로로 투여하기에 적합한 PPS 및 PPS 조성물이 이 분야의 표준 교과서(예컨대 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005)를 참조하여 제형화될 수 있음을 인식할 것이다. 이들 조성물은 주입, 경구(위장 약물 흡수 연장제 및 증강제를 함유하는 정제 및 캡슐 포함), 정맥 내 등을 포함한다.

바람직하게는, 치료는 근육 내(IM) 또는 피하(SC) 경로, 정맥 내(IV), 관절 내(IA), 관절 주위, 국소적으로, 좌약을 통해 또는 경구로 주입하여 투여하는 것에 의한다.

바람직하게는, 치료는 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염을 포유동물 당 복용량 약 1 내지 2 mg/kg의 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것에 의한다.

바람직하게는, 치료는 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염을 용량 당포유동물의 약 2 mg/kg의 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것에 의한다. 유효량은 바람직하게는 대상체 당 복용량 약 1.0 내지 2.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 유효량은 약 1.0 내지 1.5 mg/kg; 1.5 내지 2.0 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1.0 mg/kg; 1.5 mg/kg; 또는 2.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 유효량은 약 25 mg 내지 4000 mg의 고정 용량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 약 25 mg 내지 300 mg의 고정 용량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 또는 300 mg의 고정 용량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 약 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg, 또는 4000 mg의 고정 용량이다.

바람직하게는, 치료는 주입(injection)을 투여함으로써 이루어진다. 치료는 바람직하게는 피하(SC) 주입을 투여함으로써 이루어진다. 치료는 바람직하게는 근육 내(IM) 주입을 투여함으로써 이루어진다.

바람직하게는, 인간에게의 투여는 1일 1회, 주 2회 또는 주 3회 치료 요법으로 투여하는 것이다. 인간에게의 투여는 바람직하게는 매주 2회 치료 요법으로 투여함으로써 이루어진다. 바람직하게는, 인간에게 투여하는 것은 투여량 사이에 최소 3일 내지 최대 4일을 가지는 주 2회 치료 요법으로 투여하는 것이다. 인간에게의 투여는 바람직하게는 6주 동안 주 2회 치료 요법으로 투여함으로써 이루어진다. 바람직하게는, 치료 요법에서 투여되는 다황화된 다당류의 총 용량은 약 200 내지 4000 mg이다.

따라서, 투여량은 더 무겁거나 더 가벼운 체중 개체에 따라 조정될 것이다. 치료 요법은 대상체가 경험하는 통증의 심각도에 따라 조절될 수 있다. 환자가 고수준의 통증을 경험하는 일부 경우에, 가능한 빨리 PPS의 치료적 로딩에 도달하는 것이 바람직하다. 이를 위해서는, 예를 들어 통증이 해결될 때까지 매일 약 1.0 mg/kg 이상의 PPS를 투여하는 것이 필요할 수도 있다.

주입(injection)에 의하여 투여하는 경우, 이는 일반적으로 간호사/의사에 의한 임상 상황에서 수행할 것이다. 당업자는 성공적인 치료의 열쇠는 조직 병변 부근에서 최적의 치료 용량을 달성하기 위해 대상체에게 충분한 PPS를 투여하는 것임을 이해할 것이다. PPS가 결합 조직에 축적되는 것으로 알려져 있기 때문에, 로딩은 시간이 지남에 따라, 예를 들어 4-5 일에 걸쳐 1mg PPS/kg의 일일 용량으로 달성될 수 있다. 심각한 만성 질환의 경우, 대상체는 1년에 1회 이상의 치료 과정을 필요로 할 수 있고 1년에 2회 또는 3회일 수도 있다.

안전성의 관점에서, 장기간에 걸쳐 투여 빈도가 감소된 저용량 범위(1-2mg PPS/kg 또는 약 25-50mg의 고정 용량)가 바람직하다. 이는 PPS가 공지된 항응고제이고 기저 APT가 고용량(> 3mg PPS/kg 또는 약 150-200mg의 고정 용량)으로 상승 하여 열린 상처의 출혈을 잠재적으로 유발할 수 있기 때문이다.

주입에 의한 투여가 바람직하지만, PPS의 경구 또는 국소 제제는 초기 IM 또는 SC PPS 치료에 대한 후속 조치(유지 용량)로서 사용될 수 있다. 이것은 경구 투약에도 적용된다. IV 투입(infusion)에 의한 투여의 경우, 매일 0.5-1 mg PPS/kg의 저용량이 바람직하다.

본 발명은 또한 다황화된 다당류와 다른 치료제와의 공동 투여를 고려한다. 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 때, 이들은 예를 들어 PDR(Physician Desk Reference)에 언급된 양으로 또는 이와 달리 본 분야에서 통상의 기술을 가진자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.

임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 용량의 빈도는 변할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 요법을 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 큰 동물은 더 많은 용량이 필요하다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 말과 같은 큰 동물은 약 4000mg의 고정 용량이 필요할 수 있다.

본 발명의 치료 또는 다른 말로 골수 부종 병변(BMEL)의 진단의 적합성 결정은 MRI의 사용을 통해 확립될 수 있다. 예를 들어, MRI T1-가중 이미지의 신호 강도 감소 및 T2-가중 이미지의 신호 강도 증가. 임상 결과는 BMEL의 MRI 평가 또는 환자보고 결과 측정 기기를 사용하여 측정할 수 있다. 환자가 보고한 통증 및/또는 기능적 결과가 사용될 수 있다. 여기에는 통증에 대한 수치 등급 척도(NRS)[33]; 기능에 대한 리스홀름(Lysholm) 무릎 점수[34]; 통증, 증상, 기능 및 삶의 질에 대한 무릎 부상 및 골관절염 결과 점수(KOOS)[35]; 및 요통 기능에 대한 오스웨스트리 장애 인덱스(Oswestry 요통 장애 설문지라고도 함)[36]가 포함된다.

바람직하게는, 포유동물의 통증은 치료 후 감소된다. 포유동물의 통증은 바람직하게는 수치 등급 척도(NRS)에 의해 결정될 때 감소된다.

바람직하게는, 포유동물에서의 기능은 치료 후 개선된다. 포유동물에서의 기능은 바람직하게는 리스홀름(Lysholm) 무릎 점수에 의해 결정될 때 개선된다.

바람직하게는, 골수 부종 병변 또는 모딕 종판 변화의 존재는 자기 공명 영상 법에 의해 평가될 때 감소된다. 골수 부종 병변 또는 모딕 종판 변화의 존재는 바람직하게 자기 공명 영상에 의해 평가될 때 해결된다.

도 1. 실시예 1의 환자 연구로부터의 MRI 이미지.
경골(tibial) 측에서 더욱 두드러지는 중간 구획 골 부종을 보여주는, 관상(coronal)(A) 및 시상(sagittal)(B) 평면에서의 치료-전 3T 양성자 밀도 지방 포화 이미지.
무릎 삼출을 나타내는 상악골 주머니(suprapatellar pouch) 레벨에서의 축(C) 양성자 밀도 지방 포화 이미지.
중간 구획 골 부종의 해결을 보여주는, 관상(coronal)(D) 및 시상(sagittal)(E) 평면에서의 대응하는 치료 후 3T 양성자 밀도 지방 포화 이미지.
무릎 삼출의 크기 감소를 나타내는 상악골 주머니(suprapatellar pouch) 레벨에서의 축(F) 양성자 밀도 지방 포화 이미지.
도 2. 실시예 2의 사례 기록에서 얻은 특정 MRI 이미지
A: 관절 공간(화살표)에서 BME 병변(화살표) 삼출을 보여주는 PPS 전의 MRI; 높은 NRS 통증 점수 = 8; Lysholm 점수: 37 (나쁜 무릎 기능).
B: BME 병변 및 삼출의 완전한 해결을 보여주는 PPS-치료 후의 MRI; 통증 NRS = 0 (통증이 해결됨); Lysholm 점수: 65 (상당한 무릎 기능)

예시적 구현예들

1. 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.

2. 예시적 구현예 1에 있어서, 포유동물이 골관절염을 앓고 있는 것인 방법.

3. 예시적 구현예 2에 있어서, 골관절염이 발목, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목으로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결성 관절에 있는 것인 방법.

4. 예시적 구현예 3에 있어서, 골관절염이 무릎에 있는 것인 방법.

5. 예시적 구현예 3에 있어서, 골관절염이 척추(spondylosis)에 있는 것인 방법.

6. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료 방법으로서, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

7. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료 방법에 있어서, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.

8. 예시적 구현예 7에 있어서, 등 통증은 일반적인 등 통증, 급성 등 통증 및 만성 등 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

9. 예시적 구현예 8에 있어서, 등 통증은 일반적인 요통, 급성 요통 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

10. 예시적 구현예 9에 있어서, 등 통증이 만성 요통인 것인 방법.

11. 예시적 구현예 6 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 II와 관련이 있는 것인 방법.

12. 예시적 구현예 6 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 III과 관련이 있는 것인 방법.

13. 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 바와 같은 골수 부종 병변의 치료를 위한, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.

14. 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 바와 같은 골수 부종 병변의 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.

15. 예시적 구현예 13 또는 예시적 구현예 14에 있어서, 포유동물이 골관절염을 앓고 있는 것인 조성물.

16. 예시적 구현예 15에 있어서, 골관절염이 발목, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목으로 이루어진 군으로부터 선택된 연결성 관절에 있는 것인 조성물.

17. 예시적 구현예 16에 있어서, 골관절염이 무릎에 있는 것인 조성물.

18. 예시적 구현예 16에 있어서, 골관절염이 척추(spondylosis)에 있는 것인 조성물.

19. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 바와 같은 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료를 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.

20. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 바와 같은 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.

21. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가될 때 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물에서 등 통증 치료를 위한, 다황화된 다당류 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.

22. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가될 때 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료에 사용하기 위한, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.

23. 예시적 구현예 21 또는 예시적 구현예 22에 있어서, 포유동물 등 통증 이 일반적인 등 통증, 급성 등 통증 및 만성 등 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.

24. 예시적 구현예 23에 있어서, 등 통증이 일반적인 요통, 급성 요통 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.

25. 예시적 구현예 24에 있어서, 등 통증이 만성 요통인 것인 조성물.

26. 예시적 구현예 19 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 II와 관련이 있는 조성물.

27. 예시적 구현예 19 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I이 척추에서 모딕 종판 변화 타입 III과 관련이 있는 조성물.

28. 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.

29. 포유동물에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료용 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.

30. 예시적 구현예 28 또는 예시적 구현예 29에 있어서, 포유동물이 골관절염을 앓고 있는 것인 용도.

31. 예시적 구현예 30에 있어서, 골관절염이 발목, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목으로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결성 관절에 있는 것인 용도.

32. 예시적 구현예 31에 있어서, 골관절염이 무릎에 있는 것인 용도.

33. 예시적 구현예 31에 있어서, 골관절염이 척추(spondylosis)에 있는 것인 용도.

34. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가된 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.

35. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.

36. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.

37. 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증 치료용 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.

38. 예시적 구현예 36 또는 예시적 구현예 37에 있어서, 등 통증은 일반적인 등 통증, 급성 등 통증 및 만성 등 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.

39. 예시적 구현예 38에 있어서, 등 통증이 일반적인 요통, 급성 요통 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.

40. 예시적 구현예 39에 있어서, 등 통증이 만성 요통인 것인 용도.

41. 예시적 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 II와 관련이 있는 것인 용도.

42. 예시적 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화 타입 III과 관련이 있는 것인 용도.

43. 예시적 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 예시적 구현예 13 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 또는 예시적 구현예 28 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 다황화된 다당류는 고분자량 헤파린(high molecular weight heparin), 저분자량 헤파린(low molecular weight heparins), 헤파란 설페이트(heparan sulfates), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 콘드로이틴 폴리설페이트(chondroitin polysulfate), 키토산 폴리설페이트(chitosan polysulfate), 더마탄 폴리설페이트 설로덱시드(dermatan polysulfate sulodexide), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리설페이티드 이눌린(polysulfated inulin), 설페이티드 락토비온산 아미드(sulfated lactobionic acid amide), 설페이티드 비스-알돈산 아미드(sulfated bis-aldonic acid amide), 수크로스 옥타설페이트(sucrose octasulfate), 푸코이단-1(fucoidan-1), 푸코이단-2(fucoidan-2), 설페이티드 베타-사이클로덱스트린(sulfated beta-cyclodextrin), 설페이티드 감마-사이클로덱스트린(sulfated gamma-cyclodextrin) 및 이노시톨 헥사설페이트(inositol hexasulfate)를 포함하나 이에 제한되지 않는 작은 설페이티드 화합물들(small sulfated compounds)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

44. 예시적 구현예 43에 있어서, 다황화된 다당류는 고분자량 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜토산 폴리설페이트(PPS), 콘드로이틴 폴리설페이트 및 키토산 폴리설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

45. 예시적 구현예 44에 있어서, 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 펜토산 폴리설페이트의 나트륨염(NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘염(MgPPS), 펜토산 폴리설페이트의 칼슘염(CaPPS) 및 펜토산 폴리설페이트의 아연염(ZnPPS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

46. 예시적 구현예 45에 있어서, 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 나트륨 펜토산 폴리설페이트(NaPPS)인 것인 방법, 조성물 또는 용도.

47. 예시적 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 치료가 근육 내(IM) 또는 피하(SC) 경로, 정맥 내(IV), 관절 내(IA), 관절 주변, 국소, 좌약을 통한 또는 경구적인 주입(injection)을 투여하는 것에 의하는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

48. 예시적 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 치료가 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 포유동물 당 복용량 약 1 내지 2 mg/kg의 유효량으로 또는 고정 용량으로서 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg 또는 300 mg의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것에 의하는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

49. 예시적 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 치료가 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 포유동물 당 복용량 약 2 mg/kg의 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

50. 예시적 구현예 47 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 치료가 주입 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.

51. 예시적 구현예 50에 있어서, 치료는 피하(SC) 주입 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.

52. 예시적 구현예 47 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 인간에의 투여가 1일 1회, 주 2회 또는 주 3회 치료 요법으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

53. 예시적 구현예 52에 있어서, 인간에게의 투여는 주 2회 치료 요법으로 투여하는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

54. 예시적 구현예 53에 있어서, 인간에게의 투여는 투여량 사이에 최소 3 일 내지 최대 4일을 가지는 주 2회 치료 요법으로 투여하는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

55. 예시적 구현예 54에 있어서, 인간에게의 투여가 6주 동안 주 2회 치료 요법으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

56. 예시적 구현예 55에 있어서, 치료 요법에서 투여되는 다황화된 다당류의 총 용량이 약 200 내지 4000 mg인 것인 방법, 조성물 또는 용도.

57. 예시적 구현예 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 치료 후 포유동물의 통증이 감소되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

58. 예시적 구현예 57에 있어서, 포유동물의 통증이 수치 등급 척도(NRS)에 의해 측정할 때 감소되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

59. 예시적 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 포유동물에서의 기능이 치료 후 개선되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

60. 예시적 구현예 59에 있어서, 포유동물에서의 기능이 본 명세서 기재된 리스홀름 무릎 점수에 의해 측정할 때 개선되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

61. 예시적 구현예 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 골수 부종 병변 또는 모딕 종판 변화의 존재가 자기 공명 영상화에 의해 평가될 때 감소되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

62. 예시적 구현예 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 골수 부종 병변 또는 모딕 종판 변화의 존재가 자기 공명 영상에 의해 평가될 때 해결되는 것인 방법, 조성물 또는 용도.

실시예

실시예 1 - MRI에서 골수 부종 병변이 있는 무릎 OA 환자(n = 35)에서 통증 및 기능의 임상 결과에 대한 펜토산의 효과

실시예 1은 TGA 특별 접근 계획(B) 하에서 PPS로 치료된, 무릎 골수 부종 병변이 있고 골관절염을 앓고 있는 환자의 안전성, 내약성 및 결과에 대한 연구이다. (PPS의 주사 가능한 형태가 호주에서 등록된 제품이 아니기 때문에, 환자를 위한 치료로서 PPS를 사용하기 위한 승인은 SAS (Special Access Scheme) 하에서 호주 정부 보건부-치료 상품 관리국으로부터 획득되었다.)

연구에 참여한 환자는 다음과 같은 특징이 있었다.

- 높은 통증 점수

- 관절 기능 점수 불량

- 골수 부종 병변 및 관절 삼출의 MRI 증거

- 현재 총 무릎 교체 대기자 명단에 있는 Kellgren-Lawrence (3-4) OA 대상

- 코르티코스테로이드의 관절 내 주사를 포함한 치료 표준 실패

이 프로토콜에는 다음이 포함되었다.

- 치료: 2mg/kg의 근육 내 주사를 2x 주간으로 3주 동안 (총 6회 주사)

- PPS 치료 중 NSAID가 없는 모든 환자

- 통증과 기능의 치료 결과는 마지막 PPS 주사로부터 2-4주 후에 PPS 치료 전후에 점수를 매겼다.

- 모든 환자는 베이스라인 하부 연골 BML을 가졌다.

BMEL 평가, 통증 및 기능적 결과 점수를 포함한 임상 결과를 표 1에 나타내었다(표 1: Clinical outcomes).

환자 이니셜	PPS 이전 /BMEL	PPS 이후 /BMEL	PPS 이전 /NRS 통증	PPS 이후/ NRS 통증	PPS 이전 / 리스홀름 무릎 점수	PPS 이후 /리스홀름 무릎 점수
SM 60 yo, M	심각 (>20mm)	보통 (5mm 내지 20mm)	4	0	54	73
PA 70 yo, M	보통 (5mm 내지 20mm)	최소 (<5mm)	4	1	73	90
KO 70 yo, F	보통 (5mm 내지 20mm)	없음	8	0	37	70

표 1 범례

수치 등급 척도(NRS)[33]는 11-포인트 척도(0-10)이다. 통증이 없는 상태는 0이고 상상할 수 있는 최악의 통증은 10이다.

리스홀름 무릎 점수[34]는 0-100의 총 점수이고 다음과 같은 리스홀름 무릎 점수 척도의 8가지 기능적 구성 요소로부터 얻어진 결과에 근거하여 계산된다: 절뚝거림(Limp) (5점), 지지(Support) (5점), 잠김(Locking) (15점), 불안정성 (25점), 통증 (25점), 붓기 (10점), 계단 오르기 (10점) 및 쪼그리고 앉기 (5점). 총 점수는 다음과 같이 등급 카테고리에 지정된다: 95-100은 기능이 우수함(excellent)을, 84-94는 양호함(good)을, 65-83은 보통(fair)을, <65는 열악함(poor)을 나타낸다.

결론적으로, 골수 부종 병변이 있고 골관절염을 앓고 있는 환자에서 TGA SAS(B) 하에서 PPS를 사용한 경우 부작용이 보고되지 않았다. PPS의 표준 4주 과정을 통해 BMEL이 현저하게 감소하고 통증 및 이동성 점수가 향상되었다.

추가 연구에서, 2 mg/kg PPS의 투약 및 치료 요법 또는 6주 동안 매주 2회 느린 SC 주사로 투여된 고정 용량 150mg은 놀랍게도 자기 공명 영상에 의해 평가된바와 같이 일관된 BMEL 부피 감소를 제공하였고, 일부 경우에 BMEL의 완전한 감소를 제공하였다.

실시예 2-무릎 관절염의 사례보고

요약

실시예 2는 수치 등급 척도(NRS)에서 8점을 얻으며 높은 등급의 무릎 통증 과 37점의 불량한 리스홀름 무릎 점수를 나타내며 기능 제한을 갖는, 무릎 관절염이 있는 70세의 여성의 경우를 상술한다. 무릎의 MRI 스캔 결과 내측 대퇴골 과두(medial femoral condyle) 및 내측 경골 고원(medial tibial plateau)에서 연골 하 골수 부종 병변(BML)이 밝혀졌다. 환자에게 3주 동안 매주 2회 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS) 과정을 근육 내 투여하였다. 치료 2주 후의 MRI 스캔은 통증으로부터의 회복(NRS 통증 점수 0) 및 리스홀름 무릎 점수의 43% 개선과 함께, 내측 대퇴골 과두(medial femoral condyle) 및 내측 경골 고원(medial tibial plateau)에서 골수 부종의 완전한 해결을 보여 주었다. 또한, PPS 치료 후 MRI 스캔에서 관절 삼출의 현저한 감소가 나타났다. 이들 MRI 해석은 PPS를 이용한 치료적 개입을 수반하는 개선된 임상 결과 수단을 확증한다.

사례 기록

관절경 부분 내측 연골 절제술(arthroscopic partial medial meniscectomy)의 병력이 있는 70세의 여성은 왼쪽 무릎에 통증이 있었고 전무릎 교체를 위한 대기자 명단에 올랐다. 환자는 관절경 검사(arthroscopy)에서 관절 내 코티솔 투여에 반응하지 않았다. TR 3000ms TE 30ms를 사용한 3-테슬라 양성자 밀도 터보 스핀 에코 지방 포화된 획득(3-Tesla proton density turbo spin echo fat saturated acquisition)을 사용하여 무릎의 MRI 스캔한 결과, 내측 대퇴골 과두(medial femoral condyle) 및 내측 경골 고원(medial tibial plateau)을 지탱하는 무게를 갖는 중간 측면에서 국소 전체(full) 두께 연골 결손과 관련된 연골 하 BML이 관찰되었다. 내측 대퇴골 과골에서의 BML은 11 x 7 x 12 mm (CC x 가로 x AP)로 측정되었고 내측 경골 고원 BML은 8 x 8 x 8 mm (CC x 가로 x AP)로 측정되었다. 또한, 슬개골 주머니(suprapatellar pouch) 레벨에서 축상 양성자 밀도 지방 포화된 영상화는, 무릎 삼출 및 내측 반월상 연골(medial meniscus)의 재발된 찢김을 나타냈다(체 및 후방 경적). 환자의 동의에 따라 통증 평가 점수는 NRS(Numerical Rating Scale)[33]에 의해 결정되었으며 기능적 능력 평가에는 리스홀름 무릎 점수[34]가 포함되었다. 치료 전 NRS 통증 점수는 10점 만점(0-10 점)에 8점으로 심각했고, 리스홀름 무릎 점수는 계단 오르기와 절뚝거림에 문제가 있음을 나타내는 무릎 기능 저하를 반영하여 100점 중 37 점이었다.

PPS는 헤파린의 1/15 활성을 갖는 약한 항응고제이므로, 펜토산 폴리설페이트 나트륨으로 치료 시작 전 및 치료 동안에 주기적으로, 완전한 혈구 수, APTT, 프로트롬빈 시간, 간 기능 검사, 신장 기능 검사 및 혈청 칼슘의 평가에 의해 환자의 안전성을 모니터링하였다. 치료 과정 및 추적 기간 동안 환자의 임상 상태를 정기적으로 점검하였다.

평가 후, 환자는 SAS 하에 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS)으로의 치료에 적합한 것으로 간주되었다. 최소 3일 및 최대 4일의 투여 간격을 두고 환자에게 2mg/kg의 PPS를 주 2회 투여하였다. 3주간에 걸쳐(주당 2회 주사) 6회의 근육 내 주사를 대둔근(gluteus maximus muscle)에 투여하였다. 주사 요법의 완료 후 10, 24 및 38일에 3개의 후속 약속이 이루어졌다. 첫 번째 PPS 주사 5주 후, TR 1200ms TE 28ms로 3-테슬라 양성자 밀도 지방 포화 SPACE 획득을 사용하여 MRI 스캔을 수행하였으며, 이는 내측 대퇴골 과두(medial femoral condyle) 및 내측 경골 고원(medial tibial plateau)에서 골수 부종 병변의 완전한 해결을 나타내었다. 또한, 슬개골 주머니 레벨에서의 축상 영상화는 무릎 삼출액의 크기 감소를 보여 주었다. 환자는 마지막 주사 후 4주에 65점으로 리스홀름 무릎 점수에서 43%의 현저한 기능적 향상을 보였으며, NRS 통증 점수 0에 의해 논평된 바와 같이 통증에서 강력한 회복을 보였다. PPS 치료 및 추적 기간 중 환자에게 약물 관련 또는 비약물 관련 부작용이 나타나지 않았다.

토의 및 결론

TR 1200ms TE 28ms를 사용한 3-Tesla 양성자 밀도 지방 포화 SPACE 획득을 사용하여 수행한 MRI 결과는, 근육 내 PPS 과정이 내측 대퇴골 과두(medial femoral condyle) 및 내측 경골 고원(medial tibial plateau)에서 BML의 완전한 해결을 생성함을 보여주었다(도 1 및 도 2 참조). 또한, 슬개골 주머니 레벨에서의 축상 영상화는 무릎 삼출액의 크기 감소를 보여주었다. 또한, 환자는 PPS 투여로 인한 부작용을 보고하지 않았다.

결론적으로, PPS에 의한 치료는 BMEL의 완전한 감소를 보여주었고, 환자의 추적 관찰에서 치료 후 부작용이 보고되지 아니하였다. 이 사례 보고서의 결과는 BMEL 및 관절 삼출에 대한 치료 옵션으로서 PPS의 잠재적 효과를 암시하고, 골관절염과 같은 관절염 상태를 앓고 있는 환자에서 BMEL 및 관절 삼출에 대한 치료 옵션으로서 PPS의 잠재적 효과를 또한 암시한다.

실시예 3 - 만성 요통 사례 보고서

척추의 L3/L4 및 L4/L5 영역의 MRI 스캔에서 모딕 타입(Modic Type) 1 패턴을 갖는 만성 요통이 있는 52세 남성 환자 GW는, NSAID인 모빅(Mobic)을 사용하는 현재의 표준 치료 치료에도 불구하고 치료되지 않은 지속적인 통증으로 클리닉에 방문하였다.

PPS로 치료하기 전의 베이스라인 NRS 통증 점수는 7의 높은 점수였다. 환자에게 4주 동안 매주 2회 150mg 고정 용량의 PPS의 용량을 피하 주사로 투여하였다(즉, 총 8회 주사). 환자는 4차 주사 직후 통증의 개선을 경험하였고, 8차 주사(치료 완료)후에는 2 내지 3의 낮은 NRS 통증 점수를 기록하면서 통증의 현저한 감소를 경험하였다. 치료 과정 동안 환자는 임의의 다른 치료적 개입을 자제하였다. PPS 치료 동안 및 치료 후에 부작용이 발생하지 않았다.

추가 연구에서, 2 mg/kg PPS의 투약 및 치료 요법, 또는 6주 동안 매주 2회 느린 SC 주사에 의해 투여되는 150mg의 고정 용량은 놀랍게도 자기 공명 영상에 의해 평가된 바와 같이 모딕 변화(Modic Changes)의 일관된 해결을 제공하였다.

본 개시의 광범위한 일반적인 범위를 벗어나지 않으면서, 전술한 실시예들에 대해 많은 변형 및/또는 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 그러므로, 본 실시예는 모든면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.

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Claims (34)

1. 포유동물에서 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변(bone marrow edema lesions)의 치료 방법으로서, 다황화된 다당류(polysulfated polysaccharide) 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 포유동물에서 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.
3. 포유동물에서 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 골수 부종 병변 치료용 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물이 골관절염(osteoarthritis)을 앓고 있는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 골관절염이 발목(ankle), 엉덩이(hip), 무릎(knee), 어깨(shoulder), 척추(spondylosis) 및 손목(wrist)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결성 관절(articulating joint) 중에 있는 것인 방법.
6. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I의 치료 방법으로서, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
7. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I의 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.
8. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 포유동물의 척추에서의 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I의 치료용 의약 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.
9. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증(back pain) 치료 방법으로서, 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
10. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I을 갖는 포유동물의 등 통증(back pain) 치료에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.
11. 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 평가되는 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I을 갖는 포유동물에서의 등 통증(back pain) 치료용 의약의 제조에 있어서 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염의 용도.
12. 제9항에 있어서, 또는 제10항 또는 제11항에 있어서, 등 통증(back pain)이 일반 등 통증(general back pain), 급성 등 통증(acute back pain), 만성 등 통증(chronic back pain), 일반 요통(general low back pain), 급성 요통(acute low back pain) 및 만성 요통(chronic low back pain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
13. 제6항 또는 제9항에 있어서, 또는 제7항, 제8항, 제10항 또는 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 II와 관련이 있는 것인 방법 또는 용도.
14. 제6항 또는 제9항에 있어서, 또는 제7항, 제8항, 제10항 또는 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 I은 척추에서 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes) 타입 III과 관련이 있는 것인 방법 또는 용도.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다황화된 다당류는 고분자량 헤파린(high molecular weight heparin), 저분자량 헤파린(low molecular weight heparins), 헤파란 설페이트(heparan sulfates), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 콘드로이틴 폴리설페이트(chondroitin polysulfate), 키토산 폴리설페이트(chitosan polysulfate), 더마탄 폴리설페이트 설로덱시드(dermatan polysulfate sulodexide), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리설페이티드 이눌린(polysulfated inulin), 설페이티드 락토비온산 아미드(sulfated lactobionic acid amide), 설페이티드 비스-알돈산 아미드(sulfated bis-aldonic acid amide), 수크로스 옥타설페이트(sucrose octasulfate), 푸코이단-1(fucoidan-1), 푸코이단-2(fucoidan-2), 설페이티드 베타-사이클로덱스트린(sulfated beta-cyclodextrin), 설페이티드 감마-사이클로덱스트린(sulfated gamma-cyclodextrin) 및 이노시톨 헥사설페이트(inositol hexasulfate)를 포함하나 이에 제한되지 않는 작은 설페이티드 화합물(small sulfated compounds)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
16. 제15항에 있어서, 다황화된 다당류가 고분자량 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜토산 폴리설페이트(PPS), 콘드로이틴 폴리설페이트 및 키토산 폴리설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
17. 제16항에 있어서, 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 펜토산 폴리설페이트의 나트륨염(NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘염(MgPPS), 펜토산 폴리설페이트의 칼슘염(CaPPS) 및 펜토산 폴리설페이트의 아연염(ZnPPS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
18. 제17항에 있어서, 펜토산 폴리설페이트(PPS)가 나트륨 펜토산 폴리설페이트 (NaPPS)인 것인 방법 또는 용도.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료는 근육 내(intra-muscular; IM) 또는 피하(sub-cutaneous; SC) 경로, 정맥 내(intra-venously; IV), 관절 내(intra-articularly; IA), 관절 주위(peri-articularly), 국소적(topically), 좌약을 통한(via suppositories) 또는 경구적(orally) 주입(injection)을 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료는 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 포유동물 당 복용량 약 1 내지 2 mg/kg의 유효량으로 또는 고정 용량으로서 약 25 mg 내지 300 mg의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료는 다황화된 다당류 또는 그의 허용가능한 염을 포유동물 당 복용량 약 2 mg/kg의 유효량으로 또는 고정 용량으로서 약 150 mg의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료가 피하(SC) 주입에 의한 것인 방법 또는 용도.
23. 제22항에 있어서, SC 주입이 느린 SC 주입인 것인 방법 또는 용도.
24. 제19항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 인간에게의 투여는 1일 1회, 주 2회 또는 주 3회 치료 요법으로 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
25. 제24항에 있어서, 인간에게의 투여는 주 2회 치료 요법으로 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
26. 제25항에 있어서, 인간에게의 투여가 투여량 사이에 최소 3일 내지 최대 4일을 갖는 주 2회 치료 요법으로 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
27. 제26항에 있어서, 인간에게의 투여가 6주 동안 주 2회 치료 요법으로 투여하는 것에 의한 것인 방법 또는 용도.
28. 제19항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료 요법에서 투여되는 다황화된 다당류의 총 용량이 약 200 내지 4000 mg인 것인 방법 또는 용도.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물의 통증이 치료 후 감소되는 것인 방법 또는 용도.
30. 제29항에 있어서, 포유동물의 통증이 수치 등급 척도(numerical rating scale; NRS)에 의해 측정할 때 감소되는 것인 방법 또는 용도.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물에서의 기능이 치료 후 개선되는 것인 방법 또는 용도.
32. 제31항에 있어서, 포유동물에서의 기능이 본 명세서에 기재된 리스홀름 무릎 점수(Lysholm Knee Score)에 의해 측정할 때 개선되는 것인 방법 또는 용도.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 골수 부종 병변(bone marrow edema lesions) 또는 모딕 종판 변화(Modic Endplate Changes)의 존재가 자기 공명 영상에 의해 평가될 때 감소되는 것인 방법 또는 용도.
34. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 골수 부종 병변 또는 모딕 종판 변화의 존재가 자기 공명 영상에 의해 평가될 때 해결되는 것인 방법 또는 용도.
    

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