CN1476328A - 骨质疏松症的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗骨质疏松症的一种方法,其包含为需要这种治疗的哺乳动物施用一有效量的多硫酸化多糖,例如戊聚糖多硫酸酯,所述的有效量典型地为0.1至100μg/kg体重。
Description
技术领域
本发明涉及到骨骼疾病的治疗方法。特别是,本发明提供了使用低剂量多硫酸化多糖(polysulfated polysaccharides)如多硫酸戊聚糖钙(calcium pentosan polysulfate)治疗骨骼疾病特别是骨质疏松症的方法。
技术背景
骨质疏松症是一种骨骼的系统性疾病,以骨量减少及骨组织退变为特征,骨骼脆性逐渐增大,变得更易骨折。在美国,这是最常见的代谢性骨病,大约有2,500万名患者。每年因该病所致的骨折超过130万例,其中包括500,000例脊柱骨折,250,000例髂骨骨折,240,000例腕骨骨折。髋骨骨折是骨质疏松症最严重的并发症,每年约有5-20%的患者死于本病,幸存者中有50%失去生活能力。
骨质疏松症的字面含义是指“多孔骨”。骨骼系统中的骨由一层厚的外壳和充满胶原蛋白、钙盐以及其他无机质的内网组成。其内部呈蜂巢状,在骨的孔隙中是血管及骨髓。骨的空隙变大,便发生了骨质疏松症,这使得骨变得脆而易折。骨质疏松症通常会影响全身的骨骼,但因此而发生的骨折在腕部、脊柱和髋部最为常见。一种叫做破骨细胞的细胞将旧骨分解破坏,再由所谓的成骨细胞完成骨的替换。这个更新过程被称为骨的更新(turnover)。
老年人是最容易患骨质疏松症的。因此,有人预计随着人口的老化这个问题将变得越来越严重。在下一个60年里预计全世界的骨折发生率将会上升3倍。
有很多原因会导致骨质疏松症。其中激素缺乏(女性的雌激素及男性的雄激素)是最主要的原因。众所周知女性比男性更容易患骨质疏松症。在女性更年期的五年中骨质丢失速度会骤增。吸烟、酗酒、惯于久坐的生活习惯及钙的摄入量过低等其他因素会增加患骨质疏松症的危险。
适用于绝经后骨质疏松症的治疗方法多种多样。最常用的是激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)、双膦酸盐(bisphosphanate)和降钙素。这三者均是通过抗再吸收作用而达到治疗效果的。其他的辅助治疗方法还包括充足的钙盐及维生素D的摄入以及力量锻炼。在上述治疗的同时,还可以进行联合用药,包括他莫西芬(一般作为乳腺癌治疗中的辅助用药),噻嗪类利尿剂(用于高血压的治疗)及氟化钠。后者目前正在FDA进行评估,将有可能被批准用于治疗骨质疏松症。
雌激素可以减少骨折,是一个抗再吸收的因素。另外,Black等(EP0605193A1)认为雌激素,特别是口服的雌激素,可以降低血浆中低密度胆固醇(LDL)的浓度而提高对人体有益的高密度脂蛋白的浓度。但是,雌激素并不能重建骨,使得已发生骨质疏松症的骨骼恢复到年轻人的水平。此外,雌激素的长期治疗可能会导致多种副作用的发生。其中包括子宫癌、子宫内膜癌的发生率上升,乳腺癌的发生率也可能因此上升。这使得很多妇女都拒绝接受这种治疗。雌激素替代治疗严重的副作用使得探索其他的骨质疏松症的治疗方法成为必需,这些方法既能达到降低血中低密度胆固醇的作用又不会产生其他不良作用。
双膦酸盐是一种非激素治疗骨质疏松症的方法。它抑制破骨细胞的活动,而促进成骨细胞的活动。在英国有三种双膦酸盐已上市,它们是阿仑膦酸盐(alendronate)(Fosamax),羟乙膦酸盐(etidronate)(Didronel PMO)和利塞膦酸盐(risedronate)(Actonel)。其中DidronelPMO和Fosamax还被批准用于糖皮质激素引起的骨质疏松症的治疗及对骨质缺乏妇女的骨质疏松症的预防。Fosamax是一种新药,目前正在等待获准FDA的认证。研究表明接受Fosamax治疗的绝经后妇女脊柱骨折的危险性降低了将近50%。
对老年人来说,补充钙及维生素D是非常有效的减少骨质丢失的治疗方法。大多数人在每日膳食中就能获得足够的钙质,而对于那些难以通过这个途径获得足够钙质的人来说补充是一种替代方法。仅补充钙盐对于治疗骨质疏松症的作用是有限的,而如果同时服用维生素D,对于老年、不能到户外接受日照及膳食不良的患者来说是非常有效的。
Calcitfiol是维生素D的一种活化形式,可用于患有脊柱骨质疏松症的绝经后妇女。Calcitriol可以促进肠道中钙的吸收,要知道没有维生素D钙是不能被吸收的。
降钙素是由甲状腺分泌的一种激素,它可以抑制破骨细胞的活动,而促进成骨细胞的活动。目前,降钙素是唯一的另一种通过FDA认证的治疗方法。这种药物可以降低骨质丢失的速度,减轻骨痛。但是,降钙素的缺点在于必须每日注射,会引起呕吐,与雌激素替代治疗相比非常昂贵。目前,只有一种商品名为Salcatonin(Calsynar)的降钙素被批准用于治疗绝经后骨质疏松症。
睾丸酮用于雄性激素缺乏的男性患者的治疗,但对于正常睾丸酮水平的男性骨质疏松症患者,它也有增加其体内骨密度的作用。可以通过注射或植入法给药。
合成类固醇能增加骨质及肌肉的量,可能对于年老体虚的患者及脊柱骨折的患者有效。注射时应认真监测以防副反应的发生。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)是新一代的合成激素替代方法,可以减少骨质疏松症及心脏疾患的发生,但是并不降低发生乳腺癌或子宫内膜癌的危险性。其中之一的雷洛昔芬(raloxifene)已经获准用于绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗。
虽然骨质疏松症治疗的方法多种多样,但在这个领域中,对骨质疏松症的其他治疗方法的需求仍然不断,而有关的研发仍在不停歇地进行。本发明就旨在满足这方面的需要。
发明内容
依照本发明,通过服用低剂量的多硫酸化多糖混合物可能对骨质疏松症患者,特别是绝经后妇女及低雄激素水平的男性有治疗作用。这种药物可以保持骨质的完整性。比如多硫酸戊聚糖钙、多硫酸软骨素和葡聚糖多硫酸酯。
一方面,本发明提供一种治疗骨质疏松症的方法,其包含给需要此种治疗的患者施用有效量的多硫酸化多糖化合物,所述化合物可以保持骨的完整性,比如戊聚糖多硫酸钙,并任选地与一药用可接受的载体和任选地至少另一种化合物一同施用,所述其它化合物选自双膦酸盐类药物Fosamax、雌激素、钙添加剂、维生素D添加剂、骨化三醇、降钙素、睾丸酮、合成类固醇及选择性雌激素受体调节剂(SERM)。
施用此化合物使得血浆中该化合物浓度达到0.01到100μg/ml之间,例如说0.1到50μg/ml。典型地,该化合物以5-20mg/kg体重施用就能使得血浆浓度达到0.1-100μg/ml。
另一方面,本发明还提供能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物在治疗骨质疏松症中的用途。
再一方面,本发明提供适用于治疗骨质疏松症的药物组合物,其包含有效量的能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物和至少一种其他化合物,所述化合物选自双膦酸盐类药物如Fosamax、雌激素、钙添加剂、维生素D添加剂、骨化三醇、降钙素、睾丸酮、合成类固醇及选择性雌激素受体调节剂(SERM)。成份中可任选地包含一种具有药物学活性的载体。
本发明的一个令人惊奇的发现是,如果给哺乳类动物使用重复性的大剂量的多硫酸化多糖如戊聚糖多硫酸酯治疗,会导致骨脆性增加,而使用低剂量多硫酸化多糖治疗,如多硫酸戊聚糖钙,使其血浆浓度在0.01至100μg/ml之间,并保持在稳定的低浓度或脉冲式高治疗剂量,可以通过直接或间接地刺激新骨的生长而减少骨质疏松症的发生或蔓延。
说明书全文中的“包含(comprise、comprises、comprising)”一词的含义应理解为包括有所述的要素、整体或者步骤,或者一组要素、整体或步骤,而不要理解为除外另一些要素、整体或者步骤,或者一组要素、整体或者步骤。
附图说明
图1示从山毛榉半纤维素(Fagus silvatica)中提取出的戊聚糖多硫酸酯(PPS)的结构式。从此这个结构式中可以看出,戊聚糖多硫酸酯的直链木聚糖(戊聚糖)骨架平均在每十个木糖(戊糖)环的2位连接一个4-O-甲基葡糖醛酸侧链。当取代基R=SO3 -Ca+1/2时即成为PPS的钙衍生物(CaPPS)。
本发明的具体实施方式
依照本发明,通过施用低剂量的多硫酸化多糖化合物可能有效的治疗骨质疏松症。该化合物可以保持骨质的完整性。此类化合物例如为多硫酸化多糖,多硫酸化葡聚糖、多硫酸化环化葡聚糖(cyclodextran)、多硫酸软骨素和戊聚糖多硫酸酯的碱金属或碱土金属盐,如钙盐或钠盐、过渡金属如铜及锌,贵金属如铂。其他的例子还有同多糖或杂多糖的多硫酸化多糖衍生物,其可以是直链或支链。糖可以源于但不限于戊糖或己糖如半乳糖、甘露糖、葡萄糖、鼠李糖、果糖、山梨糖、木糖、D-阿拉伯糖、核糖、L-阿拉伯糖、葡糖醛酸及其衍生物。
该化合物可以给患者单独施用,也可以与药用可接受的载体一并施用,此类载体例如为水或者甲基纤维素。
Arteparon.RTM.(Luitpold-Werk的商标)主要由多硫酸软骨素组成,是一种抗风湿的药物。更准确地说,它是一种异质性半合成的多硫酸粘多糖,其中大量(93%)的二糖重复单位是与半乳糖胺以糖苷键的形式连接的己糖酮酸。Arteparon的二糖重复单位的大约四个游离羟基与硫酸基团进行酯化反应,使得含硫量(重量)大约为13.0%。商品生产的分子量约为10000道尔顿。
戊聚糖多硫酸酯的钙盐或钠盐的平均分子量为大约5700道尔顿。硫含量为约16%。二十世纪六十年代早期就已知了此化合物,是一种合成的类肝素化合物并是抗栓因子。其结构式见图1。
根据本发明,推荐的施用方法是口服途径给药。肠外施用方式也可以使用,例如静脉注射或者肌肉注射或皮下注射。在这种情况下,载体一般是普通无菌生理盐水。
特定的配位离子可选自碱金属,如Na+和K+,碱土金属,如Ca2+,Zn2+,Mg2+,Ba2+,以及Ag+,Au+,Pb2+,Cu2+,Au2+,Pd2+,Pd4+,Pt4+,Pt2+,三价金属离子,季铵化合物络合物等。后者例如氯化吡啶鎓、氯化四烷基铵、氯化胆碱、十六烷基氯化吡啶鎓,N-十六烷基-N,N,N-三烷基氯化铵或其衍生物。其中最优选的为钙络合物。
多硫酸化多糖一金属配合物的制备在美国专利5,668,116中有详述,在这里作为参考文献列出。
另一方面,本发明提供一种适用于治疗骨质疏松症的新的药物组合物,所述组合物包含有效量的能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物和至少一种其他化合物,所述化合物选自双膦酸盐类药物如Fosamax、雌激素、钙添加剂、维生素D添加剂、骨化三醇、降钙素、睾丸酮、合成类固醇及选择性雌激素受体调节剂(SERM)。所述组合物中还可包含具有药物活性的载体。
上面所述的本发明内容是目前最实用和最优选的实施方案,当然,本发明并不局限于在此公开的实施方案,相反的,它同样包括属于所附权利要求书的范围及精神内的各种改良和等价的改动。
Claims (34)
1.为需要这种治疗的哺乳动物进行骨质疏松症治疗的方法,其包含给所述哺乳动物施用一有效量的可以治疗骨质疏松症的多硫酸化多糖化合物。
2.权利要求1的方法,其中所述的多硫酸化多糖选自戊聚糖多硫酸酯和多硫酸软骨素。
3.权利要求1的方法,其中所述的化合物是木聚糖多硫酸酯的纯二价金属离子鳌合物,所述的化合物具有以糖苷键连接的、鳌合有二价金属离子的D-葡糖醛酸侧链,其中基本上所有单价离子已经被选自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+的二价金属离子取代。
4.权利要求3的方法,其中所述的D-葡糖醛酸侧链被木聚糖以1∶1至1∶20的比例取代。
5.权利要求3或权利要求4的方法,其中所述的金属离子是Cu2+或Zn2+。
6.权利要求3或权利要求4的方法,其中所述的金属离子是Ca2+或Mg2+。
7.权利要求3至6中任意一项的方法,其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量为1,000到10,000道尔顿,含硫量为16%。
8.权利要求6的方法,其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量为1,000到10,000道尔顿,含硫量为16%。
9.权利要求6或权利要求7的方法,其中所述的金属离子为Ca2+。
10.权利要求1至9中任意一项的方法,其中所述的化合物经施用后产生的血浓度为0.1-100μg/ml血。
11.适用于治疗骨质疏松症的药物组合物,其包含一有效量的能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物和至少另一种选自双膦酸盐、雌激素、钙添加剂、维生素D添加剂、骨化三醇、降钙素、睾丸酮、合成类固醇和选择性雌激素受体调节剂(SERM)的化合物以及一种药用可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合物,其中所述的多硫酸化多糖是戊聚糖多硫酸酯。
13.权利要求11或权利要求12的药物组合物,其中所述的双膦酸盐是阿仑膦酸钠。
14.为需要这种治疗的哺乳动物进行骨质疏松症治疗的方法,其包含给所述哺乳动物施用一有效量的权利要求11的药物组合物。
15.为需要这种治疗的哺乳动物进行骨质疏松症治疗的方法,其包含给所述哺乳动物施用一有效量的权利要求12的药物组合物。
16.为需要这种治疗的哺乳动物进行骨质疏松症治疗的方法,其包含给所述哺乳动物施用一有效量的权利要求13的药物组合物。
17.有效量的多硫酸化多糖在制造用于治疗哺乳动物骨质疏松症的药物中的用途。
18.权利要求17的用途,其中所述的多硫酸化多糖选自戊聚糖多硫酸酯和多硫酸软骨素。
19.权利要求18的用途,其中所述的化合物是木聚糖多硫酸酯的基本上纯的二价金属离子鳌合物,所述的化合物具有糖苷键连接的、鳌合有二价金属离子的D-葡糖醛酸侧链,其中基本上所有单价离子已经被选自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+的二价金属离子取代。
20.权利要求19的用途,其中所述的D-葡糖醛酸侧链被木聚糖以1∶1至1∶20的比例取代。
21.权利要求19或权利要求20的用途,其中所述的金属离子是Cu2+或Zn2+。
22.权利要求19或权利要求20的用途,其中所述的金属离子是Ca2+或Mg2+。
23.权利要求19至21中任意一项的用途,其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量为1,000到10,000道尔顿,含硫量为16%。
24.权利要求23的用途,其中所述的金属离子为Ca2+。
25.权利要求17至19中任意一项的用途,其中所述的化合物经施用后产生的血浓度为0.1-100μg/ml血。
26.有效量的权利要求11的多硫酸化多糖在制造用于治疗哺乳动物骨质疏松症的药物中的用途。
27.权利要求26的用途,其中所述的多硫酸化多糖选自戊聚糖多硫酸酯和多硫酸软骨素。
28.权利要求27的用途,其中所述的化合物是木聚糖多硫酸酯的的基本上纯的二价金属离子鳌合物,所述的化合物具有以糖苷键连接的、鳌合有二价金属离子的D-葡糖醛酸侧链,其中基本上所有单价离子已经被选自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+的二价金属离子取代。
29.权利要求28的用途,其中所述的D-葡糖醛酸侧链被木聚糖以1∶1至1∶20的比例取代。
30.权利要求28或权利要求29的用途,其中所述的金属离子是Cu2+或Zn2+。
31.权利要求28或权利要求29的用途,其中所述的金属离子是Ca2+或Mg2+。
32.权利要求28至31中任意一项的用途,其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量为1,000到10,000道尔顿,含硫量为16%。
33.权利要求32的用途,其中所述的金属离子为Ca2+。
34.权利要求28至33中任意一项的用途,其中所述的化合物经施用后产生的血浓度为0.1-100μg/ml血。
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