CN103415293B

CN103415293B - 利用多硫酸化多糖的骨髓水肿的治疗

Info

Publication number: CN103415293B
Application number: CN201280007433.9A
Authority: CN
Inventors: 彼得·戈什
Original assignee: Paradigm Health Sciences Pty Ltd
Current assignee: Paradigm Health Sciences Pty Ltd
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-02
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2032-02-02
Also published as: EP2670412A1; ES2664611T3; US20150297633A1; US20210015849A1; DK2670412T3; CA2826166A1; TW201309307A; KR20140012655A; TWI520740B; US9861657B2; JP5883458B2; EP2670412B1; SG192238A1; CA2826166C; CN103415293A; US20220362284A1; AU2012212398A1; AU2012212398B2; US9101650B2; KR101840079B1

Abstract

一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的包括其盐的多硫酸化多糖。

Description

利用多硫酸化多糖的骨髓水肿的治疗

技术领域

本发明涉及多硫酸化多糖（sulphated polysaccharides）的医学用途，其用于治疗可能出现在哺乳动物的肌肉骨骼系统中的症状性骨髓水肿（symptomatic bone marrow edema）。

背景技术

骨髓水肿（BME）是一种常见的多因素疾病，它能够孤立地发生，也可以与其他一些医学情况有关联地发生，例如骨折、类固醇疗法（低皮质醇症（hypocortisonism））的长期使用、酒精滥用、活化的蛋白质C（APC）抗性、凝血酶原基因突变或高同型半胱氨酸血症以及类风湿关节炎。但是，如果骨髓损伤（bone marrow lesions）的个体不具有已知的预先存在的通常与骨髓损伤相关的病症，其出现会使得情况被归类为骨髓水肿综合症（BMES）。这些类型的BME使用磁共振成像（MRI）能容易地被鉴定，并且通常（但并非总是）伴随有休息时和进行体力活动时的疼痛[1 -5]。骨髓水肿也被描述为骨瘀伤、骨髓挫伤或骨髓损伤，并往往与先前的创伤性损伤有关。例如80%的遭受膝关节的急性前交叉韧带（ACL）断裂或类似的创伤后关节损伤的病人显示出疼痛症状，该疼痛散发自的关节伴随着关节内的骨髓空间中的T1-加权影像（Tl -weighted images）上信号强度下降并在T2-加权MRI影像上信号强度增加的区域。这些MRI影像与在骨髓内位点的间隙液体（interstitial fluid）的定位是一致的，通常直接位于遭受最大接触损伤的区域附近[1 - 8]。随着ACL损伤，股骨外侧髁和后外侧胫骨平台下方的软骨下骨髓表现出最显著的MRI信号，但同样受到高度张应力的其他位点（例如韧带插入点）可能通常受到牵连。经报道，由MRI测定的BME的尺寸（size）与患者膝关节的活动强度和静息痛相互关联。再者，从MRI的后续追踪可以注意到，损伤尺寸的减少通常与关节疼痛的下降有关[1 - 8]。

虽然MRI显然是用于BME诊断的最可靠的非侵入性的方法，仍然持续地有关于最合适的MR脉冲信号的辩论，该信号使BME的评估最优化并且达到其规模的半定量化（semi-quantification）。显著的一点是关于具有疼痛指数的BME和关节功能的相关性以及这些参数如何响应各种药物治疗方式。在最近发表的研究[9]中，在三特斯拉（3T）MRI仪器上使用中间加权（IW）的脂肪抑制（fs）自旋回波和双回波稳态（DESS）序列，比较了软骨下BME损伤和软骨下囊肿的半定量评估。这一调查显示，IW fs序列鉴定了更多的软骨下BME损伤并更好地描述了它们尺寸的范围。虽然DESS序列提高了软骨下囊肿中软骨下BME损伤的差异性，但IW fs序列被认为对确定损伤尺寸更优异[9]。与更高分辨率的MRI仪器结合，中间加权（IW）的脂肪抑制（fs）自旋回波信号分析的未来应用毫无疑问地会有助于提高BME的量化，并证明作为急性肌肉骨骼疾病和病症中的疼痛和功能障碍的根本原因的这些损伤是普遍存在的。

在这方面，对于髋关节[10,11]、足关节和踝关节[12 -13]、腕关节[14]和脊柱的椎体[15]，导致BME的软骨下或骨软骨的损伤也已被记录。有趣地，即使是跨越关节的低冲击机械应力，也能够引起疼痛的BME，如下述病人，其在右膝内侧副韧带扭伤之后被处方使用横向楔形鞋来矫正内侧间隔压缩。使用矫形装置几个星期之后，病人表现出更严重的疼痛，并且MRI损伤强度增加。停止继续使用鞋垫后，疼痛下降并且消除了BME[16]。

软骨下BME并不局限于滑膜关节。耻骨联合是由两个骨盆骨通过楔形的纤维软骨盘连接构成的两个滑动关节组合（amphi-arthrodial joint）。接附于骨板的纤维软骨的界面下方存在含有骨髓的海绵骨。对强烈的机械应力（特别是张力/旋转的牵引）响应的骨小梁，能够经受导致微裂缝并最终导致骨髓水肿的疲劳应力损伤。这些类型的骨盆损伤被统称为腹股沟疼痛、运动疝气（误称）、运动员疝气或耻骨骨炎。它最经常出现在精英运动员，特别是长跑跑步者、足球选手、网球选手和澳大利亚规则足球（AFL）选手[17 -19]。在AFL研究中显示，由MRI信号强度定义的耻骨BME的发生率为77%。这些骨髓损伤也与其他MRI异常有关，它们包括纤维软骨囊肿和耻骨联合中的继发性退行性变化。MRI异常与选手的腹股沟疼痛的过去病史以及如临床定义的耻骨联合的柔软性有关[17]。显著的是，在来自AFL的最近公布中报道，腹股沟疼痛（包括耻骨骨炎）是AFL中选手时间损失的三种最一致的原因之一[20]。

如已经被指出的那样，软骨下骨髓的间隙液体的增加是BME的一种表现。这些软骨下损伤，如果不治疗的话，能够发展为骨坏死、海绵骨骨折和损失（局部骨质疏松），因此减弱对覆盖关节软骨的基本机械支持。此外，软骨下骨结构伤害的后续紊乱修复能够导致软骨下骨板的增厚和硬化，使其更难符合在负载上的机械形变，从而赋予邻近的关节软骨上更高的区域性应力，因此加速它的退化并进展成为骨性关节炎（OA）[21, 22]。因此可以预料的是，在软骨下BME的局部解剖学位置和邻近的关节软骨中的退行性变化及OA的进展之间应该存在强烈的关联。最近的研究中提供了这种解释的支持，其中通过T1加权的脂肪抑制MRI测定的软骨下BME（被报道为囊肿）占有登录的OA患者的47.7%。经过两年的后续追踪期间，囊肿MRI高信号的严重性与OA疾病进展（如由内侧间隔中的软骨体积损失所测定的）以及接受全关节替换的风险有关[23]。由于许多患有BME的较年轻个体不表现出伴随的OA的放射性或MRI证据，看上去软骨退化（其被认为是OA关节的特征性的病理特征）可能会作为预先存在的BME的后续事件而出现。这一结论与Radin及其同事的早期研究一致，他们假设，软骨下海绵骨的失效（如存在于BME损伤中的）继而由于紊乱的修复而引起的它的机械性硬化和二次骨化中心（软骨钙化）的重新激活，是OA的主要原因[21,22]。

赛马的研究已经提供了对BME或囊肿的创伤应激起源的额外支持[24]。表演用赛马的近端掌骨区域是跛脚的频繁位点。但是疼痛的起源迄今仍然难以精确诊断。一群坡脚马的掌骨近端/远端腕骨的标准MRI成像的回顾揭示了在第三掌骨的广泛高强度的T2梯度回波信号和T1影像的强度的下降，这与已存在的BME（来自本文引用的文献）是一致的，对坡脚的起源提供了一种解释[24]。

用于症状性BME的传统药物治疗是休息和受影响的关节/解剖学区域的固定。疼痛的症状和关节功能障碍可以3-12个月后自发解决，但是，这期间病人的生活质量会被实质性地降低。对于手术后患者和其他具有由MRI鉴定的BME的病人而言，经常被处方有止痛药或非甾体类抗炎药（NSAIDs）。对这种情况的使用这些药物的理论基础是，它们会消除BME的症状。但是，没有证据表明这些药物能够达到任何有益效果，因为它们对关于BME的基本病理生理学具有很小的或者没有治疗效果。在一些例子中，皮质类固醇的注射剂已经被用来治疗BME，特别地在精英运动人员中，他们在竞技场地的出现被认为对赛事的结果是关键的。根据一种完善建立的文献[25 - 30]，其已经表明特别是NSAIDs和皮质类固醇，对软骨和骨的代谢具有消极效果，这些药物是被禁忌的，因为它们会阻碍自然的组织愈合过程。再者，皮质类固醇甚至可以使问题恶化，因为它们已知的促进凝血、抗纤维溶解和骨质疏松的诱发作用[28 - 30]。这些药理活性会延迟血栓从骨髓空间的清除，并阻止骨髓损伤位点内的新骨沉积。

肝素和结构上相关的多硫酸化多糖，例如多硫酸多戊糖（pentosan polysulfate）、多硫酸几丁聚糖（chitosan polysulfate）、岩藻聚糖（fucans）等，已经在多年中被用作抗凝血剂[31 - 36]。多硫酸多戊糖（PPS）是比肝素更弱的抗凝血剂[31,33,35]，但已经被用作手术后和预防的溶栓剂[36]。但是，当通过口服或椎管内的途径给药时，PPS目前被处方来治疗间质性膀胱炎（膀胱的炎症）[37 - 39]。PPS也已被倡议作为对OA的疾病修饰药物[40]，并已经在患有OA的病人中证明了症状缓解[41, 42]。

发明内容

我们已经发现，多硫酸多戊糖（PPS）或结构上相关的多硫酸化多糖，当被口服地或全身地施用至患有BME的哺乳动物（如由它的肌肉骨骼系统的疼痛症状和功能受损连同海绵骨的局部坍塌和骨髓空间中的间隙液体的出现的放射性的或MRI证据来鉴定的）时，能够治疗性地解决临床症状并减小BME的尺寸。还已经被发明人发现的是，（PPS）或结构上相关的多硫酸化多糖能够通过BME中的细胞减弱肿瘤坏死因子α（TNF-a）的局部生成，其被推测为血管和细胞变化的主要媒介，其导致了由此产生的疼痛和其他相关医学病况。

相应地，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的多硫酸化多糖。

在另一个方面，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的多硫酸化多糖以及药学上可接受的载体。

在又一个方面，本发明包括多硫酸化多糖在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用。

为了清楚的目的，骨髓水肿（BME）可以被定义如下：

对骨的隐藏性损害通常被指为骨瘀伤或骨挫伤，并且容易被放射性成像地或通过磁共振成像（MRI）证明为骨髓囊肿或骨髓水肿。这些损伤表现为在MRI T1加权影像上的下降的信号强度和在T2加权影像上的增加的信号强度。MRI信号被认为是由骨髓内海绵骨的微小骨折和坍塌的区域内的间隙液体的浓度增加引起的。这些损伤可以是对骨的直接冲击、相邻的骨作用于彼此的挤压力、或撕脱损伤（例如附接至骨的韧带或肌腱的部位）期间产生的牵引力的结果。在其他情况下，如可能发生在某些体育活动中的过度的旋转/剪切/拉伸应力可能引起组织内的水肿性损伤的发生，例如经常在耻骨联合见到的并被诊断为“腹股沟疼痛”。

本说明书全文中，术语“包括”，或其变形“包含”，将被理解为意指含有所述的要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的群组，但并不排除任何其他要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的群组。

已经被包含在本说明书中的文件、行为、材料、装置、物品或类似物的任何讨论并不被视为对下述的承认：这些事项的任何一个或全部形成现有技术基础的部分或者是与本发明相关的技术领域的公知常识，因为它存在于本申请的每个权利要求的优先权日之前。

本发明是针对哺乳动物的治疗。但是，除非在本发明的描述中特别地指出，应该理解为，除非另外特别地指出，本发明能够应用于人类和其他哺乳动物。在其他哺乳动物中可能被提及的家养宠物（例如猫和狗）、农场动物（例如牛、绵羊、山羊、马、骆驼等），以及那些通常生存于野外但当这些哺乳动物位于动物园、野生公园或类似物中时可能容易接受治疗的哺乳动物。

详细说明

多硫酸化多糖家族可以被认为是任何自然生成的或半合成/合成的多硫酸化多糖或其生物活性片段，其包含两个或以上的糖环，一个或多个硫酸酯基团被共价地连接至这些糖环，如通过肝素和聚戊糖多硫酸盐作为例子。

多硫酸化多糖-金属复合物的制备在美国专利5,668,116号中被详细描述，其全文以引用的方式并入本文中。

关于多硫酸化多糖和PPS的进一步信息能够在WO 02/41901中找到，其全文以引用的方式并入本文中。

根据一个优选的实施例，使用在本发明中的多硫酸化多糖可以被选自，但不限定于：自然生成的高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素（heparan sulfates）、戊聚糖多硫酸盐（pentosan polysulfate）、多硫酸软骨素（chondroitin polysulfate）、多硫酸几丁聚糖（chitosan polysulfate）、多硫酸皮肤素舒洛地特（dermatan polysulfate sulodexide）、硫酸聚葡萄糖（dextran sulfate）、多硫酸菊糖（polysulfated inulin）、硫酸化乳糖酸酰胺（sulfated lactobionic acid amide）、硫酸化双-醛糖酸酰胺（sulfated bis-aldonic acid amide）、八硫酸蔗糖（sucrose octasulfate）、褐藻糖胶-1（fucoidan-l）、褐藻糖胶-2（fucoidan-2）、硫酸化β-环糊精（sulfated beta-cyclodextrin）、硫酸化γ-环糊精（sulfated gamma-cyclodextrin）以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇（inositol hexasulfate）。

因此在一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇。

在另一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自自然生成的高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇，以及药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，本发明包括包括其盐的多硫酸化多糖，选自自然生成的高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇，在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用。

优选的多硫酸化多糖包括：戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖和肝素（高和低分子量部分）。亦可参看英国和美国药典关于肝素、部分化肝素和戊聚糖多硫酸盐结构以及鉴定方法的完整描述。

因此在一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自高分子肝素、低分子肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素和多硫酸几丁聚糖。

在另一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自高分子肝素、低分子肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素和多硫酸几丁聚糖，以及药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，本发明包括包括其盐的多硫酸化多糖，选自高分子肝素、低分子肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素和多硫酸几丁聚糖，在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用。

优选的多硫酸化多糖是戊聚糖多硫酸盐、戊聚糖多硫酸盐的钠盐（NaPPS）、戊聚糖多硫酸盐的镁盐（MgPPS）和/或戊聚糖多硫酸盐的钙盐（CaPPS）。

因此在一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自戊聚糖多硫酸盐、戊聚糖多硫酸盐的钠盐（NaPPS）、戊聚糖多硫酸盐的镁盐（MgPPS）和/或戊聚糖多硫酸盐的钙盐（CaPPS）。

在另一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自戊聚糖多硫酸盐、戊聚糖多硫酸盐的钠盐（NaPPS）、戊聚糖多硫酸盐的镁盐（MgPPS）和/或戊聚糖多硫酸盐的钙盐（CaPPS），以及药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，本发明包括包括其盐的多硫酸化多糖，选自戊聚糖多硫酸盐、戊聚糖多硫酸盐的钠盐（NaPPS）、戊聚糖多硫酸盐的镁盐（MgPPS）和/或戊聚糖多硫酸盐的钙盐（CaPPS），在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用。

最优选的多硫酸化多糖是戊聚糖多硫酸钠（sodium pentosan polysulfate），其根据德国格雷茨里德的Bene-PharmaChem股份有限公司提供给美国FDA和欧洲共同体EMEA的说明书制备。

因此，在一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的戊聚糖多硫酸钠。

在另一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的戊聚糖多硫酸钠以及药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，本发明包括戊聚糖多硫酸钠在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用。

制备、分离和纯化的方法连同合适的载体、组分和配方被并入本申请中。

术语多硫酸化多糖和高硫酸化多糖能够被互换使用。

在本发明中，PPS的施用可以通过使用肌肉内（intra-muscular, IM）和皮下（sub-cutaneous, SC）途径的注射（injection）而进行，或者它可以被静脉内地（intra-venously, IV）、关节内地（intra-articularly, IA）、关节周围地（peri-articularly）、局部地（topically）、通过栓剂（suppositories）或口服（orally）地施用。注射途径是优选的。

因此在一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物，通过选自以下的注射方法：使用肌肉内的（IM）或皮下的（SC）途径、静脉内地（IV）、关节内地（IA）、关节周围地、局部地、通过栓剂或口服地，施用有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇。

在另一个实施方式中，本发明包括一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，选自自然生成的高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇，以及药学上可接受的载体，通过选自以下的注射方法施用所述组合物：使用肌肉内的（IM）或皮下的（SC）途径、静脉内地（IV）、关节内地（IA）、关节周围地、局部地、通过栓剂或口服地。

在另一个实施方式中，本发明包括包括其盐的多硫酸化多糖，选自自然生成的高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇，在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用，通过选自以下的注射方法施用所述多硫酸化多糖：通过肌肉内的（IM）或皮下的（SC）途径、静脉内地（IV）、关节内地（IA）、关节周围地、局部地、通过栓剂或口服地。

在过去50年左右，Bene-PharmaChem已经在含有100mg PPS/ml 的1 ml玻璃安瓿中提供他们的PPS。因为这一无菌可注射产品的立即可用性，它在本发明中是优选被使用的。

典型地，大约1 至 mg/kg PPS，即1至2安瓿的Bene-PharmaChem可注射配方被施加在针对平均70kg个体的每次剂量中。对于更重或更轻体重的个体，1-2 mg/kg的PPS剂量可以被相应地调整。但是，为了便于单一的剂量，例如200mg PPS，被溶解于2ml适当的缓冲液中，可以被制备为2 ml预先填充的无菌注射器，以避免在施用注射剂之前需要打开玻璃安瓿并填充注射器器。

对于兽医学应用，含有1000mg PPS（或更大的PPS数量）的10ml小瓶可以被用作多剂量用途，其中通过使用无菌注射器抽吸所需体积来施用约2-3 mg/kg PPS。这些剂量可以是可实施的，例如，在治疗马匹中，其中因为这些病患具有更大的质量而需要更大量的PPS。

对于人类治疗，一个治疗方案可以包括Bene-Pharmachem PPS的5 -10 x 1 ml安瓿或3 - 6 x 2ml预先填充的注射器，根据病人经历的疼痛的严重性，每日一次或每周三次地施用。

但是，在一些病人正在经受高级别疼痛的例子中，希望尽可能快地达到PPS的治疗性负载。这可能是需要的，例如，每日施用约1.0 mg/kg或更多的PPS，直到疼痛被消除。

例如，在一个例子中，病人遭受的疼痛是如此使人衰弱的，以致病人在7天的时期内接受总量为7的肌内注射（7 x 1 ml安瓿PPS （7 x l00mg）），直至疼痛被消除。这等同于正好超过每日1.0 mg/kg PPS。

当PPS是被通过注射而施用时，这通常在临床情况下进行，其中PPS由护士/医生施用。在这些情况下，预期的是，经历数周的2-3次就诊（visits）（注射）可以构成充足的治疗疗程。成功治疗的关键是向病人施用足够的PPS，以在组织损伤的附近达到最佳的治疗剂量。由于PPS积聚在结缔组织，其负载可以经历一段时间后达到，例如1 mg PPS/kg（l00mg PPS安瓿）的每日剂量持续7-10日，或者每日2 mg PPS/kg（2 x 100ml PPS安瓿或1 x 2 ml预先填充的注射器）持续4-5日。在使用这些程序时，作为治疗的过程，病人应该最终接受总量为约200-2000mg PPS，优选地约1000mg。

从安全的观点来看，较低的剂量范围（1-2mg PPS/kg）持续更长的时期（5-10日）是优选的。这是因为PPS是已知的抗凝血剂，并且较高的剂量（> 3mg PPS/kg）（这会潜在地促进任何开放性伤口的出血）会令基础APT被提高。

对于通过IV注入来施用，每日0.5 -1 mg PPS/kg的较低剂量是优选的。

虽然通过注射来施用是优选的，对于初始IM或SC PPS治疗，PPS的口服的或局部的配方可以被用作后续追踪（维持剂量）。这也可以被用来口服给药，使用例如以每日为基础NaPPS的100mg胶囊，优选钙PPS衍生物。

钙PPS可以通过交换Bene NaPPS的钠离子或使用氢氧化钙来中和氢形式的PPS来制备。

本领域技术人员应该认识的是，适于通过多种途径施用的组合物可以通过参考本领域的标准教科书来配制，例如Remington的《药学实践》（Remington's Practice of Pharmacy）。这些组合物包括通过注射、口服的（包括含有胃-肠道药物吸收扩展剂和增强剂的片剂和胶囊）、静脉内的或类似途径。

本发明的治疗的合适性的判断，或换句话说，骨髓水肿的诊断，可以通过MRI的使用连同疼痛的病症来建立。例如，如同MRI T1-加权影像上下降的信号强度和T2-加权影像上增强的信号强度。

为了更好地理解本发明的本质，数个实施例现在将被说明。

附图说明

图1A是个体PR的MRI（T1加权扫描），其显示左股骨髁中的软骨下骨的骨髓水肿的出现。水肿是通过关节软骨下方的半环状区域中信号强度的下降而被证实的。该MRI是初始关节损伤后5日被拍摄的。

图1B是个体PR的MRI（T2加权扫描），这是在完成戊聚糖多硫酸盐的10 x l00mg/ml IM注射疗程的一周之后拍摄的。注意到左股骨髁中的骨髓水肿的消失。所示的MRI图像的放大倍率与图1A相比稍为提高。

具体实施方式

A. 一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的包括其盐的多硫酸化多糖。

B. 一种用于治疗哺乳动物中骨髓水肿的组合物，其包括有效量的包括其盐的多硫酸化多糖，以及药学上可接受的载体。

C. 包括其盐的多硫酸化多糖在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用。

D. 根据实施例A所述的方法、根据实施例B所述的组合物或根据实施例C所述的应用，其中所述多硫酸化多糖选自高分子量肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素、多硫酸几丁聚糖、多硫酸皮肤素舒洛地特、硫酸聚葡萄糖、多硫酸菊糖、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双-醛糖酸酰胺、八硫酸蔗糖、褐藻糖胶-1、褐藻糖胶-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精以及小的硫酸化化合物包括但不限于六硫酸肌醇。

E. 根据实施例D所述的方法、组合物或应用，其中所述多硫酸化多糖选自高分子肝素、低分子肝素、戊聚糖多硫酸盐、多硫酸软骨素和多硫酸几丁聚糖。

F. 根据实施例E所述的方法、组合物或应用，其中所述多硫酸化多糖选自戊聚糖多硫酸盐、戊聚糖多硫酸的钠盐（NaPPS）、戊聚糖多硫酸的镁盐（MgPPS）和戊聚糖多硫酸的钙盐（CaPPS）。

G. 根据实施例F所述的方法、组合物或应用，其中所述多硫酸化多糖是戊聚糖多硫酸钠。

H. 根据实施例A至G中任一项所述的方法、组合物或应用，其中治疗是通过经由肌肉内的（IM）或皮下的（SC）途径施用注射剂而进行，或通过静脉内地（IV）、关节内地（IA）、关节周围地、局部地、通过栓剂地或口服地施用而进行。

I. 根据实施例H所述的方法、组合物或应用，其中所述治疗是通过施用注射剂。

J. 根据实施例A至I中任一项所述的方法、组合物或应用，其中所述有效量是每剂量约1至2 mg/kg的哺乳动物。

K. 根据实施例J所述的方法、组合物或应用，其中向人类的施用是通过在治疗方案中每天一次或每周三次地给药。

L. 根据实施例K所述的方法、组合物或应用，其中治疗方案中被施用的多硫酸化多糖的总剂量是约200-2000 mg。

实施本发明的模型。

实施例

实施例 1

一位年龄为53岁的一般健康状况良好的男性个体（PR）在人行道上慢跑时被绊住并且向侧边跌倒，他的右膝撞击路面。第二天膝肿胀并且极度疼痛，当医生检查时被诊断为附着至胫骨的侧韧带撕裂。这一诊断被MRI确认，MRI也显示股软骨下骨中大规模的软骨下BME的出现（图1A）。遭受损伤5日后，进行了外科手术修复，以将自由的韧带骨插入件重新附接至胫骨。但是此后膝疼痛持续，并且通过止痛药或NSAIDs的使用也没有被缓解。外科手术后五周，开始了PPS疗程，其中肌肉内地施用l00mg/ml注射剂，每周两次，持续5周（总共10个注射剂）。在接受第6次注射后，疼痛和关节肿胀已经消失，并且在完成PPS疗程的注射一周之后，关节再次被TI加权的MRI复查。如同从图1B所证实的，在开始PPS治疗时出现的BME在PPS的施用之后已经完全被消除。

实施例 2

一位已退休的女性花式溜冰者（JP），年龄为26岁且健康状况良好，在搬家时重重地跌倒在她的踝部。踝部表现出广泛的瘀伤，她让关节休息了一周，疼痛在某些程度上被缓解。但是，疼痛在重量负担时仍然很强烈，JP咨询了她的骨科足部专家，该专家指示她向理疗师寻求治疗。在6周的物理治疗后，肿胀和瘀伤已经被减轻，但源自踝部关节的疼痛依然出现，特别是在重量负担时。在向骨科专家第二次就诊时，所形成的MRI扫描揭示了关节的受冲击的骨中的BME。虽然JP被她的骨科专家建议继续进行物理治疗，疼痛依然持续，但是将会通过持续10日的6次PPS（100mg）的皮下注射疗程而被消除。

实施例 3

一位带有大约5级的膝内翻的健康的70岁男性（PG），在匆忙地赶搭国际航班时，在机场候机楼的阶梯上滑倒，使得他的左脚与地面产生意外的强烈冲击。在当晚稍晚到达他的目的地之后，PG休息过夜，但是在早晨的较早时间醒来，因为源自他的左膝关节的内侧间隔的强烈抽痛。每三小时的口服止痛药不能显著地减轻膝部疼痛，第二天PG开始了每天施用的PPS（100 mg）肌肉内注射的疗程。在第5次注射之后，膝部疼痛已经实质地消退，并且在第7次注射之后被完全消除。这位个体经历的令人衰弱的关节疼痛，继而由突然的高机械性冲击所引发的软骨下骨挫伤（BME），在PPS疗程的治疗之后在随后数月内没有再发生，这与BME的消除相一致。

本领域技术人员应该理解的是，可以对本发明作出许多的变化和/或改造，如同在特定的实施例中显示的，而不偏离本发明被广泛地描述的范围。因此，这些实施例应该在所有方面被认为是示例性的，而非限制性的。

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Claims

1.包括其盐的多硫酸化多糖在制备用于治疗骨髓水肿的药物中的应用；所述多硫酸化多糖为多硫酸多戊糖。

2.根据权利要求1所述的应用，其中所述多硫酸化多糖选自戊聚糖多硫酸盐，所述戊聚糖多硫酸盐选自戊聚糖多硫酸的钠盐（NaPPS）、戊聚糖多硫酸的镁盐（MgPPS）和戊聚糖多硫酸的钙盐（CaPPS）。

3.根据权利要求2所述的应用，其中所述多硫酸化多糖是戊聚糖多硫酸钠。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中治疗是通过经由肌肉内的（IM）或皮下的（SC）途径施用注射剂而进行，或者通过静脉内地（IV）、关节内地（IA）、关节周围地、通过栓剂地或口服地施用而进行。

5.根据权利要求4所述的应用，其中所述治疗是通过施用注射剂。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中治疗是局部地、通过栓剂地或口服地施用而进行。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中所述多硫酸化多糖有效量是每剂量1至2 mg/kg的哺乳动物。

8.根据权利要求7所述的应用，其中向人类的施用是通过在治疗方案中每天一次或每周三次地给药。

9.根据权利要求8所述的应用，其中治疗方案中被施用的多硫酸化多糖的总剂量是200-2000 mg。