DE10225551A1

DE10225551A1 - Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind

Info

Publication number: DE10225551A1
Application number: DE10225551A
Authority: DE
Inventors: Cornelia Norden; Nicolas Aigner
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-06-06
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2003-12-24
Also published as: KR20050007591A; JP2005536476A; WO2003103681A2; WO2003103681A3; CA2488861A1; CN1658882A; EP1515728A2; AU2003236715A1; ZA200500097B

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen aufgeführten Gegenstand, das heißt die Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.
Für die Osteonekrose und neuerdings auch für Osteoarthritis im Knie wird ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Knochenmarködems und dem Schmerz angenommen. (Felson et al., Annals of Internal Medicine, Vol 134, No. 7, p. 541-593).
Die Osteonekrose (Syn.: aseptische Nekrose, avaskuläre Nekrose, ischämische Nekrose) ist eine häufige Krankheit, die für mehr als 10% aller jährlich durchgeführten Operationen mit Gelenkersatz verantwortlich ist. Dabei ist der Schmerz das Leitsymptom. Bei etwa zwei Drittel der Patienten tritt dieser Schmerz in Ruhe auf. Die Inzidenzraten der Progression einer frühen Osteonekrose bis zum oben genannten Endstadium sind nicht bekannt. Häufig wird die Osteonekrose als transienter Prozess beschrieben. Im Spontanverlauf kommt es meist zu einem kompletten Abheilen nach 6 bis 12 Monaten. Jedoch ist der Patient in diesem Zeitraum von starken Schmerzen belastet, die oftmals noch nicht einmal einer üblichen Schmerztherapie zugänglich sind.
Osteoarthritis wird als primär nichtentzündliche, mit Knorpeluntergang beim Erwachsenen beginnende, später auch die übrigen Gelenkstrukturen erfassende und irreversibel fortschreitende Gelenkdestruktionen definiert. Der Gesamtverlauf ist in der Regel progredient, jedoch phasenhaft wechselnd bezüglich der klinischen Akuität.
Am häufigsten manifestieren sich Osteonekrose und Osteoarthritis an Hüft- und Kniegelenken(Gonarthrose), aber auch am Schulter-, Hand- und Fußgelenk.
Während bei der Behandlung der Osteonekrose die chirurgische Knochenmarksentlastung (Anbohrung) mit all ihren Nachteilen wie stationärem Aufenthalt und operativem Eingriff als Mittel zur Schmerzbekämpfung durchgeführt wird, besteht die Behandlung der Osteoarthritis derzeit nur in symptomatischer Schmerzbehandlung. Beide Behandlungsmethoden sind für den Patienten nicht befriedigend.
Die Osteoarthritis des Knies ist eine häufige Krankheit, die etwa 11-15% von über 65-Jährigen befällt und die häufigste Ursache der körperlichen Behinderung älterer Menschen ist. Der Hauptgrund für körperliche Leistungseinschränkung und Arztbesuche ist der Knieschmerz. Die Behandlung des Knieschmerzes erfolgt derzeit symptomatisch und ist unzureichend wirksam. Sie umfasst die Verordnung von Analgetika und Antiphlogistika, Physiotherapie und Gewichtsentlastung sowie die intraartikuläre Injektion von Anästhetika, Kortikoiden oder "knorpelaufbauenden/-ersetzenden" Substanzen. Auch Röntgenreizbestrahlung und Akupunktur werden verordnet. Die Therapie der Osteoarthritis beschränkt sich auch hier bisher auf eine symptomatische Behandlung.
Es bestand daher die Aufgabe, eine Behandlung der mit Knochenmarködemen assoziierten Krankheiten, insbesondere Osteonekrose und der Osteoarthritis zu finden, die sich nicht nur auf die symptomatische Behandlung beschränkt und außerdem ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das vom Patienten selbst ohne Ünterstützung des Arztes eingenommen weden kann.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass oral verfügbare Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I

worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₁₀-Alkylrest,
A eine -CH₂-CH₂-Gruppe, eine trans -CH=CH-Gruppe oder eine -C~C-Gruppe
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe,
wobei die Hydroxygruppe α- oder β-ständig ist,
X, Y unabhängig voneinander eine -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom,
Z ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte C₁-C₅-Alkylengruppe
E eine -C~C-Gruppe oder eine direkte Bindung,
R² eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte C₁-C₇-Alkylgruppe
R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
bedeuten,
und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren, Diastereomerengemische, deren Clathrate,
und falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen die gestellte Aufgabe lösen.
Die Verringerung der Knochenmarködeme stellt eine Therapie dar, die die Ursache der Osteonekrose und Osteoarthritis bekämpft und nicht nur die Symptome, das heißt die Schmerzen unterdrückt. Dies zeigt sich auch darin, dass sogar noch 2 Monate nach Behandlungsende ein Schmerzrückgang zu beobachten war.
Als Alkylgruppe R¹ sind geragkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 2- Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl (tert.- Butyl), Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl.
Die Alkylgruppe R¹ kann auch substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
Als Alkylgruppe R¹ werden Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Die Alkylgruppe R² ist geradkettig oder verzweigt, beispielhaft sei auf die für R¹ genannten Reste entsprechender Kettenlänge verwiesen, und besitzt 1-7 Kohllenstoffatome, bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1-2.
Die Hydroxygruppen in R³ und W können funktionell abgewandelt sein. Damit ist eine Veresterung oder Veretherung gemeint. Die so erhaltenen Ether und/oder Acylreste sind die dem Fachmann bekannten Reste.
Etherreste sind z. B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Silylether wie z. B. Trimethylsilyl, Dimethyl-tert.- butylsilyl, Triphenylsilyl.
Acylreste können beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl sein.
X hat bevorzugt die Bedeutung einer CH₂-Gruppe.
Z bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzeigte gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispielweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methyl-propylen, 2- Methylpropylen, Pentylen, 1-Methylbutylen, 1-Ethylethylen genannt. Bevorzugt ist eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen.
Wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Verbindungen der Formel I auch als Salze physiologisch verträglicher Basen vorliegen.
Es sind sowohl anorganische als auch organische Basen zur Salzbildung geeignet. Beispielsweise seien Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin genannt.
Oral verfügbar im erfindungsgemäßen Sinne sind die Prostacyclinderivate in dem Moment, wo sie nach geeigneter Formulierung für die orale Gabe verwendbar sind. Insbesondere sind α- oder β-Cyclodextrin-Clathrate oder deren hydroxylierte Formen geeignet.
Besonders geeignet für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind, insbesondere für die Behandlung von Osteonekrosen und Osteoarthritis, sind auch die folgenden bekannten, für orale Applikation formulierten Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I: Iloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6- inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)- 7-Hydroxy-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3- yliden}-3-oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-Epoxy-11,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure), Beraprost (EP 0 084 856), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 und RS 93427.
Insbesondere geeignet ist Iloprost oral. Innerhalb weniger Tage erfolgt eine signifikante, für den Patienten sofort spürbare Besserung der Schmerzen. Daher ist die Verwendung von Iloprost oral zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrose und Osteoarthritis ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Iloprost ist ein Prostacyclinanalogon, das aus EP 11 591 bekannt ist und durch darin offenbarte Methoden hergestelt werden kann. Der Nomenklaturname für Iloprost ist (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}pentansäure).
Der Begriff Iloprost oral bezieht sich auf das Iloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat, das aus EP 259468 bekannt ist und nach dort offenbarter Methode hergestellt werden kann.
Ein zusätzlicher Vorteil einer Therapie mit Iloprost oral liegt in der Vermeidung eines kostenintensiven stationären Aufenthaltes.
Im Hinblick auf herkömmliche Methoden zur Behandlung von Osteonekrosen und Osteoarthritis sind Einsparung chirurgischer Eingriffe (Anbohrung, speziell für Osteonekrosen), Senkung der Notwendigkeit der Implantation künstlicher Gelenke, Vermeidung von Kosten zur Behandlung von Nebenwirkungen der herkömmlichen Schmerzmedikamente, Senkung des Krankenstandes, Verkürzung der Arbeitsunfähigkeitsdauer, Verbesserung der Lebensqualität und Reduktion der Anzahl von Arztbesuchen weitere Vorteile.
Insbesondere die orale Gabe ermöglicht eine für den Patienten angenehme weitgehend von ärztlicher Unterstützung unabhängige Medikation.
Des weiteren ist bekannt, dass zur Therapie des Knochenmarködems bei Osteonekrose Iloprost i. v. eingesetzt werden kann (Aigner et al., J. of bone & joint surgery, Vol. 83-B, No. 6, 2001).
Studien, wie z. B. die Studie zur Behandlung von schwerer Ischämie des Beines haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von Iloprost oral in placebo-kontrollierten Studien von schwerer Bein-Ischämie (Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 20, 358-362 (2000) im Unterschied zur Behandlung mit Iloprost i. v. keinen Vorteil gezeigt hat.
Somit ist eine Wirksamkeit von Iloprost oral nicht in jedem Fall vorhersagbar.

Beschreibung der Figuren

Fig. 1 signifikante Abnahme des Ruheschmerzes unter oraler Iloprostbehandlung bei Patienten mit Osteonekrose und Knochenmarködem (n = 19) gemessen mittels einer 100 mm visuellen Analogskala mit den Endpunkten 0 = kein Schmerz und 100 = unerträglicher Schmerz. Die Schmerzlinderung ist bereits nach 3 Behandlungstagen deutlich. Fast völlige Schmerzfreiheit ist nach 28-tägiger Behandlung erreicht und hält über einen 2- monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte ±SEM. p-Werte als Vergleich des enstprechenden Zeitpunkte mit dem Ausgangswert, mit * p < 0.05 und ** p < 0.001 (ANOVA)
Fig. 2 signifikante Abnahme des Schmerzes nach definierter Belastung unter oraler Iloprostbehandlung bei Patienten mit Osteonekrose und Knochenmarködem (n = 19) gemessen mittels einer 100 mm visuellen Analogskala mit den Endpunkten 0 = kein Schmerz und 100 = unerträglicher Schmerz.
Die Schmerzlinderung ist bereits nach 3 Behandlungstagen deutlich. Fast völlige Schmerzfreiheit ist nach 28-tägiger Behandlung erreicht und hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte ±SEM. p-Werte als Vergleich des enstprechenden Zeitpunkte mit dem Ausgangswert, mit * p < 0.05 und ** p < 0.001 (ANOVA)
Fig. 3 signifikante Zunahme des Knieaktivitätsscores nach Larson (Punktmaximum 100) nach 14-tägiger Behandlung mit oralem Iloprost bei Patienten mit Osteonekrose und Knochenmarködem (n = 19). Die Besserung hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte ±SEM. p-Werte als Vergleich des enstprechenden Zeitpunkte mit dem Ausgangswert, mit * p < 0.05 und ** p < 0.001 (ANOVA)
Fig. 4 Fallbeispiel eines Patienten mit kompletter Rückbildung eines ausgedehnten Knochemarködems im Frühstadium der Osteonekrose. Die Kontroll-MRI-Untersuchung erfolgte 2 Monate nach Abschluss der 28-tägigen Behandlung mit oralem Iloprost.
Der geeignete Dosisbereich für die Behandlung von Osteonekrose und Osteoarthritis liegt zwischen 150 µg/Tag und 300 µg/Tag, wobei diese Mengen auf meherere Einzeldosierungen verteilt werden können.

Experimenteller Teil

Zur Wirkung von oralem Iloprost auf das Knochenmarködem und den Schmerz wurde eine offene Pilotstudie bei 19 Patienten mit Osteonekrose und Knochenmarködem des Knies in der 1. Orthopädische Abteilung des Orthopädischen Spital Wien-Speising, Prim. Dr. F. Landsiedl/Dr. N. Aigner, im Zeitraum von März bis November 2001 durchgeführt.
Alle Patienten erteilten vor Studienbeginn ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie in schriftlicher Form, nachdem sie umfassend mündlich und schriftlich über Art, Ziel und Ablauf die Studie informiert wurden.
Patienten beiderlei Geschlechts mit Ruheschmerz aufgrund einer Osteonekrose wurden in die Studie eingeschlossen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:

- Alter zwischen 19 und 60 Jahren,
- Mittels MRT befundetes Knochenmarködem gemäß vorgegebener Kriterien,
- Normaler Röntgenbefund ohne Zeichen von Osteoarthritis und kein subchondraler Befall des Knochens.

Die Behandlung erfolgte mit Iloprost-Kapseln, die entsprechend den gültigen GMP-Regeln verpackt und gekennzeichnet waren. Jede Kapsel enthielt 50 µg Iloprost.
Während der ersten drei Tage der Behandlung wurde Iloprost in einer Dosierung von 3 × 50 µg Iloprost am Tag verabreicht, die ab Tag 4 individuell bis zu einer maximalen Dosierung von 3 × 100 µg Iloprost am Tag erhöht werden konnte:

- Zur Verstärkung des Therapieerfolgs (Schmerzlinderung) konnte diese Dosierung sowohl über die Erhöhung der Einzeldosis (Maximum: 3 × 100 µg Iloprost am Tag) als auch über die Verkürzung des einnahmefreien Intervalls (Minimum: 2 h, d. h. 6 × 50 µg Iloprost am Tag) erfolgen.
- Bei schlechter Verträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit reduziert werden bis zu einer Minimaldosis von 2 × 50 µg Iloprost am Tag.

Die Behandlungsdauer betrug einen Monat. Bisher verabreichte schmerzstillende Medikamente sollten vor Studienbeginn abgesetzt werden.
Alle Medikamente zur Behandlung von Begleiterkrankungen konnten in üblicher Dosierung weitergenommen werden.
Die klinische Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand der folgenden Parameter ermittelt:

- Beurteilung der Intensität des Ruheschmerzes und des Belastungsschmerzes durch den Patienten anhand einer 100 mm-Skala, wobei 0 "kein Schmerz" und 100 "unerträglicher Schmerz" bedeutet. Die Belastung wurde als Auf- und Absteigen eines festgelegten Treppenabsatzes definiert.
- Beurteilung des Funktionszustandes des Knies mittels Larson Score
- Beurteilung des Knochenmarködems mittels MRT.

Als Sicherheitsparameter wurden unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen erfasst. Bekannte Nebenwirkungen von Iloprost sind Beschwerden, wie Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Der Studienablauf stellte sich wie folgt dar:
Im Ergebnis einer 28-tägigen Behandlung mit oralem Iloprost wurde nahezu Schmerzfreiheit in Ruhe und bei Belastung bei Patienten mit Osteonekrose erreicht, die in ihrer Mehrheit vor Studienbeginn eine Vielzahl anderer Medikamentenkombinationen über mehrere Wochen erfolglos eingenommen hatten. Die Wirkung auf den Schmerz war bereits nach 3-tägiger Behandlung nachweisbar und hielt 2 Monate nach Ende der Behandlung an. Mit dem Schmerzrückgang konnte die Rückbildung des Knochenmarködems in MR- Kontrollaufnahmen verzeichnet werden.

Claims

1. Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten der allgemeinen Formel I

worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₁₀-Alkylrest,
A eine -CH₂-CH₂-Gruppe, eine trans -CH=CH-Gruppe oder eine -C~C-Gruppe
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe,
wobei die Hydroxygruppe α- oder β-ständig ist,
X, Y unabhängig voneinander eine -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom,
Z ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte C₁-C₅-Alkylengruppe
E eine -C~C-Gruppe oder eine direkte Bindung,
R² eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte C₁-C₇-Alkylgruppe
R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, bedeuten,
und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren, Diastereomerengemische, deren Clathrate,
und falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.

2. Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrosen.

3. Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoarthritis.

4. Verwendung von oral verfügbarem Iloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)- 3-hydroxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3- oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-Epoxy-11,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure), Beraprost (TRK 100), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 oder RS 93427 gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.

5. Verwendung von oral verfügbarem Iloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)- 3-hydroxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3- oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-Epoxy-11,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure), Beraprost (TRK 100), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 oder RS 93427 gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrosen.

6. Verwendung von oral verfügbarem Iloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)- 3-hydroxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3- oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-Epoxy-11,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure), Beraprost (TRK 100), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 oder RS 93427 gemäß anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoarthritis.

7. Verwendung von Iloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat gemäß anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.

8. Verwendung von Iloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrose.

9. Verwendung von Iloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoarthritis.