JP2005536476A

JP2005536476A - 骨髄浮腫に関連する病気治療用医薬製剤の製造のための経口用プロスタサイクリン誘導体の使用

Info

Publication number: JP2005536476A
Application number: JP2004510800A
Authority: JP
Inventors: ノルデン，コルネリア; アイクナー，ニコラス
Original assignee: シエーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-06-06
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2005-12-02
Also published as: DE10225551A1; EP1515728A2; AU2003236715A1; ZA200500097B; WO2003103681A3; WO2003103681A2; CA2488861A1; CN1658882A; KR20050007591A

Abstract

本発明は、骨髄浮腫に関連する疾病状態の治療用医薬品の製造のための経口用プロスタサイクリン誘導体の使用法に関する。

Description

本発明は、特許請求の範囲に提示される主題、すなわち骨髄浮腫に関連する病気治療用医薬製剤の製造のための経口用プロスタサイクリン誘導体の使用法に関する。

骨壊死および最近では膝の骨関節炎に対しても、骨髄浮腫の存在と疼痛との間の関連が推測されている(Felson et al., Ann Intern Med, 2001, 134(7); 541- 593)。
骨壊死(同義語：無菌性骨壊死症候群、無血管性壊死、阻血性壊死)は、よくある病気である。この場合、疼痛は指示兆候である。およそ3分の2の患者において、この疼痛は静止時に起こる。骨壊死は、しばしば過渡的過程として説明される。過程が自然に進行する時に大抵の場合に起こることは、6ないし12ヶ月後の完全治癒である。この期間に、しかしながら、患者は通常使用される疼痛治療でさえしばしば効果のない激痛に悩まされる。初期の骨壊死から著明な骨の壊死の最終段階までの進行の発生率は不明である。毎年施行される全ての関節置換手術の10%以上は、骨壊死に対するものである。

膝の骨関節炎は、65歳以上の老人の約11〜15％を襲う普通の病気であり、老人の物理的身体障害の最も多い原因である。身体的制約および医者受診の主要な理由は、膝の疼痛である。骨関節炎は、最初に成人における軟骨退化で始まる非炎症性関節破壊と定義され、後に通常関節構造に影響し、不可逆的に進行する。全体の過程は通常進行性であるが、臨床的な明瞭度において相が交互になる。最終段階では、膝置換が必要である。
骨壊死および骨関節炎は、股関節および膝関節に最もしばしば症状が現れるが、肩関節、手首、足首にも現れる。

骨壊死の治療において、入院および外科的介入のようなあらゆる不利益のある外科的骨髄減圧術（穿孔）は、疼痛を緩和するための手段として実施されるが、骨関節炎の治療は現在疼痛の対症療法のみであり、有効性は適切とは言えない。それは通常、理学療法および体重減少、また同様に随意に麻酔薬、コルチコイド、または「軟骨再建/置換」物質の関節内注射と併用される、鎮痛薬および/または消炎薬の永久的処方を含む。Ｘ線励起照射および鍼もまた処方される。関節症の治療もまた今日まで対症療法に限定されている。
確立した治療法は、対症療法に限定されるため、骨壊死に対しても骨関節炎に対しても不満足である。殊に、発痛機構は継続的に存在するので、更なる危険と費用を伴う長期治療が必要である。疼痛から永久に解放する疼痛の原因療法は、それゆえ骨関節炎に対して特に望まれる。

骨壊死の疼痛緩和は、Ilomedin（商標）(イロプロスト-トロメタモル)を５日間静脈注射する治療で達成されることが知られている（Aigner et al., J. Bone Joint Surg. 2001,83(6): 855-858）。しかしながら、骨髄浮腫の減少で直ちに得られる疼痛からの解放は、骨の壊死段階の予想される進行を隠蔽するので、医者は長期間の緊密な患者管理を怠れない。それ故に疼痛からの解放以上に、健康な骨組織を獲得しまたは復元する目的を持つ壊死障害の治療が望ましい。

分発明の目的は、それ故、骨髄浮腫、ことに骨壊死および骨関節炎と関連する病気の、対症療法すなわち疼痛と戦うことに限定するのではなく、寧ろ骨の構造的完全性を復元する治療法を見出すことであり、そしてさらに医師の支援無しで患者自身により長期間にわたり服用できる医薬製剤を入手することであった。

全く驚くべきことに、経口可能なプロスタサイクリン誘導体、ことに下記の一般式（Ｉ）：

［式中、
R¹は、水素原子またはC₁-C₁₀アルキル基を意味し、
Aは、-CH₂-CH₂-基、trans-CH=CH-基、または-C≡C-基を意味し、
Wは、遊離のヒドロキシメチレン基、またはヒドロキシ基を生成するために機能的に修飾されているヒドロキシメチレン基を意味し、当該ヒドロキシ基はα−位またはβ−位にり、
XおよびYは、お互いに独立して、-CH₂-基または酸素原子を意味し、
Zは、水素原子またはシアノ基を意味し、

Dは、直鎖または分岐した飽和C₁-C₅アルキレン基を意味し、
Eは、-C≡C-基または直接結合を意味し、
R²は、直鎖または分岐した飽和C₁-C₇アルキル基を意味し、
R³は、遊離または機能的に修飾されたヒドロキシ基を意味する］
で表されるプロスタサイクリン誘導体、および全ての光学活性体、ラセミ体、ジアステロマー、ジアステロマー混合物、ならびにR¹が水素原子を意味するならば、生理学的に適応する塩基とのその塩、ののクラスレート、特にシクロデキストリンクラスレート、がこの目的を達成することを今や見出した、

疼痛性骨髄浮腫の患者を、イロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレート（イロプロスト経口）を用いて28日間治療したところ、骨髄浮腫を減じたのみならず、構造完全性を復元した、すなわち、壊死領域および障害が治癒した。疼痛の緩和および改善した関節接合は、治療終了後2ヶ月でも観察された。経口用プロスタサイクリン誘導体、ことに式Iのプロスタサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレートを用いた治療は、症状すなわち疼痛を抑制するのみならず、骨壊死および骨関節炎の原因と戦い、および独立に試験された、始めて臨床可能な、新規の治療を示す。

この発見は、たとえば脚の重度の虚血の治療のためのプラセボ比較試験のような初期の試験でイロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレートがなんら効果を示さなかったので、全くの驚きである(Eur J Vasc Endovasc Surg., 2000, 20(4): 358-362)。脚の重度の虚血の治療のために承認されている、イロプロスト-トロメタモルを用いての静脈投与治療の有効性は、従って再現できなかった。
従って、イロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレートが、静脈投与のイロプロスト-トロメタモルに関する知識に基づいて全ての場合に有利に作用することを予測することは不可能である。

アルキル基R¹ として、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基が考えられる。たとえば、例として、メチル、エチル、プロピル、2-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシル基である。
アルキル基R¹ は、置換可能である。置換基として、たとえば弗素、塩素または臭素原子、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、およびエトキシ基が言及できる。
アルキル基R¹ として、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。

アルキル基R²は、直鎖または分岐鎖である。例として、R¹に対して言及されている基に相当する鎖長を参照することが出来、アルキル基R²は、1〜7個の炭素原子を、好ましくは1〜3個の炭素原子を、特に好ましくは1〜2個の炭素原子を有する。
R³およびWのヒドロキシ基は、機能的に修飾され得る。かくて、エステル化またはエーテル化が意味される。かく得られたエーテルおよび/またはアシル基は、当業界に知られている基である。
エーテル基は、たとえばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シリルエーテル、たとえば例として、トリメチルシリル、ジメチル-tert-ブチルシリル、またはトリフェニルシリルである。

アシル基は、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、またはベンゾイルであり得る。
Xは好ましくはCH₂基の意味を有する。
Zは好ましくは水素原子を意味する。
アルキレン基Dとして、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和アルキレン基が考えられる。たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン、1-メチルブチレン、および1-エチルエチレンが言及され得る。3個の炭素原子を有する分岐アルキレン基が好ましい。
もしR¹が水素原子を意味するなら、式Iの化合物はまた生理学的に適切な塩基の塩としても存在出来る。

無機および有機の塩基の両者共、塩生成に適切である。例として、水酸化アルカリたとえば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類水酸化物たとえば水酸化カルシウム、またはアンモニア、およびアミン類、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、モルホリン、もしくはtris-(ヒドロキシメチル)メチルアミンが言及され得る。
プロスタサイクリン誘導体は、経口投与に適した処方に従って使用される際には、本発明により規定される如く、経口で服用される。
さらに、特にα-もしくはβ-シクロデキストリンクラスレートまたはその水酸化物が適切である。

骨髄浮腫に関連する病気の治療、特に骨壊死および骨関節炎の治療に対して特に適切なのは、経口投与のために処方される下記の既知の一般式Iのプロスタサイクリン誘導体である：シカプロスト（5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1,6-ノナジイニル]-ビシクロ[3,3,0]-オクト-3-イリデン}-3-オキサペンタン酸）、エポプロステノール（(5Z,9α,13E,15S)-6,9-エポキシ-11,15-ジヒドロキシ-プロスタ-5,13-ジエノン-1-酸）、ベラプロスト（TRK 100, 東レ-科研, EP 0 084 856）、シプロステン（Upjohn）、タプロステン（CG 4203, Gruenenthal）、ナキサプロステン（CG 4305）、CS 570(三共)、SC-39902(Searle)、FCE-22509(Erbamont)、OP 41483 (小野)およびRS 93427(Syntex)。

イロプロストのβ-シクロデキストリンクラスレート、（5-{(1S,5S,6R,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(E)-(3R,4RS)-3-ヒドロキシ-4-メチル-オクト-1-エン-6-イニル]-ビシクロ[3,3,0]オクタン-3-イリデン}ペンタン酸）-β-シクロデキストリンクラスレート、は特に適切である。28日間の治療中に、患者が直ぐに自覚する、骨髄浮腫の著しい減少および壊死の治癒と関連する、疼痛の著しい改善が起こる。
骨壊死および骨関節炎治療用医薬製剤の製造用イロプロストβ-シクロデキストリンの使用は、それ故本発明の好ましい主題である。

イロプロストは、EP 11 591から知られているプロスタサイクリン類似体であり、そこに開示されている方法により製造出来る。イロプロストの命名法の名前は、（5-{(1S,5S,6R,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(E)-(3R,4RS)-3-ヒドロキシ-4-メチル-オクト-1-エン-6-イニル]-ビシクロ[3,3,0]オクタン-3-イリデン}ペンタン酸）である。
イロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレートは、EP 259468から知られており、そこに開示されている方法に従って製造出来る。
プロスタノイドがC-Cケモカイン製造阻害剤であることは、EP 1 016 408から知られている。骨髄浮腫に対して、そこに開示されている機作は、現在の知識に従えば当てはまらない。

骨壊死および骨関節炎を治療するための通常の方法に関して、費用のかかる入院を避け、外科介入（穿孔、特に骨壊死に対して）を低減し、人工関節の移植に対する必要度を減少し、通常の疼痛の薬物療法の副作用治療のための費用を避け、罹患率を低下し、能力障害の期間を短縮し、クオリティオブライフを改善し、および医師への通院回数を減少することは、著しい利点である。

殊に経口投与により、患者が如何なる医療支援からも殆ど独立に取ることが出来る種々の原因療法と共に長期薬物療法が可能になる。
骨壊死および骨関節炎の治療に対し適切な投与量範囲は、50μg/日と350μg/日の間、好ましくは、100μg/日と300μg/日の間または150μg/日と350μg/日の間である。それにより、これらの量は幾つかの個別の用量に配分できる。骨の壊死の治癒は、数週間以内に達成出来る。

図の説明
図１：終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定される、経口イロプロスト治療下での静止時疼痛の著しい寛解。疼痛の緩和は、治療3日後で既に著しい。28日間の治療後には疼痛から殆ど完全に解放され、これは治療無しで２ヶ月間を超えて持続する。
平均値+SEMとしてのデータ。対応する時間での、初期値との比較としてのp値、*p<0.05および**p<0.001(ANOVA)。

図2：終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定される、規定された負荷をかけた後の疼痛の著しい寛解。疼痛の緩和は、治療３日後で既に著しい。28日間の治療後には疼痛から殆ど完全に解放され、これは治療無しで２ヶ月間を超えて持続する。
平均値+SEMとしてのデータ。対応する時間での、初期値との比較としてのp値、*p<0.05および**p<0.001(ANOVA)。

図3：14日間の治療後のLarson(最大スコア100)に従う膝の活動度スコアの著しい増加。改善は治療無しで２ヶ月間を超えて持続する。
平均値+SEMとしてのデータ。対応する時間での、初期値との比較としてのp値、*p<0.05および**p<0.001(ANOVA)。
図4：骨壊死の初期段階での拡散骨髄浮腫が完全縮退した患者の事例。経口イロプロストでの28日間の治療後2ヶ月に、対照MRIを撮った。

図5：終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定される、経口イロプロスト治療およびTramadol（商標）治療の2重盲検試験での静止時の疼痛の同様な明白な寛解。28日間の治療後には疼痛から殆ど完全に解放され、これは治療無しで２ヶ月間を超えて持続する。
平均値+SEMとしてのデータ。2治療法を比較するためのp値は、両法の同等性を確認する（Hodges-Lehmann-SchaetzerおよびWilcoxon試験）。

図6：終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定した、経口イロプロスト治療およびTramadol（商標）治療の2重盲検投与下の活動関連の疼痛の同様な明白な寛解。疼痛の著しい緩和は、28日間の治療後に達成され、治療無しで２ヶ月間を超えて持続する。
平均値+SEMとしてのデータ。2治療法を比較するためのp値は、両法の同等性を確認する（Hodges-Lehmann-SchaetzerおよびWilcoxon試験）。

図７：経口イロプロスト治療およびTramadol（商標）治療の2重盲検投与下のLarson(最大スコア100)に従う膝の活動度スコアの著明な増加。改善は治療無しで２ヶ月間以上持続する。
平均値+SEMとしてのデータ。2治療法を比較するためのp値は、両法の同等性を確認する（Hodges-Lehmann-SchaetzerおよびWilcoxon試験）。
図8：経口イロプロストは、53％の患者において少なくとも１つの冒された骨の骨髄浮腫を完全に縮退した。一方、Tramadol（商標）で治療した患者では、これは19％に過ぎなかった。
この差は統計的に有意である（p=0.0336、Fisher’s Exact Test）。

実験
予備試験
骨髄浮腫および疼痛に対する経口イロプロストの作用を調べるために、膝の骨壊死を有する19人の患者を使った一般予備試験を、2001年の3月から11月の期間に 1. Orthopaedische Abteilung des Orthopaedischen Spital Wien-Speising [1^st Orthopedic Department of the Orthpedic Hospital of Vienna-Speising]のPrim. Dr. F. Landsiedl/Dr. N. Aignerの下で実施した。
試験開始前に、全患者は、試験の形式、目的、過程に関して口頭および書面で十分に告知された後、試験への参加を書面で同意した。

静止時疼痛のある男女の患者は、もし下記の基準に合えば、試験に選定された：
◎ 年齢19歳から60歳、
◎ 特定の基準に従うMRTにより見出された骨髄浮腫、
◎ 通常X線により、骨関節炎の徴候が無く、骨の軟骨下の発病も見出せないこと。
治療は、有効なGLP規則に従って、包装し、識別されたイロプロストカプセルを用いて実施した。各カプセルは50μgのイロプロストを含有した。

最初の3日間の治療中は、イロプロストを１日当たり3×50μgのイロプロストの用量で投与し、４日目から１日当たりのイロプロストを3×100μgの最大用量まで個別に増加出来る：
◎ 治療の成功（疼痛の緩和）を増加するために、この用量を、個別用量の増加（最大:1日当たり3x100μgのイロプロスト）および無投薬期間の短縮（最小:2時間、すなわち1日当たり6x50μgのイロプロスト）の両方により実施出来る、
◎ 許容度が低い場合には、用量をいつでも1日当たりのイロプロストを2x50μgの最小用量まで減少出来る。

治療期間は１ヶ月であった。以前投与されていた鎮痛薬物は、試験開始前に中断すべきである。
付随する病気の治療用の全ての薬物療法は、通常の用量で継続可能であった。
治療の臨床行動は、下記のパラメーターに基づいて決定した：
◎ 0は「無痛」を、そして100は「耐えられない疼痛」を意味する、100mmスケールに基づく、患者による静止時疼痛および活動関連疼痛の強度評価。負荷は、特定の階段の昇降として規定した。

◎ Larsonスコアによる膝の機能状態の評価。
◎ MRTによる骨髄浮腫の評価。
安全性パラメーターとして、望ましくない異変および副作用を検出した。イロプロストの既知の副作用は、頭痛、顔の発赤、吐き気、嘔吐および下痢のような徴候である。
試験の過程を下表に示した：

経口イロプロストによる28日間の治療の結果として、静止時および活動中の疼痛からの解放は、骨壊死患者の殆どで達成された。大部分の患者は、試験開始前に、数週間にわたり数多くの他の薬物の組合せを服用したが効かなかった。疼痛への作用は、３日間の治療後に既に認められ、治療終了後2ヶ月間持続した。疼痛の減少と共に、骨髄浮腫の完全な縮退が44%の患者のMR対照像で示された。

二重盲検比較試験
骨髄浮腫および疼痛への経口イロプロストの作用を確認するために、GCPガイドラインに従って2001年3月から2002年11月までの期間、膝に骨壊死または骨関節炎のある41人の患者で阿片製剤Tramado（商標）で二重盲検比較試験を実施した。
試験開始前に、全患者は、試験の形式、目的、過程に関して口頭および書面で十分に告知された後、試験への参加を書面で同意した。
骨壊死または骨関節炎のために静止時疼痛のある男女の患者は、もし下記の基準に合えば、試験に選定された：
◎ 年齢19歳から60歳、
◎ 特定の基準に従うMRTにより見出された骨髄浮腫。

治療は、イロプロストカプセルまたは有効なGLP規制に従って包装され、特徴付けられた外見上は区別の付かないTramadol（商標）カプセルのいずれかで実施された。各カプセルは、50μgのイロプロストまたは50μgのTramadol（商標）のいずれかを含有した。
最初の3日間の治療中は、試験薬物を1日当たり3x1カプセルの用量で投与し、４日目から治療の成功（疼痛の緩和）を増加するために1日当たり用量を最大3x2カプセルまで個別に増加出来た。許容度が低い場合には、用量をいつでも1日当たり2x1カプセルの最小用量まで減少出来た。
治療期間は1ヶ月とし、次に治療を行わずに2ヶ月間追跡観察を行った。以前に投与されていた鎮痛薬物は、試験開始前に中断すべきである。
付随する病気の治療用の全ての薬物療法は、通常の用量で継続可能であった。

治療の臨床行動は、下記のパラメーターに基づいて決定した：
◎ 0は「無痛」を、そして100は「耐えられない疼痛」を意味する、100mmスケールに基づく、患者による静止時疼痛および活動関連疼痛の強度評価。
◎ Larsonスコアによる膝の機能状態の評価。
◎ MRTによる骨髄浮腫の評価。
安全性パラメーターとして、望ましくない異変および副作用を検出した。イロプロストの既知の副作用は、頭痛、顔の発赤、吐き気、嘔吐および下痢のような徴候である。
試験の過程を下表に示した：

骨壊死または骨関節炎の患者において、経口イロプロストは53%の患者で骨髄浮腫の縮退を生じた。一方Tramadol（商標）を投与された患者では、これは19％に過ぎなかった。この差は、統計学的に有意である(p=0.0336、Fisher’s Exact Test)。この効果は、予備試験に示された如く、疼痛の著しい緩和と一致した。さらに、イロプロスト治療でのみ軟骨下の障害の減少が認められ、かくて構造的完全性の復元に対する関連が提供された。

図１は、終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定される、経口イロプロスト治療下での静止時疼痛の著しい寛解を示す。図２は、終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定される、規定された負荷をかけた後の疼痛の著しい寛解を示す。図３は、14日間の治療後のLarson(最大スコア100)に従う膝の活動度スコアの著しい増加を示す。図４は、骨壊死の初期段階での拡散骨髄浮腫が完全縮退した患者の事例を示す。図５は、終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定される、経口イロプロスト治療およびTramadol（商標）治療の2重盲検試験での静止時の疼痛の同様な明白な寛解を示す。図６は、終点0＝無痛および100=耐えられない疼痛として、100mmの視覚的アナログスケールにより測定した、経口イロプロスト治療およびTramadol（商標）治療の二重盲検投与下の活動関連の疼痛の同様な明白な寛解を示す。図７は、経口イロプロスト治療およびTramadol（商標）治療の2重盲検投与下のLarson(最大スコア100)に従う膝の活動度スコアの明白な増加を示す。図８は、経口イロプロストは、53％の患者において少なくとも１つの冒された骨の骨髄浮腫を完全に縮退したことを示す。

Claims

骨髄浮腫に関連する病気の治療用医薬製剤の製造のための、下記の一般式(I)：

［式中、
R¹は、水素原子またはC₁-C₁₀アルキルラジカルを意味し、
Aは、-CH₂-CH₂-基、trans-CH=CH-基、または-C≡C-基を意味し、
Wは、遊離ヒドロキシメチレン基、またはヒドロキシ基を生成するために機能的に修飾されているヒドロキシメチレン基を意味し、当該ヒドロキシ基は、α−位またはβ−位にあり、
XおよびYは、お互いに独立して、-CH₂-基または酸素原子を意味し、
Zは、水素原子またはシアノ基を意味し、
Dは、直鎖または分岐した飽和C₁-C₅アルキレン基を意味し、
Eは、-C≡C-基または直接結合を意味し、
R²は、直鎖または分岐した飽和C₁-C₇アルキル基を意味し、そして
R³は、遊離または機能的に修飾されたヒドロキシ基を意味する］
により表されるの経口可能なプロスタサイクリン誘導体、および全ての光学活性体、ラセミ体、ジアステロマー、ジアステロマー混合物、そのクラスレート、あるいはR¹が水素原子を意味するばあいは、生理学的に適合する塩基とのその塩の使用。
式（I）のプロスタサイクリン誘導体がシクロデキストリンクラスレートとして存在することを特徴とする請求項１に記載の使用。
骨壊死治療用医薬製剤の製造のための請求項１または請求項２に記載の経口可能なプロスタサイクリン誘導体の使用。
骨関節炎治療用医薬製剤の製造のための請求項１または請求項２に記載の経口可能なプロスタサイクリン誘導体の使用。
骨髄浮腫に関連する病気の治療用医薬製剤の製造のための、経口可能なイロプロスト（5-{(1S,5S,6R,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(E)-(3R,4RS)-3-ヒドロキシ-4-メチル-オクト-1-エン-6-イニル]-ビシクロ[3,3,0]オクタン-3-イリデン}ペンタン酸）、シカプロスト（5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1,6-ノナジイニル]-ビシクロ[3,3,0]-オクト-3-イリデン}-3-オキサペンタン酸）、エポプロステノール（(5Z,9α,13E,15S)-6,9-エポキシ-11,15-ジヒドロキシ-プロスタ-5,13-ジエノン-1-酸）、ベラプロスト、シプロステン、タプロステン、ナキサプロステン、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483またはRS 93427の、請求項１に記載の使用。
骨壊死の治療用医薬製剤の製造のための、経口可能なイロプロスト（5-{(1S,5S,6R,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(E)-(3R,4RS)-3-ヒドロキシ-4-メチル-オクト-1-エン-6-イニル]-ビシクロ[3,3,0]オクタン-3-イリデン}ペンタン酸）、シカプロスト（5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1,6-ノナジイニル]-ビシクロ[3,3,0]-オクト-3-イリデン}-3-オキサペンタン酸）、エポプロステノール（(5Z,9α,13E,15S)-6,9-エポキシ-11,15-ジヒドロキシ-プロスタ-5,13-ジエノン-1-酸）、ベラプロスト、シプロステン、タプロステン、ナキサプロステン、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483またはRS 93427の、請求項２に記載の使用。
骨関節炎の治療用医薬製剤の製造のための、経口可能なイロプロスト（5-{(1S,5S,6R,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(E)-(3R,4RS)-3-ヒドロキシ-4-メチル-オクト-1-エン-6-イニル]-ビシクロ[3,3,0]オクタン-3-イリデン}ペンタン酸）、シカプロスト（5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-ヒドロキシ-6-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1,6-ノナジイニル]-ビシクロ[3,3,0]-オクト-3-イリデン}-3-オキサペンタン酸）、エポプロステノール（(5Z,9α,13E,15S)-6,9-エポキシ-11,15-ジヒドロキシ-プロスタ-5,13-ジエノン-1-酸）、ベラプロスト、ナキサプロステン、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483またはRS 93427の、請求項３に記載の使用。
骨髄浮腫に関連する病気の治療用医薬製剤の製造のための請求項1に記載のイロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレートの使用。
骨壊死の治療用医薬製剤の製造のための請求項２に記載のイロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレートの使用。
骨関節炎の治療用医薬製剤の製造のための請求項３に記載のイロプロスト-β-シクロデキストリンクラスレートの使用。