JP2014504613A - ポリ硫酸化多糖類を用いる骨髄浮腫（ｅｄｅｍａ（ｏｅｄｅｍａ））の治療 - Google Patents
ポリ硫酸化多糖類を用いる骨髄浮腫（ｅｄｅｍａ（ｏｅｄｅｍａ））の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014504613A JP2014504613A JP2013552065A JP2013552065A JP2014504613A JP 2014504613 A JP2014504613 A JP 2014504613A JP 2013552065 A JP2013552065 A JP 2013552065A JP 2013552065 A JP2013552065 A JP 2013552065A JP 2014504613 A JP2014504613 A JP 2014504613A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- polysulfate
- bone marrow
- polysulfated
- pentosan polysulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010051763 Bone marrow oedema Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 47
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 32
- -1 salts thereof Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 22
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 20
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 20
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 16
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 15
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 15
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 14
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 13
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentasulfooxycyclohexyl) hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OS(O)(=O)=O NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 claims description 9
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical class C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims description 9
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Polymers O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 9
- WEPNHBQBLCNOBB-FZJVNAOYSA-N sucrose octasulfate Chemical compound OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](COS(=O)(=O)O)O[C@]1(COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O1 WEPNHBQBLCNOBB-FZJVNAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 31
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 18
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 206010018735 Groin pain Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 3
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 3
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 206010066251 Bone contusion Diseases 0.000 description 2
- 206010064269 Bone marrow oedema syndrome Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013201 Stress fracture Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 2
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004439 collateral ligament Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dimethylbenzenesulfonate Chemical class [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1C QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 229920000439 Sulodexide Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000469816 Varus Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008414 cartilage metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003108 foot joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000000236 metacarpal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960003491 sulodexide Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
Description
本発明は、哺乳類の筋骨格系に存在し得る症候性骨髄浮腫を治療するための、硫酸化多糖の医学的使用に関する。
骨髄浮腫（ＢＭＥ）は、単独で、ならびに、骨折、ステロイド療法の慢性使用（低コルチゾン症（hypocortisonism））、アルコール乱用、活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）抵抗性、プロトロンビン変異または高ホモシステイン血症および関節リウマチなどのいくつかの他の病状に伴って起こり得る一般的な多因性障害である。しかし、骨髄病変に通常関連する既知の先在する障害のない対象者における骨髄病変の出現は、その状態を、骨髄浮腫症候群（ＢＭＥＳ）として分類することにつながっている。これらのタイプのＢＭＥは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して容易に確認され、常にではないが一般に、安静時および身体活動時の疼痛を伴う［１〜５］。骨髄浮腫はまた、骨打撲、骨髄挫傷、または骨髄病変とも呼ばれており、先行する外傷に伴うことが多い。例えば、膝関節の急性前十字靭帯（ＡＣＬ）断裂、または類似の外傷後関節損傷（post-traumatic joint injury）を負った患者の８０％は、関節内の骨髄腔のＴ１強調画像での信号強度の低下域およびＴ２強調ＭＲＩ画像での信号強度の上昇域を伴う、関節から生じる疼痛の症状を示す。そのようなＭＲＩ画像は、骨髄内のおよび最大の接触損傷を負った領域に通常直接隣接している部位（複数可）での組織液の局在化と一致する［１〜８］。ＡＣＬ断裂の場合、大腿骨外側顆（lateral femoral condyl）の下の軟骨下骨髄および後外側脛骨プラトーは、最も顕著なＭＲＩ信号を示すが、高い引っ張りストレスにもさらされる靭帯付着部などの他の部位は、しばしば関与し得る。ＭＲＩにより決定される、ＢＭＥの大きさは、患者の膝関節における活動時および安静時疼痛の強度と相関すると報告されている。さらに、病変の大きさの縮小は、一般に関節痛の軽減と関連することが、ＭＲＩ追跡調査から分かった［１〜８］。
ＭＲＩは、明らかに、ＢＭＥ診断のための最も信頼性の高い非侵襲的方法であるが、ＢＭＥの評価を最適化し、かつ、その規模の半定量化を実現するであろう最も適切なＭＲパルス信号について、議論が依然として続いている。この点は、ＢＭＥと、疼痛および関節機能の指数との相関、ならびに、これらのパラメーターが、どのように医学的治療の種々の様式に反応するかに関して重要である。最近公表された研究［９］では、軟骨下ＢＭＥ病変および軟骨下嚢胞の半定量的評価が、３テスラ（３Ｔ）のＭＲＩ装置で、中間的強調（ＩＷ）脂肪抑制（ｆｓ）スピンエコーおよびデュアルエコー定常状態（Dual Echo Steady State）（ＤＥＳＳ）シーケンスを使用して比較された。この調査は、ＩＷ ｆｓシーケンスが、より多くの軟骨下ＢＭＥ病変を特定し、それらの大きさの程度をより限定することを示した。ＤＥＳＳシーケンスが、軟骨下ＢＭＥ病変と、軟骨下嚢胞との区別を改善したのに対して、ＩＷ ｆｓシーケンスは、病変の大きさの決定に優れているとみなされた［９］。より高い解像度のＭＲＩ装置類と合わせて、中間的強調（ＩＷ）脂肪抑制（ｆｓ）スピンエコー信号分析を将来適用することは、ＢＭＥの定量を改善し、かつ、急性筋骨格疾患および障害における疼痛および機能的能力低下の根本原因としてのこれらの病変が広く存在することを明示するのに、確実に役立つであろう。
この点において、ＢＭＥを生じさせる軟骨下または骨軟骨損傷はまた、股関節［１０、１１］、足および足首の関節［１２〜１３］手首の関節［１４］および脊柱の椎体［１５］についても記録されている。興味深いことに、右膝の内側側副靭帯捻挫の後に、内側区画圧迫を矯正するために靴の外側ウェッジの使用が処方された患者について述べられたように、関節を横切る、衝撃の少ない機械的ストレスでさえ、疼痛を伴うＢＭＥを引き起こし得る。数週間の間その装具を使用した後、患者は、悪化する疼痛およびＭＲＩ病変強度の上昇を示した。そのインソールの使用を中止することにより、疼痛が弱まり、ＢＭＥがなくなった［１６］。
軟骨下ＢＭＥは、滑膜性関節に限られたものではない。恥骨結合は、くさび形の線維軟骨円盤により連結された２つの骨盤骨から構成される半関節である。骨板への線維軟骨の付着の境界面の下に、骨髄を含有する骨梁が存在する。非常に強い機械的ストレス、特に、引っ張り／回転伸延に反応した骨梁は、微小骨折（microfracture）につながり、ついには、骨髄浮腫に至る疲労ストレス損傷を受け得る。これらのタイプの骨盤損傷は、まとめて、鼠径部痛、スポーツヘルニア（誤称）、恥骨結合炎（athletic pubalgia）、または恥骨骨炎と呼ばれる。それは、一流のアスリート、特に、長距離走者、サッカー選手、テニス選手、オーストラリア式フットボール（ＡＦＬ）選手に最も頻繁に見られる［１７〜１９］。ＡＦＬ研究において、ＭＲＩ信号強度によって明らかとなった、恥骨ＢＭＥの発生率は、７７％であったことが示された。これらの骨髄病変はまた、線維軟骨嚢胞（fibrocartilagenous cyst）および恥骨結合の二次的な変性変化を含めた、他のＭＲＩ異常とも関連する。ＭＲＩ異常は、臨床的に決定されたように、選手の鼠径部痛および恥骨結合の圧痛の既往歴と相関した［１７］。ＡＦＬからの最近の出版物において、鼠径部痛（恥骨骨炎を含む）が、ＡＦＬにおける、選手期間喪失の３つの最も一貫した原因の１つであることが報告されたことは、重要である［２０］。
すでに示した通り、軟骨下骨髄における組織液の増加は、ＢＭＥの現れである。そのような軟骨下病変は、治療されない場合、骨壊死ならびに骨梁骨折および喪失（限局性骨粗しょう症）に進行する可能性があり、それにより、覆っている関節軟骨のための下部の機械的支えが弱まる。加えて、その後に、損傷軟骨下骨構造（the damages subchondral bone structures）を無秩序に修復することは、軟骨下骨板の肥厚および硬化につながり、その軟骨下骨板が、負荷時の機械的変形にあまり対応しなくなる可能性があり、それにより、隣接の関節軟骨に、より大きい局所的なストレスが与えられ、したがって、その変性および変形性関節症（ＯＡ）への進行が加速する［２１、２２］。したがって、軟骨下ＢＭＥおよび隣接する関節軟骨の変性変化の局所的位置と、ＯＡの進行との間の強い関連性が存在するはずであることが予期されるであろう。この解釈に対する裏付けが、最近の研究においてもたらされ、そこでは、軟骨下ＢＭＥ（嚢胞として報告された）が、登録時のＯＡ患者の４７．７％において、Ｔ１強調脂肪抑制ＭＲＩにより検知された。２年の追跡調査期間にわたって、嚢胞ＭＲＩ高信号の重症度は、内側区画での軟骨体積の減少および関節全置換術を受けるリスクにより決定される、ＯＡの疾患進行と相関した［２３］。ＢＭＥを有する多くの若年者が、ＯＡの付随の放射線学的なまたはＭＲＩのエビデンスを呈しないので、ＯＡの関節の特徴的な病理学的特徴と考えられている軟骨変性は、先在するＢＭＥの二次的事象として生じ得ると思われる。この結論は、（ＢＭＥ病変に存在する）軟骨下骨梁の損傷の後の、無秩序の修復によるその機械的硬化および二次骨化中心（石灰化軟骨）の再活性化が、ＯＡの主因であると仮定したＲａｄｉｎらの初期の研究と一致する［２１、２２］。
ＢＭＥまたは嚢胞の外傷ストレス起源に対するさらなる裏付けが、競走馬の研究により与えられている［２４］。競走馬の近位中手骨領域は、跛行の頻発部位である。しかし、疼痛の起源を正確に診断することは、今まで困難であった。足の不自由な馬のグループの近位中手骨／遠位手根骨の立位ＭＲＩ画像の再検討は、本明細書で引用した文献から、跛行の起源の説明となるＢＭＥの先在と一致する、第３中手骨におけるＴ２グラジエントエコー信号の広範な高信号域およびＴ１画像の強度の低下を明らかにした［２４］。
症候性ＢＭＥの従来の治療法は、安静にすることおよび罹患した関節／解剖学的領域を固定することである。疼痛および関節機能不全の症状は、３〜１２カ月で自然消退し得るが、この期間の間の患者の生活の質は、大幅に低下する可能性がある。ＭＲＩにより確認されたＢＭＥを有する術後患者およびその他の患者の場合、鎮痛剤、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が処方されることが多い。この状態に対してこれらの薬剤を使用する根拠は、それらが、ＢＭＥの症状を抑制するであろうということにある。しかし、それらの薬剤は、ＢＭＥの原因である根本的な病態生理に、ほとんどまたは全く治療効果を与えないので、これらの薬剤がどのような有益な効果も達成するという証拠はない。ある場合においては、特に、グラウンドでの存在が試合結果を左右すると考えられている一流のスポーツ選手におけるＢＭＥを治療するために、コルチコステロイド注射が使用されている。ＮＳＡＩＤおよびコルチコステロイドが特に、軟骨および骨の代謝に悪影響を与えることを示している確実な文献［２５〜３０］に基づくと、そのような医薬品は、自然な組織治癒過程を妨げ得るので、禁忌であろう。さらに、コルチコステロイドは、既知の凝血促進作用、抗線維素溶解作用および骨粗しょう症誘発作用があるので、問題を悪化させる可能性さえある［２８〜３０］。そのような薬理活性は、骨髄腔からの血栓の除去を遅らせ、また、骨髄病変部位内での新しい骨の沈着を阻害するであろう。
ヘパリンおよび構造的に関連するポリ硫酸化多糖類、例えば、ペントサンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、フカンなどが、抗凝血剤として、長年使用されている［３１〜３６］。ペントサンポリ硫酸（ＰＰＳ）は、ヘパリンよりも弱い抗凝血剤である［３１、３３、３５］が、血栓溶解剤として、術後におよび予防的に使用されている［３６］。しかし、経口経路および髄腔内経路を介して与えられる場合、ＰＰＳは、現在のところ、間質性膀胱炎（膀胱の炎症）を治療するために処方されている［３７〜３９］。ＰＰＳはまた、ＯＡの疾患修飾薬としても提案され［４０］、ＯＡ患者の症状緩和を示している［４１、４２］。
本発明者らは、ペントサンポリ硫酸（ＰＰＳ）または構造的に関連したポリ硫酸化多糖類が、哺乳類の筋骨格系の骨髄腔における、骨梁の局所的崩壊および組織液の存在の放射線学的なまたはＭＲＩのエビデンスとともに、疼痛および機能障害の症状により特定されるＢＭＥを有する哺乳類に、経口または全身投与された場合に、治療上、臨床症状を消退させ、かつ、ＢＭＥの大きさを減少させることができることを発見した。本発明者はまた、（ＰＰＳ）または構造的に関連したポリ硫酸化多糖類が、ＢＭＥおよび関連する病状により生じる疼痛を引き起こす、血管および細胞の変化の主要なメディエーターとして仮定されている、ＢＭＥにおける細胞による腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の局所産生を減少させることができることも発見した。
したがって、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、ポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法にある。
別の態様では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、ポリ硫酸化多糖類の有効量、および薬学的に許容される担体を含む組成物にある。
さらなる態様では、本発明は、骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、ポリ硫酸化多糖類の使用にある。
明瞭にするために、骨髄浮腫（ＢＭＥ）を、以下のように定義することができる：
骨への潜在的損傷は、骨打撲または骨挫傷と呼ばれることが多く、また、Ｘ線写真で、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、骨髄嚢胞または骨髄浮腫として容易に示される。これらの病変は、ＭＲＩのＴ１強調画像上では、信号強度の低下として、Ｔ２強調画像上では、信号強度の上昇として現れる。そのＭＲＩ信号は、骨髄内での骨梁の微小骨折および崩壊領域中の組織液の濃度の上昇から生じると考えられている。これらの病変は、骨への直接的な打撃、互いに衝突し合う隣接する骨の圧縮力、または靭帯や腱の骨への付着部においてなどの引き抜き損傷の間に生じる牽引力の結果である可能性がある。他の状況では、あるスポーツ活動で生じ得るような過度の回転／せん断／伸長ストレスが、恥骨結合において頻繁に見られ、「鼠径部痛」と診断されるような、組織内での浮腫性病変を発生させ得る。
骨への潜在的損傷は、骨打撲または骨挫傷と呼ばれることが多く、また、Ｘ線写真で、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、骨髄嚢胞または骨髄浮腫として容易に示される。これらの病変は、ＭＲＩのＴ１強調画像上では、信号強度の低下として、Ｔ２強調画像上では、信号強度の上昇として現れる。そのＭＲＩ信号は、骨髄内での骨梁の微小骨折および崩壊領域中の組織液の濃度の上昇から生じると考えられている。これらの病変は、骨への直接的な打撃、互いに衝突し合う隣接する骨の圧縮力、または靭帯や腱の骨への付着部においてなどの引き抜き損傷の間に生じる牽引力の結果である可能性がある。他の状況では、あるスポーツ活動で生じ得るような過度の回転／せん断／伸長ストレスが、恥骨結合において頻繁に見られ、「鼠径部痛」と診断されるような、組織内での浮腫性病変を発生させ得る。
本明細書全体を通して、単語「含む」、または「含んでいる」もしくは「含んだ」などの変化形は、ある規定の要素、整数もしくはステップ、または、要素、整数もしくはステップの群を包含することを意味するが、任意の他の要素、整数もしくはステップ、または、要素、整数もしくはステップの群を除外することを意味するものではないと理解される。
本明細書に含まれている文書、行為、材料、デバイス、物品などについてのいかなる論述も、これらの事項のいずれかまたはすべてが、先行技術の基礎の一部を形成すること、または、それらが、本出願の各クレームの優先日前に存在したような、本発明に関連している分野の一般常識であったことを認めるものであると解釈されるべきではない。
本発明は、哺乳類の治療を対象とする。しかし、本発明の説明において特に指示がない限り、ヒトまたは他の哺乳類に適用できるものと、別段の指示がない限り、理解されるべきである。他の哺乳類の中で、ネコおよびイヌなどの家庭用ペット、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダなどの家畜、ならびに、通常、野生で存在するが、動物園、野生動物公園などにもいるので治療の影響を受けやすい可能性がある哺乳類を挙げることができる。
ポリ硫酸化多糖類ファミリーは、１つまたは複数の硫酸エステル基が共有結合している２つ以上の糖環を含有する、例えば、ヘパリンおよびペントサンポリ硫酸などの、天然に存在するか、半合成／合成の任意のポリ硫酸化多糖類、またはそれらの生物学的に活性な画分であると考えることができる。
ポリ硫酸多糖類−金属錯体の調製は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６６８，１１６号に詳細に記載されている。
ポリ硫酸多糖類およびＰＰＳに関するさらなる情報は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ０２／４１９０１で見つけることができる。
好ましい実施形態によれば、本発明で使用すべきポリ硫酸化多糖類は、これらに限定されないが、天然に存在する高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）から選択することができる。
したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む方法にある。
別の実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、天然に存在する高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量、および薬学的に許容される担体を含む組成物にある。
別の実施形態では、本発明は、骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、天然に存在する高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の使用にある。
好ましいポリ硫酸化多糖類としては、ペントサンポリ硫酸 コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸およびヘパリン（高および低分子量画分）が挙げられる。ヘパリン、分画ヘパリン、およびペントサンポリ硫酸構造、ならびに同定法の詳細について、英国および米国薬局方も参照されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸およびキトサンポリ硫酸からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む方法にある。
別の実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸およびキトサンポリ硫酸からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量および薬学的に許容される担体を含む組成物にある。
別の実施形態では、本発明は、骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸およびキトサンポリ硫酸からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の使用にある。
好ましいポリ硫酸化多糖類は、ペントサンポリ硫酸、ペントサンポリ硫酸のナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ペントサンポリ硫酸のマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、および／またはペントサンポリ硫酸のカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）である。
したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、ペントサンポリ硫酸、ペントサンポリ硫酸のナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ペントサンポリ硫酸のマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、および／またはペントサンポリ硫酸のカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）からなる群から選択される、ポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む方法にある。
別の実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、ペントサンポリ硫酸、ペントサンポリ硫酸のナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ペントサンポリ硫酸のマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、および／またはペントサンポリ硫酸のカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）からなる群から選択される、ポリ硫酸化多糖類の有効量および薬学的に許容される担体を含む組成物にある。
別の実施形態では、本発明は、骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、ペントサンポリ硫酸、ペントサンポリ硫酸のナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ペントサンポリ硫酸のマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、および／またはペントサンポリ硫酸のカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の使用にある。
最も好ましいポリ硫酸化多糖類は、Ｂｅｎｅ−ＰｈａｒｍａＣｈｅｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ、Ｇｅｒｅｔｓｒｉｅｄ、Ｇｅｒｍａｎｙにより米国のＦＤＡおよび欧州共同体のＥＭＥＡに提出された仕様書通りに製造された、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである。
したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む方法にある。
別の実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの有効量および薬学的に許容される担体を含む組成物にある。
別の実施形態では、本発明は、骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの使用にある。
適切な担体 組成物および製剤とともに、製造、単離および精製の方法は、本出願に組み込まれる。
ポリ硫酸化多糖類および高硫酸化（hypersulfated）多糖類という用語は、互換的に使用することができる。
本発明では、ＰＰＳの投与は、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）経路を使用する注射によるものであってもよく、またはＰＰＳは、静脈内的に（ＩＶ）、関節内的に（ＩＡ）、関節周囲的に、局所的に、座薬を介して、または経口的に投与し得る。注射経路が好ましい。
したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路を使用する注射、静脈内的（ＩＶ）、関節内的（ＩＡ）、関節周囲的、局所的、座薬を介したまたは経口的から選択される方法により投与するステップを含む方法にある。
別の実施形態では、本発明は、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路を使用する注射、静脈内的（ＩＶ）、関節内的（ＩＡ）、関節周囲的、局所的、座薬を介したまたは経口的から選択される方法により組成物を投与することによって、哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、天然に存在する高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量、および薬学的に許容される担体を含む組成物にある。
別の実施形態では、本発明は、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路による注射、静脈内的（ＩＶ）、関節内的（ＩＡ）、関節周囲的、局所的、座薬を介したまたは経口的から選択される方法によりポリ硫酸化多糖類を投与することによって骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、天然に存在する高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の使用にある。
この５０年くらいの間、Ｂｅｎｅ−ＰｈａｒｍａＣｈｅｍは、１００ｍｇＰＰＳ／ｍｌを含有する１ｍｌガラスアンプルでＰＰＳを供給している。この滅菌した注射可能な製品は入手しやすいので、本発明において使用されることが好ましい。
典型的には、ＰＰＳ約１〜２ｍｇ／ｋｇ、すなわちＢｅｎｅ−ＰｈａｒｍａＣｈｅｍの注射製剤１〜２アンプルが、平均７０ｋｇの個人への各投薬で投与される。体重のより重いまたはより軽い個人については、それに応じて、１〜２ｍｇ／ｋｇのＰＰＳ用量が調整されるであろう。しかし、便宜上、２ｍｌの適切な緩衝液に溶解させた、例えば２００ｍｇＰＰＳの単回用量は、注射剤を投与する前にガラスアンプルを開けてシリンジをとじる（filing a syringe）必要性を避けるために、滅菌した２ｍｌプレフィルドシリンジとして用意され得る。
獣医学的適用の場合、１０００ｍｇＰＰＳ（またはより多いＰＰＳ量）を含有する１０ｍｌバイアルが、滅菌したシリンジで必要な容量を吸い出すことによって約２〜３ｍｇ／ｋｇのＰＰＳとして投与される、反復投薬使用のために使用され得る。そのような投薬は、例えば、こうした患者の質量がより大きいために、より多量のＰＰＳが必要となるウマの治療において適用することができるであろう。
ヒトの治療の場合、１つのレジメンは、患者が感じる疼痛の重症度に応じて１日１回または週３回投与されるＢｅｎｅ−ＰｈａｒｍａｃｈｅｍのＰＰＳの、５〜１０×１ｍｌアンプルまたは３〜６×２ｍｌプレフィルドシリンジを含むことができる。
しかし、患者が強い疼痛を感じている場合には、できるだけ早くＰＰＳの治療的ローディング量（therapeutic loading）に達することが望ましい。これは、疼痛が消退するまで、例えば、１日約１．０ｍｇ／ｋｇ以上のＰＰＳの投与を必要とし得る。
例えば、一例として、患者が苦しむ疼痛がひどく衰弱させるものであったので、患者は、疼痛が消退するまで７日間にわたって合計７回の筋肉内注射（７×１ｍｌアンプル ＰＰＳ［７×１００ｍｇ］）を受けた。これは、１日あたり１．０ｍｇ／ｋｇあまりのＰＰＳに等しかった。
ＰＰＳが注射によって投与される場合、これは、看護師／医者によってＰＰＳが投与される臨床的状況において通常行われるであろう。そうした状況では、数週間にわたり週２〜３回の訪問（注射）が、十分な治療レジメンとなることが予想される。治療を成功させる鍵は、組織病変の近辺において最適な治療用量を達成するのに十分なＰＰＳを、患者に投与することである。ＰＰＳは結合組織に蓄積するので、ローディングは長い時間をかけて行うことができる、例えば、７〜１０日の間、１日用量１ｍｇＰＰＳ／ｋｇ（１００ｍｇＰＰＳアンプル）、または４〜５日にわたって、１日２ｍｇＰＰＳ／ｋｇ（２×１００ｍｌＰＰＳアンプル、または１×２ｍｌプレフィルドシリンジ）。そのようなプロトコールを使用すると、患者は、治療クール（course of treatment）として、最終的に、合計約２００〜２０００ｍｇのＰＰＳ、好ましくは約１０００ｍｇを受けるはずである。
安全性の観点から、より長い期間（５〜１０日）にわたる、より低い用量の範囲（１〜２ｍｇＰＰＳ／ｋｇ）が好ましい。これは、ＰＰＳが既知の抗凝血剤であり、より高い用量（３ｍｇＰＰＳ／ｋｇより高い）で基礎ＡＰＴが上昇する可能性があり、それにより開放創の出血が促される恐れがあるからである。
ＩＶ注入による投与の場合、１日あたり０．５〜１ｍｇＰＰＳ／ｋｇという、より低い用量が好ましい。
注射による投与が好ましいが、ＰＰＳの経口または局所製剤を、最初のＩＭまたはＳＣ ＰＰＳ治療のフォローアップ（維持用量）として使用することができる。これはまた、例えば、毎日１００ｍｇカプセルのＮａＰＰＳ（カルシウムＰＰＳ誘導体が好ましい）を使用する経口投薬にも当てはまるであろう。
カルシウムＰＰＳは、Ｂｅｎｅ ＮａＰＰＳのナトリウムイオンの交換によって、またはＰＰＳの水素形態と水酸化カルシウムとの中和によって調製することができる。
種々の経路による投与に適した組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙなどの、この分野における標準のテキストを参照することにより製剤化できることが、当業者により認識されるであろう。これらの組成物は、注射によるもの、経口によるもの（胃腸の薬剤吸収増大剤（extender）または促進剤を含有する、錠剤およびカプセル剤を含む）、静脈内によるものなどを含む。
本発明の治療の適切性の決定、言い換えれば、骨髄浮腫の診断は、疼痛の症状とともに、ＭＲＩの使用を通して、確定させることができる。例えば、ＭＲＩのＴ１強調画像上での信号強度の低下およびＴ２強調画像上での信号強度の上昇として
本発明の本質をよりよく理解するために、これから、いくつかの例を説明する。
例示実施形態
Ａ．哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む方法。
Ａ．哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む方法。
Ｂ．哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｃ．骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の使用。
Ｄ．ポリ硫酸化多糖類が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、例示実施形態Ａに記載の方法、例示実施形態Ｂに記載の組成物、または例示実施形態Ｃに記載の使用。
Ｅ．ポリ硫酸化多糖類が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸およびキトサンポリ硫酸からなる群から選択される、例示実施形態Ｄに記載の方法、組成物、または使用。
Ｆ．ポリ硫酸化多糖類が、ペントサンポリ硫酸、ペントサンポリ硫酸のナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ペントサンポリ硫酸のマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、およびペントサンポリ硫酸のカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）からなる群から選択される、例示実施形態Ｅに記載の方法、組成物、または使用。
Ｇ．ポリ硫酸化多糖類が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、例示実施形態Ｆに記載の方法、組成物、または使用。
Ｈ．治療が、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路による注射で、静脈内的に（ＩＶ）、関節内的に（ＩＡ）、関節周囲的に、局所的に、座薬を介してまたは経口的に投与することによるものである、例示実施形態ＡからＧに記載の方法、組成物、または使用。
Ｉ．治療が、注射剤を投与することによるものである、例示実施形態Ｈに記載の方法、組成物、または使用。
Ｊ．有効量が、１用量あたり、哺乳類１ｋｇにつき約１〜２ｍｇである、例示実施形態ＡからＩに記載の方法、組成物、または使用。
Ｋ．ヒトへの投与が、１日１回または週３回の治療レジメンで投薬することによるものである、例示実施形態Ｊに記載の方法、組成物、または使用。
Ｌ．治療レジメンで投与されるポリ硫酸化多糖類の合計用量が、約２００〜２０００ｍｇである、例示実施形態Ｋに記載の方法、組成物、または使用。
（実施例）
（実施例）
全身的に良好な健康状態の年齢５３歳の男性対象者（ＰＲ）は、歩道でジョギングしている間に、つまずいて横方向に倒れ、敷石に右膝をぶつけた。翌日、右膝が腫れ、極めて痛く、医師の診察を受けると側副靭帯の脛骨への付着の剥離と診断された。この診断は、ＭＲＩにより確認され、ＭＲＩはまた大腿骨軟骨下骨における大きな軟骨下ＢＭＥの存在も示した（図１Ａ）。損傷を受けてから５日後、離れた靭帯骨の脛骨への付着部を再び付着させる外科的修復術を受けた。しかし、その後も膝痛は続き、鎮痛剤またはＮＳＡＩＤの使用によって緩和されなかった。手術して５週間後、１００ｍｇ／ｍｌの注射剤を５週間週に２回筋肉内投与するＰＰＳのクールを開始した（合計１０回の注射）。６回目の注射を受けた後、疼痛および関節の腫れが消え、ＰＰＳクールの注射を終了して１週間後、その関節をＴ１強調ＭＲＩによって再び調べた。図１Ｂから明らかなように、ＰＰＳ治療の開始時に存在したＢＭＥが、ＰＰＳを投与した後に完全に消散していた。
引退した女性フィギュアスケーター（ＪＰ）（２６歳で、良好な健康状態）は、引っ越し中に、強く足首の上に倒れてしまった。足首には広範囲にわたる打撲傷がみられ、彼女は１週間その関節を安静にし、ある程度疼痛は緩和された。しかし、体重をかけると疼痛はまだ非常に強く、ＪＰは整形外科の足の専門医に相談し、その専門医は治療のために彼女に理学療法士を紹介した。６週間の理学療法後腫れおよび打撲傷は小さくなったが、足首の関節から生じる疼痛は、特に体重をかけると、まだ残っていた。２回目に整形外科の専門医を訪問すると、ＭＲＩスキャンが行われ、それにより衝撃を受けた関節の骨におけるＢＭＥが明らかになった。ＪＰは、その整形外科の専門医に理学療法を継続するよう勧められたものの、疼痛はまだ続いたが、１０日にわたる６クールのＰＰＳ（１００ｍｇ）の皮下注射により、疼痛は消退していただろう。
およそ５度の内反膝を有する健康な７０歳の男性（ＰＧ）は、国際線の便に間に合うように急いでいる間に空港ターミナルの階段で滑ってしまい、その結果、左足は予期せずに地面と強くぶつかった。その日の晩遅くに目的地に到着した後ＰＧは床に就いたが、左膝関節の内側区画から生じる激しい拍動痛で朝の早い時間に目が覚めた。３時間ごとの経口鎮痛剤によって膝痛を大幅に軽減することはできず、翌日、ＰＧは毎日投与されるＰＰＳ（１００ｍｇ）の筋肉内注射のクールを開始した。５回目の注射の後、膝痛はほぼ治まり、７回目の注射の後に完全に消退した。突然の強い機械的なインパート（impart）により受けた軟骨下骨挫傷（ＢＭＥ）の後に、この人物が感じた消耗性の関節痛は、ＰＰＳクール療法後の数カ月で再発しておらず、このことは、ＢＭＥの消退と一致した。
広く説明した本発明の範囲を逸脱することなく、数多くの変更および／または修正が、特定の実施形態に示した本発明に対してなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本実施形態を、すべての点において、例示するものとして考えるべきであり、限定するものと考えるべきではない。
（参考文献）
（参考文献）
Claims (12)
- 哺乳類における骨髄浮腫を治療するための方法であって、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量を、そうした治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
- 哺乳類における骨髄浮腫を治療するための、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の有効量、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 骨髄浮腫を治療するための医薬の製造における、その塩を含めたポリ硫酸化多糖類の使用。
- ポリ硫酸化多糖類が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、キトサンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、デキストラン硫酸、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、スクロース八硫酸、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリンおよび小さい硫酸化化合物（イノシトール六硫酸を含むがこれに限定されない）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の組成物、または請求項３に記載の使用。
- ポリ硫酸化多糖類が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチンポリ硫酸およびキトサンポリ硫酸からなる群から選択される、請求項４に記載の方法、組成物、または使用。
- ポリ硫酸化多糖類が、ペントサンポリ硫酸、ペントサンポリ硫酸のナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ペントサンポリ硫酸のマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、およびペントサンポリ硫酸のカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法、組成物、または使用。
- ポリ硫酸化多糖類が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項６に記載の方法、組成物、または使用。
- 治療が、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路による注射で、静脈内的に（ＩＶ）、関節内的に（ＩＡ）、関節周囲的に、局所的に、座薬を介してまたは経口的に投与することによるものである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- 治療が、注射剤を投与することによるものである、請求項８に記載の方法、組成物、または使用。
- 有効量が、１用量あたり、哺乳類１ｋｇにつき約１〜２ｍｇである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- ヒトへの投与が、１日１回または週３回の治療レジメンで投薬することによるものである、請求項１０に記載の方法、組成物、または使用。
- 治療レジメンで投与されるポリ硫酸化多糖類の合計用量が、約２００〜２０００ｍｇである、請求項１１に記載の方法、組成物、または使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2011900325 | 2011-02-02 | ||
| AU2011900325A AU2011900325A0 (en) | 2011-02-02 | Treatment of bone marrow edema (oedema) with polysulfated polysaccharides | |
| PCT/AU2012/000091 WO2012103588A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-02-02 | Treatment of bone marrow edema (oedema) with polysulfated polysaccharides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014504613A true JP2014504613A (ja) | 2014-02-24 |
| JP2014504613A5 JP2014504613A5 (ja) | 2015-03-19 |
| JP5883458B2 JP5883458B2 (ja) | 2016-03-15 |
Family
ID=46602012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013552065A Active JP5883458B2 (ja) | 2011-02-02 | 2012-02-02 | ポリ硫酸化多糖類を用いる骨髄浮腫（ｅｄｅｍａ（ｏｅｄｅｍａ））の治療 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9101650B2 (ja) |
| EP (1) | EP2670412B1 (ja) |
| JP (1) | JP5883458B2 (ja) |
| KR (1) | KR101840079B1 (ja) |
| CN (1) | CN103415293B (ja) |
| AU (1) | AU2012212398B2 (ja) |
| CA (1) | CA2826166C (ja) |
| DK (1) | DK2670412T3 (ja) |
| ES (1) | ES2664611T3 (ja) |
| MY (1) | MY164728A (ja) |
| NO (1) | NO2670412T3 (ja) |
| PT (1) | PT2670412T (ja) |
| SG (1) | SG192238A1 (ja) |
| TW (1) | TWI520740B (ja) |
| WO (1) | WO2012103588A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020530030A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-15 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた骨髄病態の治療 |
| JP2021514988A (ja) * | 2018-02-28 | 2021-06-17 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた術後関節痛の処置 |
| JP2022512662A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-02-07 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖を用いた疼痛の治療 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10098906B2 (en) * | 2013-10-22 | 2018-10-16 | Cell Receptor AG | Modulation of the physical interaction between platelets and the cell surface effecting cell proliferation |
| WO2019157560A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Proteobioactives Pty Limited | Methods and compositions for the treatment of pain and/or inflammation |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020128548A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-09-12 | Stevens Randall Marion | Bone marrow edema as predictive of susceptibility to developing progressive osteoarthritis |
| JP2004513185A (ja) * | 2000-11-21 | 2004-04-30 | アースロファーム プロプライエタリー リミテッド | 骨粗鬆症の治療 |
| JP2005536476A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-12-02 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 骨髄浮腫に関連する病気治療用医薬製剤の製造のための経口用プロスタサイクリン誘導体の使用 |
| WO2009070842A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Proteobioactives Pty Ltd | Protection of progenitor cells and regulation of their differentiation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5668116A (en) | 1987-03-19 | 1997-09-16 | Anthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
-
2012
- 2012-02-01 TW TW101103252A patent/TWI520740B/zh active
- 2012-02-02 JP JP2013552065A patent/JP5883458B2/ja active Active
- 2012-02-02 US US13/983,406 patent/US9101650B2/en active Active
- 2012-02-02 CN CN201280007433.9A patent/CN103415293B/zh active Active
- 2012-02-02 WO PCT/AU2012/000091 patent/WO2012103588A1/en active Application Filing
- 2012-02-02 DK DK12741560.2T patent/DK2670412T3/en active
- 2012-02-02 PT PT127415602T patent/PT2670412T/pt unknown
- 2012-02-02 EP EP12741560.2A patent/EP2670412B1/en active Active
- 2012-02-02 KR KR1020137022985A patent/KR101840079B1/ko active IP Right Grant
- 2012-02-02 AU AU2012212398A patent/AU2012212398B2/en active Active
- 2012-02-02 NO NO12741560A patent/NO2670412T3/no unknown
- 2012-02-02 CA CA2826166A patent/CA2826166C/en active Active
- 2012-02-02 MY MYPI2013701355A patent/MY164728A/en unknown
- 2012-02-02 SG SG2013058268A patent/SG192238A1/en unknown
- 2012-02-02 ES ES12741560.2T patent/ES2664611T3/es active Active
-
2015
- 2015-07-02 US US14/790,476 patent/US9861657B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-29 US US15/720,884 patent/US10610542B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-25 US US16/800,245 patent/US11406660B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-05 US US17/857,420 patent/US20220362284A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-11-21 US US18/515,823 patent/US20240156858A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004513185A (ja) * | 2000-11-21 | 2004-04-30 | アースロファーム プロプライエタリー リミテッド | 骨粗鬆症の治療 |
| US20020128548A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-09-12 | Stevens Randall Marion | Bone marrow edema as predictive of susceptibility to developing progressive osteoarthritis |
| JP2005536476A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-12-02 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 骨髄浮腫に関連する病気治療用医薬製剤の製造のための経口用プロスタサイクリン誘導体の使用 |
| WO2009070842A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Proteobioactives Pty Ltd | Protection of progenitor cells and regulation of their differentiation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6015040124; Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．１５， Ｎｏ．１１, 2000, ｐ．１８５９-１８６４ * |
| JPN6015040125; Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｖｏｌ．４６， Ｎｏ．７, 2002, ｐ．１８１３-１８１９ * |
| JPN6015040130; Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．６６， Ｎｏ．６, 2005, ｐ．５５２-５７１ * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020530030A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-15 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた骨髄病態の治療 |
| JP2021514988A (ja) * | 2018-02-28 | 2021-06-17 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた術後関節痛の処置 |
| JP7391858B2 (ja) | 2018-02-28 | 2023-12-05 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた術後関節痛の処置 |
| JP2022512662A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-02-07 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖を用いた疼痛の治療 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2826166A1 (en) | 2012-08-09 |
| MY164728A (en) | 2018-01-30 |
| EP2670412A4 (en) | 2015-07-08 |
| US20150297633A1 (en) | 2015-10-22 |
| ES2664611T3 (es) | 2018-04-20 |
| EP2670412A1 (en) | 2013-12-11 |
| PT2670412T (pt) | 2018-03-20 |
| US9101650B2 (en) | 2015-08-11 |
| NO2670412T3 (ja) | 2018-06-02 |
| CN103415293B (zh) | 2016-08-10 |
| SG192238A1 (en) | 2013-09-30 |
| US20220362284A1 (en) | 2022-11-17 |
| DK2670412T3 (en) | 2018-03-12 |
| KR101840079B1 (ko) | 2018-03-19 |
| KR20140012655A (ko) | 2014-02-03 |
| EP2670412B1 (en) | 2018-01-03 |
| US9861657B2 (en) | 2018-01-09 |
| US20140024614A1 (en) | 2014-01-23 |
| WO2012103588A1 (en) | 2012-08-09 |
| US11406660B2 (en) | 2022-08-09 |
| JP5883458B2 (ja) | 2016-03-15 |
| TWI520740B (zh) | 2016-02-11 |
| CA2826166C (en) | 2017-05-09 |
| TW201309307A (zh) | 2013-03-01 |
| US10610542B2 (en) | 2020-04-07 |
| AU2012212398A1 (en) | 2013-09-19 |
| US20210015849A1 (en) | 2021-01-21 |
| AU2012212398B2 (en) | 2014-06-05 |
| CN103415293A (zh) | 2013-11-27 |
| US20180021369A1 (en) | 2018-01-25 |
| US20240156858A1 (en) | 2024-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11406660B2 (en) | Treatment of bone marrow edema (OEDEMA) with polysulfated polysaccharides | |
| KR20090051100A (ko) | Ｆｇｆ-18 로 연골 질환의 치료 | |
| Herman et al. | 41 Complications of tibial eminence and diaphyseal fractures in children: prevention and treatment | |
| van Roermund et al. | Joint distraction in the treatment of ankle osteoarthritis | |
| JP7391858B2 (ja) | ポリ硫酸化多糖類を用いた術後関節痛の処置 | |
| Alderman | Prolotherapy for knee pain | |
| Satheesh et al. | A prospective study of surgical management of Schatzker Type V (Bicondylar) & Type Vi tibial plateau fracture by dual plating | |
| Thirunthaiyan et al. | Efficacy of intra-articular corticosteroid and hyaluronic acid injections in preventing progression of early osteoarthritis of the knee in Indian population–A single centre prospective study with a follow-up of 18 months | |
| Zhang et al. | Single-incision Non-weight-bearing Area Autologous Osteochondral Transplantation for the Treatment of Osteochondral Lesions of the Talus | |
| Acharya et al. | Viscosupplements for Knee Osteoarthritis | |
| Strauss et al. | Identifying and managing ankle fractures in older patients | |
| Chen et al. | 7KH, PSURYHPHQW RI 3DLQ 6\PSWRPV DQG $ FWLYLWLHV RI'DLO\/LYLQJ LQ 3HRSOH ZLWK. QHH 2VWHRDUWKULWLV $ IWHU, QWUD DUWLFXODU+\DOXURQLF $ FLG, QMHFWLRQ | |
| Rosario Saccomanno et al. | Monthly Archives: December 2020 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150130 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151013 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151228 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160126 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160205 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5883458 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |