KR20050007591A - 경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체의 골수 부종과연관된 질환 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 용도 - Google Patents

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KR20050007591A KR10-2004-7019813A KR20047019813A KR20050007591A KR 20050007591 A KR20050007591 A KR 20050007591A KR 20047019813 A KR20047019813 A KR 20047019813A KR 20050007591 A KR20050007591 A KR 20050007591A
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Abstract

본 발명은 경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체의 골수 부종과 연관된 질환 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

Description

경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체의 골수 부종과 연관된 질환 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 용도 {Use of Orally Available Prostacyclin Derivatives for the Production of a Medicament for the Treatment of Disease States Associated with Bone Marrow Oedema}
본 발명은 청구범위에 나타낸 주제, 즉 경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체의 골수 부종과 연관된 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
무릎에서의 골괴사증에 대해 및 최근에는 골관절염에 대해서도, 골수 부종과 동통 존재 사이에 관계가 있다고 간주되고 있다 (문헌[Felson et al., Ann Intern Med, 2001, 134(7); 541-593]).
골괴사증 (유의어: 무균성 괴사증, 무혈성 괴사증, 허혈성 괴사증)은 흔한 질환이다. 이 경우, 동통은 징후 신호이다. 환자의 약 2/3에서, 상기 동통은 안정시 발생한다. 골괴사증은 종종 일시적인 추이로서 언급된다. 이러한 과정이 자발적으로 진행되는 경우, 대부분의 경우 6 내지 12 개월 후에 완전 치유가 발생한다. 그러나, 상기 기간동안, 환자는 일반적으로 사용되는 동통 요법에 의해서도 거의 영향을 받지 않는 심한 동통을 앓는다. 초기 골괴사증에서 골 괴사가 현저한 말기까지의 진행에 대한 발병률은 공지되지 않았다. 매년 수행되는 모든 관절 치환 수술의 10% 초과는 골괴사증으로 인한 것이다.
무릎에서의 골관절염은 연령이 65세 이상인 사람의 약 11 내지 15%를 위협하는 흔한 질환이며 노인들에서 신체적인 장애를 일으키는 가장 빈번한 요인이다. 신체적 제한 및 내과의사 방문의 주요 원인은 무릎 동통이다. 골관절염은 성인에서 연골 퇴화를 개시시키고, 이후에 또한 일반적인 관절 구조 및 비가역적 진행에 영향을 미치는 1차적인 비염증성 관절 파괴로서 정의된다. 전체 과정은 일반적으로 진행성이지만, 임상적인 극심함은 단계별로 번갈아 일어난다. 최종 단계에서는, 무릎 치환 필요하다.
골괴사증 및 골관절염은 엉덩이 및 무릎 관절에서 가장 자주 나타나지만, 어깨 관절, 손목 관절 및 발목 관절에서도 나타난다.
골괴사증의 치료동안, 입원환자 재원 및 외과적인 시술과 같은 모든 불이익을 갖는 외과적인 골수 감압술 (천공)이 동통을 완화시키기 위한 수단으로서 수행되고 있지만, 현재 골관절염의 치료는 단지 증상적인 동통 치료에만 나타나고 충분히 효과적이지 않다. 이는 보통 물리요법 및 체중 감소 뿐만 아니라 임의로는 마취제, 코르티코이드 또는 "연골-형성/-치환" 물질의 관절내 주사와 병행되는 진통제 및(또는) 소염제의 영구적인 처방을 포함한다. X-선 여기 방사법 및 침술법도 처방된다. 관절증 요법은 또한 여기서 지금까지 증상 치료에 제한되고 있다.
확립된 요법은 증상 치료에 제한되기 때문에 골괴사증 및 골관절염 둘다에 대해 불충분하다. 특히, 통증발생 메카니즘이 계속적으로 존재하면 추가 위험 및 비용이 연관된 장기 치료가 요구된다. 따라서, 동통을 영구 제거하기 위해 동통의원인을 치료하는 것이 골관절염에 대해 특히 바람직하다.
골괴사증에서의 동통 완화는 일로메딘(Ilomedin(R)) (일로프로스트-트로메타몰)의 5일 정맥내 주입 요법으로 달성될 수 있는 것으로 공지되어 있다 (문헌[Aigner et al., J Bone Joint Surg, 2001, 83(6): 855-858]). 골의 괴사성 단계에서 가능한 진행을 차단시켜 동통을 제거하지만, 동통을 제거하여 골수 부종이 즉각적으로 감소된다고 해서 연장 기간에 걸친 내과의사의 근접 관리가 생략되는 것은 아니다. 따라서, 동통이 사라진 뒤에, 건강한 골조직을 얻거나 복구하려는 목적으로 괴사성 환부를 치료하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 증상 치료, 즉, 동통 퇴치에만 제한되지 않을 뿐만 아니라 골의 구조 통합성을 복구하는, 골수 부종, 특히 골괴사증 및 골관절염과 연관된 질환의 치료법을 밝히는 것이고, 또한 내과의사의 도움없이 환자 자신이 연장된 기간에 걸쳐 투약할 수 있는 사용가능한 약제를 만드는 것이었다.
경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체 및 그의 모든 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 포접화합물 및 R1이 수소 원자의 의미인 경우 그의 생리학상 융화성 염기와의 염, 특히 하기 화학식 (I)의 프로스타시클린 유도체의 시클로덱스트린 포접화합물이 상기 목적을 달성한다는 것을 본 발명에 와서 충분히 예기치 않게 발견하게 되었다.
상기 식 중,
R1은 수소 원자 또는 C1-C10-알킬 라디칼을 의미하고,
A는 -CH2-CH2- 기, 트랜스 -CH=CH- 기 또는 -C≡C- 기를 의미하고,
W는 유리 히드록시메틸렌 기 또는 히드록시 기를 형성하도록 관능적으로 개질된 히드록시메틸렌 기를 의미하며, 여기서 상기 히드록시 기는 α- 또는 β-위치이고,
X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 기 또는 산소 원자를 의미하고,
Z는 수소 원자 또는 시아노 기를 의미하고,
D는 직쇄 또는 분지의 포화 C1-C5-알킬렌 기를 의미하고,
E는 -C≡C- 기 또는 직접 결합을 의미하고,
R2는 직쇄 또는 분지의 포화 C1-C7-알킬 기를 의미하고,
R3은 유리된 또는 관능적으로 개질된 히드록시 기를 의미한다.
동통성 골수 부종에 걸린 환자를 일로프로스트 β-시클로덱스트린 포접화합물 (경구용 일로프로스트)로 28일 치료하면 골수 부종이 감소될 뿐만 아니라 구조 통합성이 복구되어, 즉, 괴사성 영역 및 환부가 치유되었다. 동통의 완화 및 개선된 관절은 치료 종료 후 2개월에서도 관찰될 수 있었다. 따라서, 경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체, 특히 화학식 (I)의 프로스타시클린 유도체의 시클로덱스트린 포접화합물를 사용한 치료는 증상, 즉 동통을 저해할 뿐만 아니라, 또한 골괴사증 및 골관절염의 원인을 퇴치하고, 최초로 독립적으로 임상 연구될 수도 있는 신규 요법을 나타낸다.
이러한 발견은 예를 들어, 다리의 심각한 허혈을 치료하기 위한 플라시보-제어 연구와 같은 초기 연구에서 일로프로스트 β-시클로덱스트린 포접화합물가 어떠한 효과도 갖지 않는 것으로 나타났다는 점 (문헌[Eur J Vasc Endovasc Surg., 2000, 20(4): 358-362])에서 더욱더 예기치 못한 것이다. 다리의 심각한 허혈을 치료하는 것으로 입증된 일로프로스트-트로메타몰을 사용하는 정맥내 치료의 효과는 이에 따라 재현될 수 없었다.
결론적으로, 정맥내 일로프로스트-트로메타몰에 관한 지식에 근거한 모든 경우에서 일로프로스트 β-시클로덱스트린 포접화합물가 유리한 작용을 가질 것으로 예측하는 것은 불가능하다.
알킬 기 R1로서, 탄소 원자가 1 내지 10개인 직쇄 또는 분지 알킬 기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필,1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실을 고려할 수 있다.
알킬 기 R1은 또한 치환될 수도 있다. 치환기로서는, 예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 페닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시 및 에톡시가 언급될 수 있다.
알킬 기 R1로서, 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬 기가 바람직하다.
알킬 기 R2는 직쇄 또는 분지이고; 한 예로서, R1에 대해 언급된 라디칼에 상응하는 쇄 길이를 참고할 수 있으며, 알킬 기 R2는 탄소 원자가 1 내지 7개이고, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 3개, 특히 바람직하게는 1 내지 2개이다.
R3및 W에서의 히드록시 기는 관능적으로 개질될 수 있다. 예를 들어, 에스테르화 또는 에테르화를 의미한다. 이에 따라 얻어진 에테르 및(또는) 아실 라디칼은 당업자에게 공지되어 있는 라디칼이다.
에테르 라디칼은, 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 실릴 에테르, 예를 들어 트리메틸실릴, 디메틸-tert-부틸실릴 또는 트리페닐실릴이다.
아실 라디칼은, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일일 수 있다.
X는 바람직하게는 CH2기의 의미를 갖는다.
Z는 바람직하게는 수소 원자를 의미한다.
알킬렌 기 D로서는, 탄소 원자가 1 내지 5개인 직쇄 또는 분지 포화 알킬렌 기가 고려된다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-메틸부틸렌 및 1-에틸에틸렌이 언급될 수 있다. 탄소 원자가 3개인 분지 알킬렌 기가 바람직하다.
R1이 수소 원자를 의미하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 또한 생리학상 융화성 염기의 염으로서 존재할 수 있다.
무기 및 유기 염기 모두는 염 형성에 적합하다. 예를 들어, 알칼리 히드록시드, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 알칼리-토 히드록시드, 예를 들어 수산화칼슘, 또는 암모니아; 및 아민, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민이 언급될 수 있다.
프로스타시클린 유도체는 이들이 경구 투여용으로 적합한 제제에 따라 사용될 수 있을 때 본 발명에 의해 정의된 바와 같이 경구 사용가능하다.
또한, 특히 α- 또는 β-시클로덱스트린 포접화합물 또는 그의 히드록실화 형태가 적합하다.
또한, 골수 부종과 연관된 질환의 치료, 특히 골괴사증 및 골관절염 치료에 특히 적합한 것은 경구 투여용으로 제제화되는 화학식 (I)의 하기 공지된 프로스타시클린 유도체: 시사프로스트 (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-히드록시-6-[(3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1,6-노나디이닐]-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일리덴}-3-옥사펜탄산), 에포프로스테놀 ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-에폭시-11,15-디히드록시-프로스타-5,13-디엔-1-산), 베라프로스트 (EP 0 084 856호), 시프로스텐, 타프로스텐, 낙사프로스텐, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 및 RS 93427이다.
일로프로스트의 β-시클로덱스트린 포접화합물인 (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3R,4RS)-3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴}펜탄산)-β-시클로덱스트린 포접화합물가 특히 적합하다. 28일의 치료 내에, 환자에게서 즉각적으로 주목할 만하고 골수 부종의 유의한 감소와 연관된 동통이 유의하게 개선되고, 괴사증이 치유된다.
따라서, 일로프로스트-β-시클로덱스트린 포접화합물의 골괴사증 및 골관절염 치료용 약제 제조에 있어서의 용도는 본 발명의 바람직한 주제이다.
일로프로스트는 EP 11 591호에 공지되어 있는 프로스타시클린 동족체이고, 상기 문헌에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 일로프로스트에 대한 학술명은 5-{(1S,5S,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3R,4RS)-3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴}펜탄산이다.
일로프로스트-β-시클로덱스트린-포접화합물는 EP 259468호에 공지되어 있고, 상기 문헌에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
프로스타노이드가 C-C 케모킨-생성 억제제임이 EP 1 016 408호에 공지되어 있다. 골수 부종에 대하여, 상기 문헌에 개시된 메카니즘은 본 발명의 내용과 관련되지 않는다.
골괴사증 및 골관절염을 치료하기 위한 종래 방법에 관련하여, 고비용 입원환자 재원을 피하고, 외과적인 시술 (특히 골괴사증에 대한 천공)을 줄이고, 인공 관절 이식에 대한 필요성을 감소시키고, 통상의 동통 의약의 부작용을 치료하는 비용을 피하고, 질병률을 감소시키고, 장애 시간을 단축하고, 삶의 질을 개선하고, 의사 방문 횟수를 감소시키는 것이 중요한 잇점이다.
특히, 경구 투여는 환자가 어떠한 의학적 도움과도 매우 독립적으로 취할 수 있는 원인 요법 스톡과 함께 장기 투약을 가능하게 한다.
골괴사증 및 골관절염 치료용으로 적합한 투여량의 범위는 50 ㎍/일 내지 350 ㎍/일, 바람직하게는 100 ㎍/일 내지 300 ㎍/일 또는 150 ㎍/일 내지 350 ㎍/일이며, 이러한 양은 여러번의 개별 투여량으로 분배될 수 있다. 골 괴사의 치유는 수주 내에 달성될 수 있다.
도 1: 100 mm 시각적 표시 등급(종점 0 = 동통 없음 및 100 = 과도한 동통)으로 측정된 경구 일로프로스트 치료 하에서의 안정시 동통의 유의한 감퇴. 동통은 치료 후 제3일에 이미 상당히 완화된다. 치료 후 제28일에 동통이 거의 완전히 사라지고, 치료없이도 2개월의 기간에 걸쳐 지속된다.
데이타는 평균값 ± SEM이다. p-값은 상응하는 시간과 출발값의 비교이며, *p < 0.05 및 **p < 0.001 (아노바(ANOVA))이다.
도 2: 100 mm 시각적 표시 등급(종점 0 = 동통 없음 및 100 = 과도한 동통)으로 측정된 소정의 스트레스 후 동통의 유의한 감퇴.
동통은 치료 후 제3일에 이미 상당히 완화된다. 치료 후 제28일에 동통이 거의 완전히 사라지고, 치료없이도 2개월의 기간에 걸쳐 지속된다.
데이타는 평균값 ± SEM이다. p-값은 상응하는 시간과 출발값의 비교이며, *p < 0.05 및 **p < 0.001 (아노바)이다.
도 3: 제14일 치료 후, 라슨(Larson)에 따른 무릎 활동 점수 (최대 점수 100)의 유의한 증가. 치료없이도 2 개월의 기간에 걸쳐 이러한 개선이 지속된다.
데이타는 평균값 ± SEM이다. p-값은 상응하는 시간과 출발값의 비교이며, *p < 0.05 및 **p < 0.001 (아노바)이다.
도 4: 골괴사증 초기 단계에서 확산된 골수 부종이 완전히 퇴화된 환자의 경우예. 제28일 경구 일로프로스트 치료를 완결한 후, 대조-MRI 연구를 2개월동안 수행하였다.
도 5: 100 mm 시각적 표시 등급(종점 0 = 동통 없음 및 100 = 과도한 동통)으로 측정된, 경구 일로프로스트 치료제 및 트라마돌(Tramadol)(R)치료제의 이중맹 투여하에서의 안정시 동통에 대한 동일하게 현저한 감퇴. 치료 후 제28일에 동통이 거의 완전히 사라지고, 치료없이도 2개월의 기간에 걸쳐 지속된다.
데이타는 평균값 ± SEM이다. 상기 2가지 치료를 비교하는 p-값으로 이들의 동등성을 확인한다 (호치-레만-차트저와 윌콕슨 시험(Hodges-Lehmann-Schatzer and Wilcoxon Test)).
도 6: 100 mm 시각적 표시 등급(종점 0 = 동통 없음 및 100 = 과도한 동통)으로 측정된, 경구 일로프로스트 치료제 및 트라마돌(R)치료제의 이중맹 투여하에서의 활동-관련 동통에서 동일하게 현저한 감퇴. 치료 후 제28일에 동통이 상당히 감소하고, 치료없이도 2 개월의 기간에 걸쳐 지속된다.
데이타는 평균값 ± SEM이다. 상기 2가지 치료를 비교하는 p-값으로 이들의 동등성을 확인한다 (호치-레만-차트저와 윌콕슨 시험).
도 7: 경구 일로프로스트 치료제 및 트라마돌(R)치료제의 이중맹 투여 하에서의 라슨에 따른 무릎 활동 점수 (최대 점수 100)의 동일하게 현저한 증가. 치료없이도 2개월의 기간에 걸쳐 상기 개선이 지속된다.
데이타는 평균값 ± SEM이다. 상기 2가지 치료를 비교하는 p-값으로 이들의 동등성을 확인한다 (호치-레만-차트저와 윌콕슨 시험).
도 8: 경구 일로프로스트는 53%의 환자에서 하나 이상의 영향받는 골에서 골수 부종을 완전히 퇴화시켰지만, 트라마돌(R)하에서는 단 19%의 환자들의 경우에서만 그러하였다.
이러한 차이는 통계학적으로 유의하다 (p = 0.0336, 피셔 이그젝트 테스트(Fisher's Exact Test))
실험
예비 연구
골수 부종 및 동통에 대한 경구 일로프로스트의 작용에 대하여, 무릎 골괴사증에 걸린 19인의 환자에 대해 2001년 3월부터 11월의 기간 동안 빈-스파이싱 소재 정형외과 병원의 제1 정형외과부에서 제1 닥터 에프. 란드시들/닥터. 엔. 아이그너(Prim. Dr. F. Landsiedl/Dr. N. Aigner)가 공개 예비 연구를 수행하였다.
연구를 개시하기 전에, 모든 환자들은 연구 유형, 목적 및 과정에 대해 광범위하게 구두로 통지받은 후에 이에 대해 쓰여진 연구 동의서를 작성하여 제출하였다.
골괴사증으로 인한 안정시 동통을 앓는 남성 및 여성 환자가 하기 척도를 만족하는 경우 연구에 포함되었다:
* 19 내지 60 세의 연령,
* 골수 부종이 특정 척도에 따른 MRT에 의해 확인됨,
* 골관절염 신호가 없고 골의 연골하 공격이 없는 것으로 표준 x-선에 의해 확인됨.
유효한 GLP 규칙에 따라 포장되고 확인된 일로프로스트 캡슐을 사용하여 치료를 수행하였다. 각 캡슐은 일로프로스트 50 ㎍를 함유하였다.
초기 3일간의 치료동안, 일로프로스트를 하루동안 3 x 50 ㎍의 일로프로스트 투여량으로 투여하였고, 출발 제4일에 하루동안 최대 용량 3 x 100 ㎍의 일로프로스트까지 개별적으로 증가시킬 수 있었다.
* 요법 성공 (동통 완화)을 증가시키기 위해, 개별 용량을 증가시킴으로써 (최대: 하루동안 3 x 100 ㎍의 일로프로스트) 및 섭취가 없는 간격을 단축함으로써 (최소: 2 시간, 즉, 하루동안 6 x 50 ㎍의 일로프로스트) 상기 투여를 수행할 수있었다.
* 내성이 나쁜 경우, 투여량은 항상 하루동안 2 x 50 ㎍의 일로프로스트 최소 용량으로 감소시킬 수 있었다.
치료 기간은 한달이었다. 연구를 개시하기 전에 이전에 투여하던 동통-완화용 투약을 중단하였다.
동반 질환을 치료하기 위한 모든 의약을 통상의 투여량으로 유지할 수 있었다.
치료의 임상적 작용은 하기 파라미터에 근거하여 결정되었다.
* 안정시 동통 및 활동-관련 동통 강도에 대한 100 mm 등급을 기준으로 하는 환자에 의한 평가, 여기서 0은 "동통 없음"을 의미하고, 100은 "과도한 동통"을 의미한다. 스트레스는 특이적인 계단식으로 상승 및 하강하는 것으로 정의되었다.
* 라슨 점수에 의한 무릎의 기능 상태 평가.
* MRT에 의한 골수 부종 평가.
안전성 파라미터로서, 목적하지 않은 사건 및 부작용을 탐지하였다. 일로프로스트의 공지된 부작용은 두통, 안면 홍조, 구역질, 구토 및 설사와 같은 증상이다.
연구 과정은 하기와 같이 나타났다.
경구 일로프로스트를 사용하는 28일 치료의 결과로서, 안정시 및 활동동안의 동통은 골괴사증을 앓는 대부분의 환자에서 사라졌고, 이들 중 대부분은 연구 개시 전에는 수주에 걸친 다수의 다른 의약 배합물에 의해 성공적이지 못한 바 있었다. 동통에 대한 작용은 3일 치료 후 이미 검출될 수 있고, 치료 종료 후 2개월동안 지속되었다. 동통의 감소와 함께, 골수 부종의 완전한 퇴화는 환자 44%의 MR 제어 화상에서 알게되었다.
이중맹 비교 연구
골수 부종 및 동통에 대한 경구 일로프로스트의 작용을 확인하기 위해, 랜덤한 이중맹 비교 연구를 무릎 골괴사증 또는 골관절염에 걸린 41인의 환자에서 GCP 지침에 따라 2001년 3월에서 2002년 11월의 기간동안 마취제 트라마돌(R)에 대해 수행하였다.
연구를 개시하기 전에, 모든 환자들은 연구 유형, 목적 및 과정에 대해 광범위하게 구두로 통지받은 후에 이에 대해 쓰여진 연구 동의서를 작성하여 제출하였다.
골괴사증 또는 골관절염으로 인한 안정시 동통을 앓는 남성 및 여성 환자가 하기 척도를 만족하는 경우 연구에 포함되었다:
* 19 내지 60 세의 연령,
* 골수 부종이 특정 척도에 따른 MRT에 의해 확인됨.
유효한 GLP 규칙에 따라 포장되고 특징화되는 일로프로스트 캡슐 또는 외견상 구분할 수 없는 트라마돌 캡슐을 사용하여 치료를 수행하였다. 각 캡슐은 일로프로스트 50 ㎍ 또는 트라마돌(R)50 mg을 함유하였다.
초기 3일간의 치료동안, 연구 의약을 하루동안 3 x 1 캡슐의 투여량으로 투여하였고, 출발 제4일에 하루동안 3 x 2 캡슐의 최대 용량까지 개별적으로 증가시켜 요법 성공 (동통 경감)을 증가시킬 수 있다. 내성이 나쁜 경우, 투여량은 항상 하루동안 2 x 1 캡슐의 최소 용량으로 감소시킬 수 있었다.
치료 기간은 한달이었고, 그후 치료하지 않은 2달의 기간동안 추적 관찰하였다. 연구를 개시하기 전에, 이전에 투여하던 동통-완화용 투약을 중단하였다.
동반 질환을 치료하기 위한 모든 의약을 통상의 투여량으로 유지할 수 있었다.
치료의 임상적 작용은 하기 파라미터에 근거하여 결정되었다.
* 안정시 동통 및 활동-관련 동통 강도에 대한 100 mm 등급을 기준으로 하는 환자에 의한 평가, 여기서 0은 "동통 없음"을 의미하고, 100은 "과도한 동통"을 의미한다. 스트레스는 특이적인 계단식으로 상승 및 하강하는 것으로 정의되었다.
* 라슨 점수에 의한 무릎의 기능 상태 평가.
* MRT에 의한 골수 부종 평가.
안전성 파라미터로서, 목적하지 않은 사건 및 부작용을 탐지하였다. 일로프로스트의 공지된 부작용은 두통, 안면 홍조, 구역질, 구토 및 설사와 같은 증상이다.
연구 과정은 하기와 같이 나타났다.
1) 치료동안 및 추적 시험동안 모두 계획된 시간 범위를 넘어서 방문할 수 있었다.
2) 연구 투약 종료 또는 연구 투약의 초기 중단.
3) 별도 요법의 종료 또는 별도 요법의 초기 중단.
4) 방문 6을 제56일에 또는 치료없는 4주 후에 하였다.
5) 방문 7을 제84일에 또는 치료없는 8주 후에 하였다.
6) 소변-검사지 시험.
7) 연구를 기저선 6주내에 수행할 수 있다.
골괴사증 또는 골관절염에 걸린 환자에서, 경구 일로프로스트는 53%의 환자에서 골수 부종을 퇴화시켰지만, 트라마돌(R)하에서는 환자의 단 19%만 그러하였다. 이러한 차이는 통계학적으로 유의하였다 (p = 0.0336, 피셔 이그젝트 테스트). 이러한 효과는 예비 연구에서도 나타난 바와 같이 유의한 동통 완화에 부합하였다. 또한, 일로프로스트 요법만이 나타낸 연골하 환부에서 감소되었고, 따라서 구조 통합성의 파괴에 대한 기준을 제공하였다.

Claims (10)

  1. 경구 사용가능한 하기 화학식 (I)의 프로스타시클린 유도체 및 그의 모든 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 포접화합물, 및 R1이 수소 원자를 의미하는 경우 그의 생리학상 융화성 염기와의 염의, 골수 부종과 연관된 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소 원자 또는 C1-C10-알킬 라디칼을 의미하고,
    A는 -CH2-CH2- 기, 트랜스 -CH=CH- 기 또는 -C≡C- 기를 의미하고,
    W는 유리 히드록시메틸렌 기 또는 히드록시 기를 형성하도록 관능적으로 개질된 히드록시메틸렌 기를 의미하며, 여기서 상기 히드록시 기는 α- 또는 β-위치이고,
    X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 기 또는 산소 원자를 의미하고,
    Z는 수소 원자 또는 시아노 기를 의미하고,
    D는 직쇄 또는 분지의 포화 C1-C5-알킬렌 기를 의미하고,
    E는 -C≡C- 기 또는 직접 결합을 의미하고,
    R2는 직쇄 또는 분지의 포화 C1-C7-알킬 기를 의미하고,
    R3은 유리된 또는 관능적으로 개질된 히드록시 기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 프로스타시클린 유도체가 시클로덱스트린 포접화합물로서 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체의 골괴사증 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 사용가능한 프로스타시클린 유도체의 골관절염 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 경구 사용가능한 일로프로스트 (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3R,4RS)-3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴}펜탄산), 시사프로스트 (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-히드록시-6-[(3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1,6-노나디이닐]-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일리덴}-3-옥사펜탄산), 에포프로스테놀 ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-에폭시-11,15-디히드록시-프로스타-5,13-디엔-1-산), 베라프로스트 (TRK 100), 시프로스텐, 타프로스텐, 낙사프로스텐, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 또는 RS 93427의 골수 부종 연관 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  6. 제2항에 있어서, 경구 사용가능한 일로프로스트 (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3R,4RS)-3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴}펜탄산), 시사프로스트 (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-히드록시-6-[(3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1,6-노나디이닐]-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일리덴}-3-옥사펜탄산), 에포프로스테놀 ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-에폭시-11,15-디히드록시-프로스타-5,13-디엔-1-산), 베라프로스트 (TRK 100), 시프로스텐, 타프로스텐, 낙사프로스텐, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 또는 RS 93427의 골괴사증 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  7. 제3항에 있어서, 경구 사용가능한 일로프로스트 (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3R,4RS)-3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴}펜탄산), 시사프로스트 (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-히드록시-6-[(3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1,6-노나디이닐]-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일리덴}-3-옥사펜탄산), 에포프로스테놀 ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-에폭시-11,15-디히드록시-프로스타-5,13-디엔-1-산), 베라프로스트 (TRK 100), 시프로스텐, 타프로스텐, 낙사프로스텐, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 또는 RS 93427의 골관절염 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  8. 제1항에 있어서, 일로프로스트-β-시클로덱스트린-포접화합물의 골수 부종과 연관된 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  9. 제2항에 있어서, 일로프로스트-β-시클로덱스트린-포접화합물의 골괴사증 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
  10. 제3항에 있어서, 일로프로스트-β-시클로덱스트린-포접화합물의 골관절염 치료용 약제 제조에 있어서의 용도.
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