RU2166940C2 - Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения - Google Patents
Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2166940C2 RU2166940C2 RU95122775/14A RU95122775A RU2166940C2 RU 2166940 C2 RU2166940 C2 RU 2166940C2 RU 95122775/14 A RU95122775/14 A RU 95122775/14A RU 95122775 A RU95122775 A RU 95122775A RU 2166940 C2 RU2166940 C2 RU 2166940C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- patient
- bone
- independently hydrogen
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложен способ снижения или предупреждения потерь костной ткани, вызванных дефицитом эстрогенов, а также способ лечения остеопороза и использование соединения формулы
для лечения или предотвращения потерь костной ткани, вызванных дефицитом эстрогенов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 с. 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.
для лечения или предотвращения потерь костной ткани, вызванных дефицитом эстрогенов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 с. 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.
Description
Обновление костной ткани является динамическим процессом, при котором происходит обновление и поддержание массы и строения скелета. Результатом процесса является баланс между рассасыванием и образованием кости. Остеокласты и остеобласты являются двумя ключевыми участниками процесса обновления кости. Остеокласт начинает цикл обновления, рассасывая полость в кости, которая далее заполняется, благодаря тому, что остеобласт синтезирует и откладывает в полость новую костную основу. Активность остеокласта и остеобласта регулируется комплексным взаимодействием системных гормонов и местным производством факторов роста и цитокинов в активных сайтах обновляемой кости.
Неустойчивое восстановление кости вызывает такие состояния, как остеопороз, деформирующий остит и гиперпаратироид. Остеопороз, характеризуется уменьшением скелетной массы, является одной из обычных болезней пост-климактерических женщин и часто вызывает болезненные переломы позвоночника, бедра и запястья.
Примерно 25% женщин после наступления менопаузы страдают от остеопороза и, в основном признается, что этиология болезни включает снижение в крови эстрогенов (Komm et al. , Science 241, 84-84, 1988), Komm et al. дополнительно сообщают, что количество белых женщин в США, рискующих сломать бедро, составляет 15%, что составляет 247000 переломов бедра в год у женщин старше 45 лет. Остеопороз дорого обходится как отдельным людям, так и всему обществу. В 1984 году 145000 американских женщин старше 65 лет лечились от перелома в стационарных условиях и 107000 подвергались артропластике и замене сустава бедра. Среди пациентов, живших по одиночке до перелома бедра, 15% - 20% требовали длительного ухода, и еще в течение года после перелома не могли восстановить свою независимость. Общая финансовая стоимость лечения остеопороза, включая переломы, в США в 1986 г. составила 7-10 млрд. долларов (Peck et al., Am. J. Med. 84: 275 - 282, 1988).
Потери костной ткани, связанные с остеопорозом, останавливаются введением экзогенных эстрогенов. Чтобы дать эффект, согласно Thorneycroff (Am. J. Obstet. Gynecol. 180: 1306 - 1310, 1989), терапия эстрогенами должна начинаться за несколько лет до менопаузы и продолжаться непрерывно в течение 10 - 15 лет. Хотя пригодны несколько различных типов эстрогенов, основным эстрогеном, имеющимся у женщин в период перед менопаузой, является 17-бета-эстрадиол, и это соединение часто выбирают для терапевтического использования. Однако при рекомендованных дозах наблюдается серьезный побочный эффект, наибольшей неприятностью является хорошо коррелируемый эффект между эстрогенной терапией и случаями рака матки и груди. Случаи карциномы зависят также от дозы и продолжительности лечения.
Чтобы избежать опасности раковых заболеваний, применяют совместное использование прогестогена с эстрогеном. Это комбинация, однако, вызывает возвращение менструации, что неприемлемо для большинства женщин. Дополнительным недостатком является факт, что долговременный эффект действия прогестогена не ясен полностью. Таким образом, большая часть женщин требует не гормональной терапии, чтобы можно было безопасно предотвратить быструю потерю костной ткани, которая сопровождает менопаузу.
Пентхроман является нестероидным соединением с известной антиэстрогенной активностью. Он используется в Индии, как оральный контрацептив (смотри, например, Solmanet et al., пат., США N 4447622; Sinoh et al., Acta Endocrinol (Copenh) 126: 444-450, 1992; Grubb, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3: 491 - 495, 1991; Sankarar et al., Contraception 9, 279 - 289, 1974; пат. Индии N 129187). Пентхроман изучен также как противоопухолевый агент для лечения прогрессирующего рака груди (Misra et al., Int. J. Cancer 43: 781 - 783, 1989), однако отсутствуют исследования влияния пентхромана на потерю костной ткани.
Сохраняется потребность в создании составов и методов, пригодных для уменьшения потерь кости, в частности, связанных с остеопорозом. Кроме того, требуются такие композиции, которые бы не имели побочного эффекта эстрогенов. Настоящее изобретение предлагает такие композиции и методы, а также предлагает другие подобные преимущества.
На сопровождающих иллюстрациях показано -
на фиг. 1 - эффект пентхромана на потере костной ткани у мышей с удаленными яичниками,
на фиг. 2 - влияние пентхромана на объем губчатой кости в проксимальных участках берцовой кости у мышей с удаленными яичниками,
на фиг. 3 - влияние пентхромана на потерю костной ткани (слева) и на вес матки (справа) у мышей с удаленными яичниками.
на фиг. 1 - эффект пентхромана на потере костной ткани у мышей с удаленными яичниками,
на фиг. 2 - влияние пентхромана на объем губчатой кости в проксимальных участках берцовой кости у мышей с удаленными яичниками,
на фиг. 3 - влияние пентхромана на потерю костной ткани (слева) и на вес матки (справа) у мышей с удаленными яичниками.
Настоящее изобретение основано отчасти на обнаружении того, что представитель 3,4-диарилхроманов, пентхроман (3,4-транс-2,2- диметил-3-фенил-4-[n-(β-пирролидиноэтокси)фенил] -7-метокси- хроман), является эффективным ингибитором рассасывания кости у мышей и крыс с удаленными яичниками. На лабораторных животных имитируют условия периода после менопаузы, и они являются обычно признанными моделями остеопороза. Эти данные таким образом показывают, что 3,4-диарилхроманы пригодны в качестве терапевтических препаратов для уменьшения костных потерь у млекопитающих, включая приматов, таких как человек.
Согласно изобретению, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для уменьшения потерь костной ткани у пациента.
В формуле (I) R1, R4 и R5, независимо друг от друга являются водородом, галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкокси или трет-эмино-низшим алкокси R2 и R3, независимо друг от друга, представляют водород или низший алкил. Используемый здесь термин "низший алкил" означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-амил, втор-амил, н-гексил, 2-этилбутил, 2,3-диметилбутил и т.п. Термин "низший алкокси" означает неразветвленный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-амилокси, втор-амилокси, н-гексилокси, 2-этилбутокси, 2,3-диметилбутокси и т.п. "Галоген" означает хлор, фтор, бром и йод.
Трет-аминорадикал может быть диалкиламином, таким как диметил диэтил-, дипропил-, дибутил-, или полиметиленимином, таким как пиперидин, пирролидин, R - метилпиперазин или морфолин. Предпочтительно соединения включают соединения, в которых R1 является низким алкокси; R2 и R3 означает низший алкил, особенно метил; R4 = H и R5 представляет собой трет- амино-низший алкокси типа полиметилениминогруппы. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1 находится в 7-положении и представляет собой низший алкокси, особенно метокси; каждый из R2 и R3 означает метил, R4 = H, R5 находится в 5-положении и является трет-амино-низший алкокси - радикалом, таким как пирролидиноэтокси.
Предпочтительным является использовано соединений формулы (I) в транс-конфигурации. Эти соединения могут использоваться в виде рацемической смеси или в виде отдельных d- или l-энантиомеров.
Особенно предпочтительным соединением для использования по этому изобретению является центхроман (II):
Хотя показан только один энантиомер, понятно, что формула II, используемая здесь для обозначения транс-конфигурации 3- и 4- фенил, включает как d и l энантиомеры, так и рацемическую смесь.
Хотя показан только один энантиомер, понятно, что формула II, используемая здесь для обозначения транс-конфигурации 3- и 4- фенил, включает как d и l энантиомеры, так и рацемическую смесь.
3,4-Диарилхроманы получают по известным методам, таким как описаны в пат. США N 3340276 Carney et al., пат. CIF N 3822287 Bolger и Ray et al., J Med. Chem. 19: 276-279, 1976, которые включены в описание путем ссылки. В пат. США N 3822287 описано превращение цис-изомера в транс-конфигурацию перегруппировкой, катализируемой металлоорганическим основанием. Оптически активные - d и l - энантиомеры могут быть приготовлены, как описано Salmаn et al. в пат. США N 4447622 (включен в описание путем ссылки) с помощью образования оптически активной соли кислоты, которая при щелочном гидролизе образует требуемый энантиомер.
Согласно настоящему изобретению 3,4-диарилхроманы могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, особенно солей с кислотами, включая соли органических и минеральных кислот. Примерами таких солей являются соли органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, салициловая кислота и других подобных кислот. Пригодные неорганические соли кислот включают соли соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислот и другие подобные соли. Соли кислот могут быть получены как прямые продукты синтеза. С другой стороны, свободное основание может растворяться в пригодном растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соли выделяются упариванием растворителя или же разделением соли в растворителе.
3,4-диарилхромана и их соли пригодны в качестве медицинских препаратов для человека и животных для регулирования метаболизма кости. Эти соединения могут использоваться, например, для лечения пациентов, страдающих от костных потерь, обусловленных остеопорозом (включая остеопороз у женщин после менопаузы и остеопороз, связанный с гликокортикоидами), деформирующим оститом, гиперпаратиреозом, повышенным содержанием кальция в крови и другими состояниями, характеризующимися чрезмерной скоростью рассыпания кости и/или пониженной скоростью образования кости.
По изобретению 3,4-диарилхроманы и их фармацевтически приемлемые соли используют в рецептурах с фармацевтически приемлемым носителем для получения медицинских препаратов для парентерального, орального, носового, ректального, подкожного или внутрикожного введения обычными методами. Лекарственные формы дополнительно могут включать один или несколько разбавителей, наполнителей, эмульгаторов, консервантов, буферных добавок, эксципиентов и т.д. и выпускаться в таких формах, как жидкие формы, порошки, эмульсии, суппозитории, липосомы, накожные листочки, подкожные имплантаты с контролируемым высвобождением, таблетки и т.д. Работающие в этой области могут формулировать соединения соответствующим способом в соответствии с обычной практикой, описанной в книге Remington's Pharmaccutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co. , Eacton, PA, 1990, которая включена в настоящее описание полностью путем ссылки.
Предпочтительно оральное введение. Для него активное соединение используют в пригодной для орального введения форме, такой как таблетки или капсулы. Обычно, фармацевтически приемлемую соль соединения комбинируют с носителем и сплавляют в таблетку. Пригодными носителями в этом отношении являются крахмал, сахара, фосфат кальция, стеарат кальция, стеарат магния и т. п. Такие композиции могут дополнительно включать одно или более вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгаторы, предохраняющие добавки, стабилизаторы, окрашивающие вещества и т.д.
Фармацевтические композиции вводят с суточными - недельными интервалами. "Эффективное количество" такой фармацевтической композиции, - это такое количество, которое обеспечивает клинически значимое ингибирование потерь костной ткани. Эффективное количество будет зависеть, в частности, от конкретных условий лечения, возраста, веса и общего состояния пациента, а также других факторов, что очевидно по предшествующим работам в этой области. Обычно ингибирование потерь кости обнаруживается как статически значимая разница объемов губчатой кости у обработанной и контрольной группы. Это можно наблюдать например, как 5-10% или большую разницу в массе кости позвоночника или в минеральном составе кости в течение 2 лет. Данные на принятых модельных животных, таких как мыши или крысы с удаленными яичниками, в качестве моделей для остеопороза, обычно используются для расчета доз для человека в пределах одного порядка. Например, терапевтическая доза для лечения остеопороза будет изменяться в основном от 0,01 - 50 мг/кг/день, предпочтительно 0,05 - 10 мг/кг/день, более предпочтительно 0,1 - 5,0 мг/кг/день. Использование цис-изомеров или рацемической смеси может обуславливать дозы более высокого установленного ряда.
Фармацевтические композиции могут вводиться в виде разовой формы ежедневно - недельно. С другой стороны, они могут быть выполнены как лекарственные формы с контролируемым высвобождением вещества, пригодные для подкожных имплантатов. Имплантаты формулируют для обеспечения высвобождения активного соединения в течение требуемого периода времени, который может составлять вплоть до нескольких лет. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением вещества описаны, например, Sanders et al., J. Pharm. Sci 73: 1924 - 1297, 1984, пат. США N 4489056, и пат. США N 4210644, которые включены в описание путем ссылки.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1.
Способность центхромана предупреждать остеопению, вызываемую дефицитом эстрогенов, оценивают на модельных животных, мышах с удаленными яичниками. Группу мышей линии Swiss-Webster из 24 самок (возраст 8 недель) подвергают или операции удаления яичников, или хирургической имитации их удаления до проведения 4-х недельных испытаний. При удалении яичников делают боковой надрез на коже, мышах и брюшине с каждой стороны, яичники находят, отделяют от прилегающего жира и соединительных тканей и вырезают. При имитации яичники находят, но затем помещают на место. У всех животных брюшину и мышцы сшивают и надрез на коже закрывают скобами.
Центхроман растворяют в минимальном количестве диметилсульфоксида, разбавляют в масляной среде до концентрации 50 мкг/100 мкг. Мышей обрабатывают дважды в неделю в течение 4 недель подкожным введением центхромана или масляной среды согласно следующей прописи: имитация/масляная (SV): OVX/масляная основа; OVX/50 мкг центхромана, 2 раза в неделю. В каждую группу входит по 8 животных.
После окончания 4-недельной обработки центхроманом мышей анестезируют эфиром и усыпляют шейным смещением. Непосредственно после этого бедра удаляют, фиксируют в 70% этилового спирте (EtOH), дегидратируют в серии растворов с повышающей концентрацией спирта: 95% EtOH в течение 24 часов, а затем еще три обработки в 100% EtOH в течение 24 часов каждая. После последнего выдерживания в 100% EtOH бедра очищают в двух сменах ксилола, затем обрабатывают, не удаляя кальций, и заливают полиметакрилатопластом по ранее описанной методике (Bain et al., Stain Technology 65: 159 - 163, 1990) Фронтальные участки дистальных метафазов бедра 5 мкм толщиной срезают на роторном микротоме Reichert-Jung 2050, снабженном вольфрамово-карбидным ножом. 5 мкм-срезы помещают на предметное стекло и окрашивают трихромом Голднера.
Гистоморфологические измерения дистальных метафизов проводят с использованием специальной программы Bioduant Bone Morphometry Program (Biometrics, Inc., Nashville, TN), пропуская через световую камеру светового эпифлюоресцентного микроскопа (Scientific Instruments Inc., Redmons< WA).
Морфологические измерения объема губчатой кости (BV/TV) проводят на тканевом пространстве более чем за 0,25 мм от ростового соединения, чтобы исключить первичную губчатую ткань.
Данные показанные на фиг. 1, выражены в виде среднего значения ± SD для каждой группы. Сравнение объема губчатой кости наружного бедра основывали на анализе отклонения с использованием статистических программ Statview (Abacus Concets, Inc., Berkeley. CA).
Разницы обработок, полученные ANOVA сравнивали с использованием методики Ланета многократного сравнения.
Значения P менее 0,05 считалось существенным.
У мышей с удаленными яичниками и обработанных масляным носителем наблюдали 50% снижение объема губчатой костной ткани дистальной бедренной кости по сравнению с имитационными животными, обработанными основой. У животных с удаленными яичниками, обработанными 50 мкм центхрома дважды в неделю, эта потеря костной ткани полностью была предотвращена.
Пример 2
Для оценки влияния центхрома на потере костной ткани и массы скелеты 54 самок крыс линии Sprague-Dawley предварительно метили в течение четырех последующих недель, меченными тетрациклином (3H-T; от Dupont NEN' Research Products, Bocton, MA). Животным вводили каждому по 12 - 15 инъекций 15 мкС так, чтобы в целом это составило примерно 3200 мкС на животное. Через три недели после последнего введения 3H-T восемь животных забивали как основной контроль, а затем оставшихся животных обрабатывали эстрогеном (E2) или центохроманом (C) по следующим группам:имитационные /плацебо; с удаленными яичниками (OVX) плацебо; с удаленными яичниками/E2 (0,05 мг/кг/день); с удаленными яичниками /C (0,05 мг/кг/день); с удаленными яичниками /C (0,5 мг/кг/день); и с удаленными яичниками / C (0,5 мг/кг/день). Обработку гормонами проводили подкожным введением имплантантных целлет, содержащих холестерол, лактозу. Также определяли объем местной ткани бедренных костей и позвонков для документирования изменений физических свойств кости, а для сравнения изменений объемов губчатой кости внутренней большеберцовой кости использовали количественную гистоморфометрию.
Для оценки влияния центхрома на потере костной ткани и массы скелеты 54 самок крыс линии Sprague-Dawley предварительно метили в течение четырех последующих недель, меченными тетрациклином (3H-T; от Dupont NEN' Research Products, Bocton, MA). Животным вводили каждому по 12 - 15 инъекций 15 мкС так, чтобы в целом это составило примерно 3200 мкС на животное. Через три недели после последнего введения 3H-T восемь животных забивали как основной контроль, а затем оставшихся животных обрабатывали эстрогеном (E2) или центохроманом (C) по следующим группам:имитационные /плацебо; с удаленными яичниками (OVX) плацебо; с удаленными яичниками/E2 (0,05 мг/кг/день); с удаленными яичниками /C (0,05 мг/кг/день); с удаленными яичниками /C (0,5 мг/кг/день); и с удаленными яичниками / C (0,5 мг/кг/день). Обработку гормонами проводили подкожным введением имплантантных целлет, содержащих холестерол, лактозу. Также определяли объем местной ткани бедренных костей и позвонков для документирования изменений физических свойств кости, а для сравнения изменений объемов губчатой кости внутренней большеберцовой кости использовали количественную гистоморфометрию.
Через 60 дней после начала протокола обработки животных анестезируют эфиром, усыпляют шейным смещением, непосредственно после этого удаляют матку и записывают ее вес; обе бедренные кости и три грудных позвонка (T11-T13) вырезали для анализа рассасывания кости; одну большеберцовую кость и первый поясничный позвонок собирают для определения физических свойств кости; вторую большеберцовую кость вырезают и проводят гистоморфометрию. Все ткани вначале фиксируют 70% этиловым спиртом и дегидратируют серией растворов с повышающейся концентрацией спирта до 100%. после последней дегидратации 10%-ным спиртом образцы обрабатывают по методике, приведенной ниже.
Исследование рассасывания кости базировалось на оценке уровней 3H-T, сохранившихся в меченых бедренных костях и позвонках, в основном так как описано Klein и Tackman (Calcified Tissue Research 20: 275 - 290, 1976). Вкратце, пробы обезжиривали тремя обработками хлороформа по 24 часа каждая, сушили 24 часа при 100oC, затем записывали вес. Для того, чтобы экстрагировать 3H-T, бедренные кости и позвонки деминерализовали в 15 мл 0,5 N соляной кислоты (HCl), а образующиеся вверху слой декантировали и отделяли. Для количественного определения уровней трития 625 мкл аликвоты отбирали пипеткой в стеклянные сцинтилляционные пробирки, содержавшие 10 мл сцинцилляционной жидкости Optiflor (Packard Instruments, Meriden, CT), и рассчитывали уровни 3H-T на жидкостном сцинтилляционном спектрометре (Beckma LS 1300).
После дегидратации спиртом пробы, предназначенные для измерения массы кости, обезжиривали тремя обработками в хлороформе по 24 часа каждая, сушили при 60oC в течение ночи. Массу кости выражали в мг сухого веса на грамм веса тела.
После последней обработки 100%-ным спиртом большеберцовую кость очищали двухразовой обработкой в ксилоле, обрабатывали не удаляя кальций и заливали полиметакрилатопластом, как описано Bain et al., (Stain Technology 65: 159 - 163, 1990). Фронтальные срезы проксимальной большеберцовой кости 5 мкм толщиной делали на роторном микротоме Reichert - Jung 2050 Leica Instruments, Nuslock, Germany), с вольфрамо-карбидным ножом. 5 мкм-срезы помещали на предметное стекло и окрашивали трихромом Голднера.
Гистоморфометрические измерения проксимальной большеберцовой кости определяли при использовании специальной программы Bioguant Bone Morphometry (Biometrics, Inc. , Nasnville, TN), попуская через световую камеру на световом /эпифлюоресцентном микроскопе Olympus BH-2 (Sеientific Instruments, Inc., Redmond, WA).
Морфометрические измерения объема губчатой кости (BV/TV) проводятся в 3,0 мм2 образца ткани на 1,5 мм от ростового соединения для исключения первичной губчатой костной ткани. Минимально четыре отдельных среза измеряют от каждого животного.
Анализ веса матки, анализ рассасывания кости, физические свойства кости и гистоморфометрия основаны на анализе отклонений (ANOVA) при использовании статистических программ Statview® (Abacus Conceрts, Inc., Berkeley, CA). Когда статистическая значимость показана A 110 A, средние значения контроля и обработки сравнивают при использовании методики многократного сравнения Dunneft. Величины P, меньшие 0,05, считаются значимыми.
В сравнении с группой имитация/ основа обработанных животных удаление яичников у животных вызывает значительное уменьшение в сыром весе метки. Замена эстрогена восстанавливает вес матки до величины, наблюдаемой у имитационной модели, но при обработке центхроманом не наблюдают статистически значимого эффекта, даже при более высоких дозах 5,0 мг/день. Характерное повышенное рассасывание кости, удаление яичников снижает скелетное удерживание 3H-T в бедрах и позвонках (таблицы 1 и 2, соответственно). Как ожидается, обработка эстрогеном повышает удерживание 3H-T в костях. Действие центхромана подражает эффекту этстрагена на рассасывание кости путем дозо-зависимого увеличения скелетного удерживания 3H-T этими двумя частями скелета (r2 - величины, равные 0,96 и 0,92 для бедра и позвонка, соответственно).
Способность центхромана ингибировать рассасывание кости и предупреждать рассасывание кости подтверждается измерениями объема губчатой кости и в большеберцовой кости определением массы кости бедра и позвонка. Сравнение обработки крыс с удаленными яичниками пустой лекарственной средой и центхроманом показывает дозо-зависимое повышение объема губчатой кости проксимальной большеберцовой кости (фиг. 2; r2 = 0,99). Подобно центхроман имеет дозо-зависимое действие на массу бедра и позвонка.
В заключение можно сказать, что эти данные показывают, что способность центхромана предупредить рассасывание кости у крыс с удаленными яичниками не зависит от способности препарата снижать вес матки. Это ясно показано на фиг. 3 путем объединения данных по весу матки и данных при рассасыванию кости из бедра, показывая независимые эффекты центхромана на эти две ткани.
Хотя предшествующее изложение изобретения описывается в некоторых деталях путем иллюстраций и примерами, очевидно, что некоторые изменения и модификации могут вводиться в область заявленной формулы изобретения.
Claims (21)
1. Способ снижения или предупреждения потерь костной ткани у пациента, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей агент, ингибирующий рассасывание кости, связанное с дефицитом эстрогенов, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой соединение формулы
или его фармакологически приемлемую соль,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом.
или его фармакологически приемлемую соль,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет низший алкоксил, R2 и R3 представляют низший алкил, а R4 представляет водород.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 является метоксигруппой.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что R2 и R3 представляют метил.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что R4 представляет водород.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение является выделенным d- или l-энантиомером.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение является l-энантиомером.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное соединение является l-энантиомером.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным пациентом является женщина после менопаузы.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция представляет собой форму, пригодную для орального введения.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в дозе от 0,1 до 0,5 мг на 1 кг веса пациента в день.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную композицию вводят с интервалом от суток до недели.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная композиция находится в форме подкожного имплантанта.
16. Способ лечения остеопороза, отличающийся тем, что пациенту вводят выделенный d- или l-энантиомер соединения, ингибирующего рассасывания кости, связанное с дефицитом эстрогенов, и имеющего формулу
или его фармакологически приемлемую соль,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом,
в количестве, достаточном для ингибирования рассасывания кости.
или его фармакологически приемлемую соль,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом,
в количестве, достаточном для ингибирования рассасывания кости.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что R1 представляет низший алкоксил, R2 и R3 представляют низший алкил, а R4 представляет водород.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что R1 является метоксигруппой.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что R2 и R3 представляют метил.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что R4 представляет водород.
23. Применение соединений следующей структуры:
или их фармакологически приемлемых солей,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом,
в качестве средства лечения или предотвращения потерь костной ткани, связанных с дефицитом эстрогена.
или их фармакологически приемлемых солей,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом,
в качестве средства лечения или предотвращения потерь костной ткани, связанных с дефицитом эстрогена.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/029.729 | 1993-03-11 | ||
US08/029,729 | 1993-03-11 | ||
US08/029,729 US5280040A (en) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95122775A RU95122775A (ru) | 1997-10-10 |
RU2166940C2 true RU2166940C2 (ru) | 2001-05-20 |
Family
ID=21850559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95122775/14A RU2166940C2 (ru) | 1993-03-11 | 1994-01-13 | Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5280040A (ru) |
EP (1) | EP0688214B1 (ru) |
JP (1) | JP2834581B2 (ru) |
KR (1) | KR100263009B1 (ru) |
AT (1) | ATE178488T1 (ru) |
AU (2) | AU674394B2 (ru) |
BR (1) | BR9405843A (ru) |
CA (1) | CA2157879C (ru) |
CZ (1) | CZ287603B6 (ru) |
DE (1) | DE69417733T2 (ru) |
DK (1) | DK0688214T3 (ru) |
ES (1) | ES2131678T3 (ru) |
GR (1) | GR3030128T3 (ru) |
HU (1) | HUT74575A (ru) |
NO (1) | NO309361B1 (ru) |
NZ (1) | NZ262569A (ru) |
RU (1) | RU2166940C2 (ru) |
SG (1) | SG65584A1 (ru) |
WO (1) | WO1994020098A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2770369C2 (ru) * | 2017-04-06 | 2022-04-15 | Сирана Фарма ГмбХ | Микрорнк-19а/19в для применения в лечении патологического состояния, связанного с потерей костной массы или снижением мышечной функции |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
US5389646A (en) * | 1993-12-30 | 1995-02-14 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans |
US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
US5637598A (en) * | 1994-11-18 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
HUP9800133A3 (en) * | 1995-01-13 | 1999-12-28 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia |
WO1996022093A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis |
TW448046B (en) * | 1995-01-20 | 2001-08-01 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity |
WO1996022091A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders |
US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US6008208A (en) | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
PL327617A1 (en) * | 1995-10-23 | 1998-12-21 | Zymogenetics Inc | Compositions for and methods of treating osseous insufficiency |
US5883118A (en) * | 1996-01-11 | 1999-03-16 | Nova Nordisk A/S | Prostatic carcinoma |
BR9709060A (pt) * | 1996-05-08 | 1999-08-03 | Novo Nordisk As | Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica uso de um composto e método para reduzir ou prevenir perda óssea |
US5859045A (en) * | 1996-05-08 | 1999-01-12 | Novo Nordisk A/S Novo Alle | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate |
US5756539A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-26 | Novo Nordis A/S | 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders |
US5780502A (en) * | 1996-07-12 | 1998-07-14 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome |
US5922753A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole |
US5919808A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6153631A (en) * | 1996-10-23 | 2000-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5939444A (en) * | 1996-10-23 | 1999-08-17 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5990169A (en) * | 1996-10-23 | 1999-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5948776A (en) * | 1996-10-23 | 1999-09-07 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5965573A (en) * | 1996-10-23 | 1999-10-12 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6017940A (en) * | 1996-10-23 | 2000-01-25 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
AU4988997A (en) * | 1996-10-23 | 1998-05-15 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6251901B1 (en) | 1996-10-23 | 2001-06-26 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6342514B1 (en) | 1996-10-23 | 2002-01-29 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
ATE229518T1 (de) * | 1996-10-28 | 2002-12-15 | Novo Nordisk As | Cis-3,4-chromanderivate zur vorbeugung oder behandlungvon oestrogenbezogenen krankheiten oder syndromen |
US5994390A (en) * | 1996-10-28 | 1999-11-30 | Novo Nordisk | Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
IL129622A0 (en) * | 1996-10-28 | 2000-02-29 | Novo Nordisk As | Novel CIS-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
ZA979646B (en) * | 1996-10-28 | 1998-04-28 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, compositions and uses. |
US5958967A (en) * | 1996-10-28 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
US6043269A (en) * | 1996-10-28 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
US5985306A (en) * | 1996-10-28 | 1999-11-16 | Novo Nordisk A/S | (+)-enantiomers of cis-3,4-chroman derivatives useful in prevention or treatment of estrogen diseases or syndromes |
JP2001502706A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-02-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | エストロゲン関連病あるいは症候群の予防または治療に有用な新規トランス―3,4クロマン誘導体 |
AU4772297A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Novo Nordisk A/S | Novel (cis)-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
DE69718500T2 (de) * | 1996-10-28 | 2003-11-27 | Novo Nordisk As | (-)-enantiomere von cis-3,4-chromanderivaten zur vorbeugung oder behandlungvon oestrogenbezogenen krankheiten oder syndromen |
US6316494B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-11-13 | Novo Nordisk A/S | cis3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
ZA979644B (en) * | 1996-10-28 | 1998-04-28 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, compositions and uses. |
CA2269973A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Paul Stanley Bury | Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
US5919817A (en) * | 1996-10-28 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
AU4772197A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Novo Nordisk A/S | Novel (cis)-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
US5977158A (en) * | 1996-11-28 | 1999-11-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds |
AU5049098A (en) * | 1996-11-28 | 1998-06-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
US6080779A (en) * | 1996-12-13 | 2000-06-27 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
CA2274789A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
US6376476B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
AU6290398A (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Novo Nordisk A/S | Inclusion complexes in aqueous solution |
WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
US6372776B2 (en) * | 1997-06-12 | 2002-04-16 | Novo Nordisk A/S | Crystalline(−)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}chromane, hydrogen maleate |
US6649631B1 (en) | 1997-10-23 | 2003-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
ZA989763B (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-07 | Novo Nordisk As | Pharmaceutical composition comprising levormeloxifene in low dose |
WO1999024032A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans |
US6902721B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
US6838436B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6525084B2 (en) * | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
WO2001064665A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Akzo Nobel N.V. | Chroman derivatives as estrogenic compounds |
ATE286893T1 (de) * | 2001-01-24 | 2005-01-15 | Chiesi Farma Spa | 2h-1-benzopyran-derivative, prozesse zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
HUP0401018A3 (en) * | 2001-01-24 | 2007-05-29 | Chiesi Farma Spa | 2h-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
EP1281710A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-05 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
WO2003059277A2 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using inhibitors of microtubule assembly |
AU2003231255A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-12-31 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate) |
US7041309B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-05-09 | Neuropro Technologies, Inc. | Spinal fusion using an HMG-CoA reductase inhibitor |
WO2004091626A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Osteoscreen, Inc. | Bone growth stimulation with no/statin and other no modulating combinations |
US8080675B2 (en) * | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
NZ553834A (en) | 2004-09-21 | 2010-03-26 | Novogen Res Pty Ltd | 7-hydroxy-3,4-diphenyl-chroman and chromene derivatives |
US9457056B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-10-04 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Peptides comprising alternating hydrophobic and anionic amino acids for treatment of osteoporosis |
WO2012061409A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Marshall Edwards, Inc. | Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer |
EP2953938B1 (en) | 2014-02-07 | 2017-08-02 | Novogen Ltd. | Functionalised benzopyran compounds and use thereof |
ES2877712T3 (es) | 2015-02-02 | 2021-11-17 | Mei Pharma Inc | Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3340276A (en) * | 1964-04-01 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 3, 4-diphenyl-chromans |
US3822287A (en) * | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
US4210644A (en) * | 1978-02-23 | 1980-07-01 | The Johns Hopkins University | Male contraception |
US4447622A (en) * | 1981-09-22 | 1984-05-08 | Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg | Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof |
US4489056A (en) * | 1982-06-30 | 1984-12-18 | Merck & Co., Inc. | Acid anhydrides as rate controlling agent for the erosion of polymers which latter polymers have beneficial substances dispersed throughout their matrix or where the polymer matrix surrounds the beneficial substance |
JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規4h−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体,その製法および用途 |
US4644012A (en) * | 1983-12-21 | 1987-02-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Treatment for osteoporosis |
US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
PH24144A (en) * | 1987-06-03 | 1990-03-22 | Erba Carlo Spa | A method of treating nephropathies using n-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds |
US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
-
1993
- 1993-03-11 US US08/029,729 patent/US5280040A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 CA CA002157879A patent/CA2157879C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 KR KR1019950703749A patent/KR100263009B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 US US08/180,728 patent/US5464862A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 ES ES94909463T patent/ES2131678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 EP EP94909463A patent/EP0688214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 SG SG1996007639A patent/SG65584A1/en unknown
- 1994-01-13 AU AU62302/94A patent/AU674394B2/en not_active Ceased
- 1994-01-13 NZ NZ262569A patent/NZ262569A/xx unknown
- 1994-01-13 CZ CZ19952320A patent/CZ287603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 BR BR9405843A patent/BR9405843A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-13 JP JP6519963A patent/JP2834581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 WO PCT/US1994/000633 patent/WO1994020098A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-13 DE DE69417733T patent/DE69417733T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 HU HU9502624A patent/HUT74575A/hu unknown
- 1994-01-13 RU RU95122775/14A patent/RU2166940C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 AT AT94909463T patent/ATE178488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 DK DK94909463T patent/DK0688214T3/da active
-
1995
- 1995-09-08 NO NO953542A patent/NO309361B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 AU AU16394/97A patent/AU695497B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-30 GR GR990401210T patent/GR3030128T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Am. J. Obstet. Gynecol. 160 : 1306 - 1310, 1989 МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. - М.: Медицина, 1988, с.598 - 600. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2770369C2 (ru) * | 2017-04-06 | 2022-04-15 | Сирана Фарма ГмбХ | Микрорнк-19а/19в для применения в лечении патологического состояния, связанного с потерей костной массы или снижением мышечной функции |
US11793828B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-10-24 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | MicroRNA 19A/19B for use in treating a pathological condition associated with bone loss or reduced muscle function |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9502624D0 (en) | 1995-11-28 |
HUT74575A (en) | 1997-01-28 |
KR960700708A (ko) | 1996-02-24 |
ATE178488T1 (de) | 1999-04-15 |
CA2157879C (en) | 2000-08-29 |
CZ232095A3 (en) | 1996-04-17 |
EP0688214A1 (en) | 1995-12-27 |
KR100263009B1 (ko) | 2000-08-01 |
NO953542L (no) | 1995-09-08 |
ES2131678T3 (es) | 1999-08-01 |
DK0688214T3 (da) | 2000-10-09 |
AU695497B2 (en) | 1998-08-13 |
DE69417733T2 (de) | 1999-09-16 |
CZ287603B6 (en) | 2001-01-17 |
GR3030128T3 (en) | 1999-07-30 |
NZ262569A (en) | 1997-08-22 |
US5280040A (en) | 1994-01-18 |
US5464862A (en) | 1995-11-07 |
CA2157879A1 (en) | 1994-09-12 |
NO953542D0 (no) | 1995-09-08 |
BR9405843A (pt) | 1996-01-16 |
WO1994020098A1 (en) | 1994-09-15 |
NO309361B1 (no) | 2001-01-22 |
AU1639497A (en) | 1997-05-22 |
JPH08506346A (ja) | 1996-07-09 |
AU674394B2 (en) | 1996-12-19 |
EP0688214B1 (en) | 1999-04-07 |
SG65584A1 (en) | 1999-06-22 |
AU6230294A (en) | 1994-09-26 |
DE69417733D1 (de) | 1999-05-12 |
JP2834581B2 (ja) | 1998-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2166940C2 (ru) | Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения | |
KR100221854B1 (ko) | 드롤록시펜을 포함하는 전립선 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 | |
RU95102778A (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования потерь костной ткани и снижения уровня холестерина в сыворотке, фармацевтический препарат, содержащий 2-фенил-3-ароилбензотиофен | |
JPH10511962A (ja) | 婦人科疾患の治療または予防用の医薬組成物の製造への3,4−ジフェニルクロマンの使用 | |
AU701411B2 (en) | Use of 2,3-diaryl-1-benzopyran derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of bone loss and osteoporosis | |
EP0873121A1 (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of atrophy of skin and/or mucous membranes | |
CZ217298A3 (cs) | Použití 3,4-difenyl chromanů pro výrobu farm. prostředku | |
KR19990077157A (ko) | 유방암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한센트크로만의 l-거울상이성질체의 사용 | |
CZ212397A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation | |
JPH08225445A (ja) | 骨損失を抑制する方法 | |
MX2013010622A (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y transtornos relacionados con el tejido musculoesquelético utilizando complejos de análogo de citrato de ion metálico. | |
WO2000041700A1 (en) | Use of estrogens and delta-gonadien-21-ol-3,20-diones in the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders | |
HU206976B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising naphthopydil, for treating diuria | |
US20020028793A1 (en) | Use of estrogens and delta-gonadien-21-3,20-diones | |
JPH10504578A (ja) | 骨治癒および骨折修復法 | |
JP2001131073A (ja) | 疼痛治療剤 | |
KR19980701382A (ko) | 고리포단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지방혈증 또는 고콜레스테롤혈증, 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방용 또는 항응고제 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 | |
MXPA97005214A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or arterioesclerosis or for anti-treatment | |
WO1999048497A1 (en) | USE OF 3,4-DIPHENYLCHROMANS FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING PLASMA LEVELS OF Lp(a) IN A HUMAN OR SUB-HUMAN PRIMATE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050114 |