JP2834581B2 - 骨損失の阻害のための３，４−ジアリールクロマンを含んで成る医薬組成物 - Google Patents
骨損失の阻害のための３，４−ジアリールクロマンを含んで成る医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 骨再造作（remodeling）は、骨格重量及び構造が更新
され、そして維持される動的過程である。この更新（re
newal）及び維持は、骨再吸収と骨形成との間の均衡で
あり、破骨細胞（osteoclast）及び骨芽細胞（osteobla
st）は、この更新過程において２つの主要な参加者であ
ると考えられている。破骨細胞は、骨芽細胞が陥凹の内
に新たな骨マトリックスを合成し、そして沈着させると
きにその後に再充填される骨内の空隙を再吸収すること
によりその再造作サイクルを開始させる。破骨細胞及び
骨芽細胞の活動は、活性再造作部位における全身的ホル
モンと成長因子及びサイトカインの局所的生産との間の
複雑な相互作用により調節される。
され、そして維持される動的過程である。この更新（re
newal）及び維持は、骨再吸収と骨形成との間の均衡で
あり、破骨細胞（osteoclast）及び骨芽細胞（osteobla
st）は、この更新過程において２つの主要な参加者であ
ると考えられている。破骨細胞は、骨芽細胞が陥凹の内
に新たな骨マトリックスを合成し、そして沈着させると
きにその後に再充填される骨内の空隙を再吸収すること
によりその再造作サイクルを開始させる。破骨細胞及び
骨芽細胞の活動は、活性再造作部位における全身的ホル
モンと成長因子及びサイトカインの局所的生産との間の
複雑な相互作用により調節される。
骨再造作における不均衡は、骨粗しょう病、パジッェ
ト病、及び上皮小体亢進症のような症状に関係する。骨
格重量における減少を特徴とする骨粗しょう病は、閉経
後女性の最も一般的な疾患の中の１つであり、そしてし
ばしば脊椎、股関節部及び手首の弱化（debiliating）
及び痛性骨折の原因である。
ト病、及び上皮小体亢進症のような症状に関係する。骨
格重量における減少を特徴とする骨粗しょう病は、閉経
後女性の最も一般的な疾患の中の１つであり、そしてし
ばしば脊椎、股関節部及び手首の弱化（debiliating）
及び痛性骨折の原因である。
全閉経後女性の約25％は、骨粗しょう症を患い、そし
てこの疾患の病因学が循環エストロゲンの減少を含むと
一般的に認められている（Komm et al.,Science 241:8
1−84,1988）。Komm et al.は、さらに、股関節部につ
いて危険にある米国内の白色人種の女性の割合は、15％
であり、又は45才を超える女性において年間247,000の
股関節部の骨折があることを報告している。
てこの疾患の病因学が循環エストロゲンの減少を含むと
一般的に認められている（Komm et al.,Science 241:8
1−84,1988）。Komm et al.は、さらに、股関節部につ
いて危険にある米国内の白色人種の女性の割合は、15％
であり、又は45才を超える女性において年間247,000の
股関節部の骨折があることを報告している。
骨粗しょう症の費用は、個人的にも財政的にも膨大で
ある。1984年においては、145,000の入院患者の骨折の
整復及び107,000の股関節部の関節形成及び置換が65才
以上の女性に対して行われた。股関節部の骨折に先立ち
一人で生活している患者の中で、15％〜20％が、その骨
折の結果として長期のケアを必要とし、そしてその骨折
後１年間、独立を取り戻すことはできなかった。1986年
における米国内での骨折を含む骨粗しょう症治療の全財
政費用は、70〜100億ドルであった（Peck et al.,Am.
J. Med. 84: 275−282,1988）。
ある。1984年においては、145,000の入院患者の骨折の
整復及び107,000の股関節部の関節形成及び置換が65才
以上の女性に対して行われた。股関節部の骨折に先立ち
一人で生活している患者の中で、15％〜20％が、その骨
折の結果として長期のケアを必要とし、そしてその骨折
後１年間、独立を取り戻すことはできなかった。1986年
における米国内での骨折を含む骨粗しょう症治療の全財
政費用は、70〜100億ドルであった（Peck et al.,Am.
J. Med. 84: 275−282,1988）。
骨粗しょう症に関係する骨損失は、外因性エストロゲ
ンの投与により休止されてきた。有効であるためには、
エストロゲン治療は、閉経の開始から数年以内に始めら
れなければならず、Thorneycroftに従って10〜15年間続
けなければならない（Am. J. Obstet. Gynecol. 160:13
06−1310,1989）。いくつかの異なるタイプのエストロ
ゲンが存在するけれども、17−β−エストラジオール
は、閉経前女性において自然にみられる主要なエストロ
ゲンであり、そしてしばしば、治療用途のために選択さ
れる化合物である。しかしながら、推奨される投与量に
おいては、かなりの副作用が存在し、最もやっかいなの
は、子宮内膜及び胸癌と、エストロゲン療法とのよく確
立された相関である。癌腫の発生率は、投与量・依存性
かつ経過時間−依存性である。
ンの投与により休止されてきた。有効であるためには、
エストロゲン治療は、閉経の開始から数年以内に始めら
れなければならず、Thorneycroftに従って10〜15年間続
けなければならない（Am. J. Obstet. Gynecol. 160:13
06−1310,1989）。いくつかの異なるタイプのエストロ
ゲンが存在するけれども、17−β−エストラジオール
は、閉経前女性において自然にみられる主要なエストロ
ゲンであり、そしてしばしば、治療用途のために選択さ
れる化合物である。しかしながら、推奨される投与量に
おいては、かなりの副作用が存在し、最もやっかいなの
は、子宮内膜及び胸癌と、エストロゲン療法とのよく確
立された相関である。癌腫の発生率は、投与量・依存性
かつ経過時間−依存性である。
この癌の危険の回避は、エストロゲンとのプロゲステ
ロンの同時使用により達成されてきた。しかしながら、
この組合せは、多くの女性にとって許容されない月経の
回復を引き起こす。さらなる欠点は、このプロゲステロ
ンの長期間の効果が、充分に測定されていないことであ
る。従って、大多数の女性は、その閉経に伴う急速な骨
損失を安全に防ぐことができるホルモン置換療法に対す
る代替法を必要としている。
ロンの同時使用により達成されてきた。しかしながら、
この組合せは、多くの女性にとって許容されない月経の
回復を引き起こす。さらなる欠点は、このプロゲステロ
ンの長期間の効果が、充分に測定されていないことであ
る。従って、大多数の女性は、その閉経に伴う急速な骨
損失を安全に防ぐことができるホルモン置換療法に対す
る代替法を必要としている。
セントクロマン（Centchroman）は、抗エストロゲン
活性をもつことが知られている非ステロイド化合物であ
る。インドにおいては、経口避妊薬として使用されてい
る（例えば、Salman et al.,米国特許第4,447,622号;Si
ngh et al.,Acta Endocrinal(Copenh)126:444−450,199
2;Grubb,Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3:491−495,19
91;Sankaran et al.,Contraception 9:279−289,1974;
インド国特許第129187号を参照のこと。）のセントクロ
マンは、進行胸癌の治療のための抗癌剤としても調査さ
れてきたが（Misra et al.,Int. J. Cancer 43:781−78
3,1989）、骨再吸収に対する効果をもつことは先に全く
示されていない。
活性をもつことが知られている非ステロイド化合物であ
る。インドにおいては、経口避妊薬として使用されてい
る（例えば、Salman et al.,米国特許第4,447,622号;Si
ngh et al.,Acta Endocrinal(Copenh)126:444−450,199
2;Grubb,Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3:491−495,19
91;Sankaran et al.,Contraception 9:279−289,1974;
インド国特許第129187号を参照のこと。）のセントクロ
マンは、進行胸癌の治療のための抗癌剤としても調査さ
れてきたが（Misra et al.,Int. J. Cancer 43:781−78
3,1989）、骨再吸収に対する効果をもつことは先に全く
示されていない。
骨損失、特に骨粗しょう症に関連した骨損失において
有用な組成物及び方法についての必要性が本分野におい
て存在する。さらに、エストロゲンの不所望な副作用を
欠く上記組成物についての必要性が存在する。本発明
は、このような組成物及び方法を提供し、そしてまた、
他の関連の利点をも提供する。
有用な組成物及び方法についての必要性が本分野におい
て存在する。さらに、エストロゲンの不所望な副作用を
欠く上記組成物についての必要性が存在する。本発明
は、このような組成物及び方法を提供し、そしてまた、
他の関連の利点をも提供する。
図面の簡単な説明 図１は、卵巣摘出マウスにおける骨損失に対するセン
トクロマンの効果を示す。
トクロマンの効果を示す。
図２は、卵巣摘出ラットの近位脛骨における格子状
（cancellous）骨容積に対するセントクロマンの効果を
示す。
（cancellous）骨容積に対するセントクロマンの効果を
示す。
図３は、卵巣摘出ラットにおける骨再吸収（左）及び
子宮重量（右）に対するセントクロマンの効果について
示す。
子宮重量（右）に対するセントクロマンの効果について
示す。
発明の詳細な説明 本発明は、代表的な3,4−ジアリールクロマン、セン
トクロマン（3,4−トランス−2,2−ジメチル−３−フェ
ニル−４−［ｐ−（ベーターピロリジノエトキシ）フェ
ニル］−７−メトキシ−クロマン）が卵巣摘出マウス及
びラットにおける骨損失の有効な阻害剤であるという発
明に一部基づく。これらの動物モデルは、閉経後の状態
に近く、そして一般的に、骨粗しょう症のモデルと認識
される。従って、これらのデータは、上記3,4−ジアリ
ールクロマンが、ヒトのような霊長類を含む哺乳動物に
おける骨損失を減少させるための治療剤として有用であ
ることを示している。
トクロマン（3,4−トランス−2,2−ジメチル−３−フェ
ニル−４−［ｐ−（ベーターピロリジノエトキシ）フェ
ニル］−７−メトキシ−クロマン）が卵巣摘出マウス及
びラットにおける骨損失の有効な阻害剤であるという発
明に一部基づく。これらの動物モデルは、閉経後の状態
に近く、そして一般的に、骨粗しょう症のモデルと認識
される。従って、これらのデータは、上記3,4−ジアリ
ールクロマンが、ヒトのような霊長類を含む哺乳動物に
おける骨損失を減少させるための治療剤として有用であ
ることを示している。
本発明においては、以下の式（Ｉ）： により表される化合物又はそれらの医薬として許容され
る塩が患者における骨損失を減少させるために使用され
る。
る塩が患者における骨損失を減少させるために使用され
る。
式（Ｉ）中、R1,R4及びR5は、独立して、水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキ
シ又は第三アミノ低級アルコキシであり；そしてR2及び
R3は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである。本明細書
中で使用すると、用語“低級アルキル”は、１〜６炭素
原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘ
キシル、２−エチルブチル、2,3−ジメチルブチル、等
を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６炭素原子を
含む直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec−アミ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチル−ブトキ
シ、2,3−ジメチルブトキシ、等を含む。“ハロ”は、
クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。第３アミ
ノ基は、ジアルキルアミン、例えば、ジメチル、ジエチ
ル、ジプロピル、ジブチル又はポリメチレンイミン、例
えば、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチル・ピペラジ
ン又はモルフォリンであることができる。好ましい化合
物は、R1が低級アルコキシであり;R2及びR3が低級アル
キル、特にメチルであり;R4がＨであり；そしてR5がポ
リメチレンイミン型の第三アミノ低級アルコキシである
ようなものを含む。特に好ましい態様においては、R1
は、その７位にあり、そして低級アルコキシ、特にメト
キシであり;R2とR3のそれぞれがメチルであり、R4がＨ
であり、そしてR5がその４位にあり、そしてピロリジノ
エトキシのような第三アミノ低級アルコキシ基である。
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキ
シ又は第三アミノ低級アルコキシであり；そしてR2及び
R3は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである。本明細書
中で使用すると、用語“低級アルキル”は、１〜６炭素
原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘ
キシル、２−エチルブチル、2,3−ジメチルブチル、等
を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６炭素原子を
含む直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec−アミ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチル−ブトキ
シ、2,3−ジメチルブトキシ、等を含む。“ハロ”は、
クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。第３アミ
ノ基は、ジアルキルアミン、例えば、ジメチル、ジエチ
ル、ジプロピル、ジブチル又はポリメチレンイミン、例
えば、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチル・ピペラジ
ン又はモルフォリンであることができる。好ましい化合
物は、R1が低級アルコキシであり;R2及びR3が低級アル
キル、特にメチルであり;R4がＨであり；そしてR5がポ
リメチレンイミン型の第三アミノ低級アルコキシである
ようなものを含む。特に好ましい態様においては、R1
は、その７位にあり、そして低級アルコキシ、特にメト
キシであり;R2とR3のそれぞれがメチルであり、R4がＨ
であり、そしてR5がその４位にあり、そしてピロリジノ
エトキシのような第三アミノ低級アルコキシ基である。
そのトランス立体配置にある構造（Ｉ）の化合物を使
用することが好ましい。これらの化合物は、ラセミ混合
物として使用されることができ、又は、単離されたｄ−
又はｌ−エナンチオマーを使用することができる。
用することが好ましい。これらの化合物は、ラセミ混合
物として使用されることができ、又は、単離されたｄ−
又はｌ−エナンチオマーを使用することができる。
本発明における使用に特に好ましい化合物は、セント
クロマン（II）： である。
クロマン（II）： である。
たった１つのエナンチオマーを示すけれども、上記構
造（II）が本明細書中、その３−及び４−フェニル基の
トランス立体配置を指すために使用され、そしてそのｄ
−とｌ−エナンチオマーの両方、並びにそのラセミ混合
物を含むと理解されるであろう。
造（II）が本明細書中、その３−及び４−フェニル基の
トランス立体配置を指すために使用され、そしてそのｄ
−とｌ−エナンチオマーの両方、並びにそのラセミ混合
物を含むと理解されるであろう。
3,4−ジアリールクロマンは、公知の方法、例えば、C
arney et al。への米国特許第3,340,276号、Bolgerへの
米国特許第3,822,287号、及びRay et al.,J.Med.Chem.
19:276−279,1976（これらを、引用例により本明細書中
に取り込む。）中に開示されたものに従って調製され
る。有機金属塩基−触媒異性化によるそのcis異性体の
そのトランス立体配置への変換は、米国特許第3,822,28
7号中に開示されている。光学活性なｄ−及びｌ−エナ
ンチオマーは、所望のエナンチオマーを作り出すために
アルカリ加水分解に供される光学活性な酸塩を形成する
ことにより、米国特許第4,447,622号（引用により本明
細書中に取り込む）中にSalman et al.により開示され
たように調製されることができる。
arney et al。への米国特許第3,340,276号、Bolgerへの
米国特許第3,822,287号、及びRay et al.,J.Med.Chem.
19:276−279,1976（これらを、引用例により本明細書中
に取り込む。）中に開示されたものに従って調製され
る。有機金属塩基−触媒異性化によるそのcis異性体の
そのトランス立体配置への変換は、米国特許第3,822,28
7号中に開示されている。光学活性なｄ−及びｌ−エナ
ンチオマーは、所望のエナンチオマーを作り出すために
アルカリ加水分解に供される光学活性な酸塩を形成する
ことにより、米国特許第4,447,622号（引用により本明
細書中に取り込む）中にSalman et al.により開示され
たように調製されることができる。
本発明においては、3,4−ジアリールクロマンは、医
薬として許容される塩、特に有機酸及び鉱物酸の塩を含
む酸−付加塩の形態で調製されることができる。このよ
うな塩の例は、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリ
チル酸、等の塩を含む。好適な無機酸−付加塩は、塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、等の塩を含む。
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得
られうる。あるいは、その遊離塩基を、適当な酸を含む
好適な溶媒中に溶解し、そしてその塩を、その溶媒を蒸
発させ又はその他の方法でその塩と溶媒とを分離するこ
とにより単離することができる。
薬として許容される塩、特に有機酸及び鉱物酸の塩を含
む酸−付加塩の形態で調製されることができる。このよ
うな塩の例は、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリ
チル酸、等の塩を含む。好適な無機酸−付加塩は、塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、等の塩を含む。
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得
られうる。あるいは、その遊離塩基を、適当な酸を含む
好適な溶媒中に溶解し、そしてその塩を、その溶媒を蒸
発させ又はその他の方法でその塩と溶媒とを分離するこ
とにより単離することができる。
3,4−ジアリールクロマン及びそれらの塩は、骨代謝
の調節のためにヒト及び獣医医薬内で有用である。これ
らの化合物は、例えば、（閉経後の骨粗しょう症及びグ
ルココルチコイド−関連骨粗しょう症を含む）骨粗しょ
う症、パジェット病、上皮小体亢進症、悪性の高カルシ
ウム血症並びに過剰速度の骨再吸収及び／又は減少速度
の骨形成を特徴とする他の症状を原因とする骨損失を患
う患者の治療において、有用であることができる。
の調節のためにヒト及び獣医医薬内で有用である。これ
らの化合物は、例えば、（閉経後の骨粗しょう症及びグ
ルココルチコイド−関連骨粗しょう症を含む）骨粗しょ
う症、パジェット病、上皮小体亢進症、悪性の高カルシ
ウム血症並びに過剰速度の骨再吸収及び／又は減少速度
の骨形成を特徴とする他の症状を原因とする骨損失を患
う患者の治療において、有用であることができる。
本発明における使用のために、3,4−ジアリールクロ
マン及びそれらの医薬として許容される塩は、慣用の方
法に従って、非経口、経口、経鼻、直腸、皮下又は経皮
投与のための医薬物を提供するために医薬として許容さ
れる担体と配合される。配合物は、さらに、１以上の希
釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、バッファー、賦形剤、
等を含むことができ、そして、液体、粉体、乳化物、座
剤、リポソーム、経皮パッチ、制御放出皮下インプラン
ト、錠剤、等のような形態で提供されることができる。
当業者は、適当なやり方で、そして許容される慣行、例
えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,
ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990（これを全体
として引用により本明細書中に取り込む。）中に開示さ
れているようなものに従って、これらの化合物を配合す
ることができる。
マン及びそれらの医薬として許容される塩は、慣用の方
法に従って、非経口、経口、経鼻、直腸、皮下又は経皮
投与のための医薬物を提供するために医薬として許容さ
れる担体と配合される。配合物は、さらに、１以上の希
釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、バッファー、賦形剤、
等を含むことができ、そして、液体、粉体、乳化物、座
剤、リポソーム、経皮パッチ、制御放出皮下インプラン
ト、錠剤、等のような形態で提供されることができる。
当業者は、適当なやり方で、そして許容される慣行、例
えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,
ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990（これを全体
として引用により本明細書中に取り込む。）中に開示さ
れているようなものに従って、これらの化合物を配合す
ることができる。
経口投与が好ましい。従って、活性化合物は、経口投
与に好適な形態で、例えば、錠剤又はカプセルに調製さ
れる。典型的には、本化合物の医薬として許容される塩
は、担体と併合され、そして錠剤に成形される。これに
関して好適な担体は、デンプン、糖、リン酸２カルシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、等を含む。このよう組成物は、さらに、１以上の補
助的物質、例えば、水和剤、乳化剤、保存剤、安定剤、
着色剤、等を含む。
与に好適な形態で、例えば、錠剤又はカプセルに調製さ
れる。典型的には、本化合物の医薬として許容される塩
は、担体と併合され、そして錠剤に成形される。これに
関して好適な担体は、デンプン、糖、リン酸２カルシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、等を含む。このよう組成物は、さらに、１以上の補
助的物質、例えば、水和剤、乳化剤、保存剤、安定剤、
着色剤、等を含む。
医薬組成物は、日〜週間隔において投与される。この
ような医薬組成物の“有効量”は、骨損失の臨床的に有
意な阻害を提供する量である。このような量は、部分的
に、その患者の、処理されるべき特定の症状、年齢、体
重、及び一般的健康状態、並びに当業者に自明な他の要
因に依存するであろう。一般的に、骨損失の阻害は、処
理群と対照群との間の格子状骨容積における統計的に有
意な差異として明示される。これは、例えば、２年間に
わたる脊椎骨重量又は骨鉱物含量における５〜10％以上
の差異として見られることができる。許容される動物モ
デル、例えば卵巣摘出マウスあるいは骨粗しょう症のラ
ット・モデルからのデータは、一般的に、１オーダーの
大きさ内に、ヒトにおける投与量を予言する。例えば、
骨粗しょう症の治療のための治療的投与量は、一般的に
は、0.01〜50mg/kg/日、好ましくは、0.05〜10mg/kg/
日、最も好ましくは、0.1〜5.0mg/kg/日のレンジにある
であろう。シス−異性体又はセラミ混合物の使用は、上
述のレンジの上限における投与量を必要とすることがで
きる。
ような医薬組成物の“有効量”は、骨損失の臨床的に有
意な阻害を提供する量である。このような量は、部分的
に、その患者の、処理されるべき特定の症状、年齢、体
重、及び一般的健康状態、並びに当業者に自明な他の要
因に依存するであろう。一般的に、骨損失の阻害は、処
理群と対照群との間の格子状骨容積における統計的に有
意な差異として明示される。これは、例えば、２年間に
わたる脊椎骨重量又は骨鉱物含量における５〜10％以上
の差異として見られることができる。許容される動物モ
デル、例えば卵巣摘出マウスあるいは骨粗しょう症のラ
ット・モデルからのデータは、一般的に、１オーダーの
大きさ内に、ヒトにおける投与量を予言する。例えば、
骨粗しょう症の治療のための治療的投与量は、一般的に
は、0.01〜50mg/kg/日、好ましくは、0.05〜10mg/kg/
日、最も好ましくは、0.1〜5.0mg/kg/日のレンジにある
であろう。シス−異性体又はセラミ混合物の使用は、上
述のレンジの上限における投与量を必要とすることがで
きる。
本医薬組成物は、毎日〜一週間ごとに基づいて単位投
与量形態で投与されることができる。あるいは、それら
は、皮下移植に好適な制御放出配合物として提供される
ことができる。インプラントは、数年までにわたること
ができる所望の期間にわたる活性化合物の放出を提供す
るために配合される。制御された放出配合物は、例え
ば、Sanders et al.,J. Pharm. Sci. 73:1294−1297,19
84;米国特許第4,489,056号；及び米国特許第4,210,644
号（これらを、引用により本明細書中に取り込む。）に
より開示されている。
与量形態で投与されることができる。あるいは、それら
は、皮下移植に好適な制御放出配合物として提供される
ことができる。インプラントは、数年までにわたること
ができる所望の期間にわたる活性化合物の放出を提供す
るために配合される。制御された放出配合物は、例え
ば、Sanders et al.,J. Pharm. Sci. 73:1294−1297,19
84;米国特許第4,489,056号；及び米国特許第4,210,644
号（これらを、引用により本明細書中に取り込む。）に
より開示されている。
以下の実施例を、限定のためではなく説明のために提
供する。
供する。
実施例１ エストロゲン不全により誘発されたオステオペニア
（osteopenia）を妨ぐセントクロマンの能力を、卵巣摘
出マウス・モデルにおいて評価した。24の雌Swiss−Web
sterマウス（８齢）は、４週間の処理プロトコールの開
始に先立って、卵巣摘出術又はシャム（sham）外科手術
を受けた。卵巣摘出術のために、その皮膚、筋肉及び腹
膜を通してのわき腹切開をそれぞれの側の上で行い、そ
してそれらの卵巣を、接着脂肪及び結合組織を含まない
ように位置決めし、そして解剖し、そして摘出した。上
記シャム手順においては、卵巣を体外に出し、そして元
に戻した。全ての動物において、その腹膜及び筋肉を一
緒に縫合し、そしてその皮膚切開を外傷クリップにより
閉じた。
（osteopenia）を妨ぐセントクロマンの能力を、卵巣摘
出マウス・モデルにおいて評価した。24の雌Swiss−Web
sterマウス（８齢）は、４週間の処理プロトコールの開
始に先立って、卵巣摘出術又はシャム（sham）外科手術
を受けた。卵巣摘出術のために、その皮膚、筋肉及び腹
膜を通してのわき腹切開をそれぞれの側の上で行い、そ
してそれらの卵巣を、接着脂肪及び結合組織を含まない
ように位置決めし、そして解剖し、そして摘出した。上
記シャム手順においては、卵巣を体外に出し、そして元
に戻した。全ての動物において、その腹膜及び筋肉を一
緒に縫合し、そしてその皮膚切開を外傷クリップにより
閉じた。
セントクロマンを最小量のジメチルスルホキシド中に
溶解し、そして50μg/100μｌの濃度まで油媒質中で希
釈した。これらのマウスを、以下の概要に従ってセント
クロマン又は油媒質の皮下注射により４週間にわたり１
週間当り２回処理した；シャム／油媒質;OVX/油媒質;OV
X/50μｇセントクロマン、１週間当り２回。各群内に８
動物があった。
溶解し、そして50μg/100μｌの濃度まで油媒質中で希
釈した。これらのマウスを、以下の概要に従ってセント
クロマン又は油媒質の皮下注射により４週間にわたり１
週間当り２回処理した；シャム／油媒質;OVX/油媒質;OV
X/50μｇセントクロマン、１週間当り２回。各群内に８
動物があった。
４週間のセントクロマン処理の終わりに、マウスをエ
ーテルにより麻酔し、そして頸部切断により殺した。殺
生直後に、大腿骨を取り出し、そして70％エチル・アル
コール（EtoH）中に固定し、そして１シリーズの増加ア
ルコール濃度:24時間の95％ EtoHその後の各24時間の10
0％EtoHの３回の交換において脱水した。最後の100％Et
oHの後、大腿骨をキシレンの２回の交換においてきれい
にし、そして次に、非脱石灰（undecalcified）処理
し、そして先に記載された方法（Bain et al.,Stain Te
chnology 65:159−163,1990）に従ってメタクリレート
・プラスチック中に埋め込んだ。その大腿骨の遠位骨幹
端（metaphyses）の前方セクション５μｍ厚を、タング
ステン−カーバイド・ナイフを装備したReichert−Jung
2050回転マイクロトーム上で切断した。この５μｍセク
ションを、ガラス・スライド上に載せ、そしてGoldner'
s3色染色により染色した。
ーテルにより麻酔し、そして頸部切断により殺した。殺
生直後に、大腿骨を取り出し、そして70％エチル・アル
コール（EtoH）中に固定し、そして１シリーズの増加ア
ルコール濃度:24時間の95％ EtoHその後の各24時間の10
0％EtoHの３回の交換において脱水した。最後の100％Et
oHの後、大腿骨をキシレンの２回の交換においてきれい
にし、そして次に、非脱石灰（undecalcified）処理
し、そして先に記載された方法（Bain et al.,Stain Te
chnology 65:159−163,1990）に従ってメタクリレート
・プラスチック中に埋め込んだ。その大腿骨の遠位骨幹
端（metaphyses）の前方セクション５μｍ厚を、タング
ステン−カーバイド・ナイフを装備したReichert−Jung
2050回転マイクロトーム上で切断した。この５μｍセク
ションを、ガラス・スライド上に載せ、そしてGoldner'
s3色染色により染色した。
遠位骨幹端の組織形態計測的測定値は、Olympus BH−
２可視光／蛍光外顕微鏡を備えたカメラlucida（Scient
ific Instruments,Inc.,Redmond,WA）を介してインター
フェースされたBioquant Bone Morphometry Program（B
iometrics,Inc.,Nashville,TN）を使用して測定され
た。格子状骨容積の形態計測的測定（BV/TV）は、１次
海綿状物（Spongiosa）を除外するためにその成長プレ
ート−骨幹端接合から0.25mmより大きな組織空間内で行
われた。
２可視光／蛍光外顕微鏡を備えたカメラlucida（Scient
ific Instruments,Inc.,Redmond,WA）を介してインター
フェースされたBioquant Bone Morphometry Program（B
iometrics,Inc.,Nashville,TN）を使用して測定され
た。格子状骨容積の形態計測的測定（BV/TV）は、１次
海綿状物（Spongiosa）を除外するためにその成長プレ
ート−骨幹端接合から0.25mmより大きな組織空間内で行
われた。
図１中に示すデータは、各群について平均±SDとして
表されている。遠位大腿骨の格子状骨容積の比較は、St
atriew（登録商標）統計プログラム（Abacus Concepts,
Inc., Berkeley,（Ａ）を使用したバラツキの分析に基
づいていた。このANOVAにより示される処理の差異を、D
unnett's多比較手順を使用して比較した。0.05未満のＰ
値は有意と考えられる。
表されている。遠位大腿骨の格子状骨容積の比較は、St
atriew（登録商標）統計プログラム（Abacus Concepts,
Inc., Berkeley,（Ａ）を使用したバラツキの分析に基
づいていた。このANOVAにより示される処理の差異を、D
unnett's多比較手順を使用して比較した。0.05未満のＰ
値は有意と考えられる。
油媒質により処理された卵巣摘出マウスにおいては、
媒質により処理されたシャム動物に比べてその遠位大腿
骨の格子状骨容積における50％減少が観察された。１週
間当り２回50μｇのセントクロマンにより処理された卵
巣摘出動物においては、この骨損失は完全に防止され
た。
媒質により処理されたシャム動物に比べてその遠位大腿
骨の格子状骨容積における50％減少が観察された。１週
間当り２回50μｇのセントクロマンにより処理された卵
巣摘出動物においては、この骨損失は完全に防止され
た。
実施例２ 骨再吸収及び骨重量に対するセントクロマンの効果を
評価するために、54の雌Sprague−Dawleyラットの骨格
を、トリチル化テトラサイクリン（3H−T;Dupont NEM R
esearch Products, Boston, MAにより得られるもの）に
より４週間連続して前−標識付けした。動物に、動物当
り全部で約200μCiについてそれぞれ15μCiの12〜15回
の注射を与えた。最後の3H−Ｔ注射の３日後に、８動物
をベースライン対照として殺し、そして残りの動物を、
以下の概要に従ってエストロゲン（E2）又はセントクロ
マン（Ｃ）処理についてランダムに行った：シャム／偽
薬；卵巣摘出（OVX）／偽薬；卵巣摘出/E2（0.05mg/kg/
日）；卵巣摘出/C（0.05mg/kg/日）；卵巣摘出/C（0.5m
g/kg/日）；及び卵巣摘出/C（5.0mg/kg/日）。ホルモン
処理を、先に示した投与量をデリバリーするために計算
されたコレステロール、ラクトース、セルロース、ホス
フェート及びステアレートのマトリックス（Innovative
Research, Toledo,OH）を含む皮下ペレット・インプラ
ントを介してデリバリーした。上記3H−Ｔ検定を使用し
た骨再吸収の定量に加えて、大腿骨及び脊椎の骨重量を
も測定して、骨の物理的特性における変化を記録し、そ
して定量的組織形態計測を近位脛骨の格子状骨容積にお
ける変化を比較するために使用した。
評価するために、54の雌Sprague−Dawleyラットの骨格
を、トリチル化テトラサイクリン（3H−T;Dupont NEM R
esearch Products, Boston, MAにより得られるもの）に
より４週間連続して前−標識付けした。動物に、動物当
り全部で約200μCiについてそれぞれ15μCiの12〜15回
の注射を与えた。最後の3H−Ｔ注射の３日後に、８動物
をベースライン対照として殺し、そして残りの動物を、
以下の概要に従ってエストロゲン（E2）又はセントクロ
マン（Ｃ）処理についてランダムに行った：シャム／偽
薬；卵巣摘出（OVX）／偽薬；卵巣摘出/E2（0.05mg/kg/
日）；卵巣摘出/C（0.05mg/kg/日）；卵巣摘出/C（0.5m
g/kg/日）；及び卵巣摘出/C（5.0mg/kg/日）。ホルモン
処理を、先に示した投与量をデリバリーするために計算
されたコレステロール、ラクトース、セルロース、ホス
フェート及びステアレートのマトリックス（Innovative
Research, Toledo,OH）を含む皮下ペレット・インプラ
ントを介してデリバリーした。上記3H−Ｔ検定を使用し
た骨再吸収の定量に加えて、大腿骨及び脊椎の骨重量を
も測定して、骨の物理的特性における変化を記録し、そ
して定量的組織形態計測を近位脛骨の格子状骨容積にお
ける変化を比較するために使用した。
上記処理プロトコールの開始60日後に、動物をエーテ
ルにより麻酔し、そして頸切断により殺した。殺生直
後、子宮を取り出し、そして重量を記録し；両大腿骨及
び３胸椎（thoratic vertebrae（T11−T13）を骨再吸収
検定のために切除し:1つの脛骨及び第１腰椎（lumbar v
ertebra）を骨の物理的特性の測定のために集められ；
そして第２脛骨を骨の組織形態計測のために切除し、そ
して処理した。全ての組織を、最初に70％エチル・アル
コール（EtoH）中で固定し、そして100％までの上昇シ
リーズのEtoHで脱水した。100％EtoHの最後の交換の
後、試料を、以下に概説する検定プロトコールに従って
処理した。
ルにより麻酔し、そして頸切断により殺した。殺生直
後、子宮を取り出し、そして重量を記録し；両大腿骨及
び３胸椎（thoratic vertebrae（T11−T13）を骨再吸収
検定のために切除し:1つの脛骨及び第１腰椎（lumbar v
ertebra）を骨の物理的特性の測定のために集められ；
そして第２脛骨を骨の組織形態計測のために切除し、そ
して処理した。全ての組織を、最初に70％エチル・アル
コール（EtoH）中で固定し、そして100％までの上昇シ
リーズのEtoHで脱水した。100％EtoHの最後の交換の
後、試料を、以下に概説する検定プロトコールに従って
処理した。
全骨再吸収の検定は、Klein and Jackman（Calicifie
d Tissue Research 20;275−290,1976）により本質的に
開示されたように前−標識された大腿骨及び脊椎中に保
持された3H−Ｔのレベルに基づいた。簡単に言えば、サ
ンプルを、各24時間のクロロホルムの３回の交換におい
て脱脂し、そして24時間100℃において乾燥させ、そし
てそれらの重量を記録した。3H−Ｔを抽出するために、
大腿骨及び脊椎を、15mlの0.5N塩酸（Hcl）中で脱鉱物
化し、そしてそれらの上清を、デカントし、そして保存
した。トリチウム・レベルを定量するために、625μｌ
アリコートを、10mlのOptiflorシンチレーション液（Pa
ckard Instruments, Meriden, CT）を含むガラス・シン
チレーション・バイアル内にピペットされ、そしてその
3H−Ｔレベルを、液体シンチレーション・スペクトロメ
ーター（Beckman LS 1800）上でカウントした。
d Tissue Research 20;275−290,1976）により本質的に
開示されたように前−標識された大腿骨及び脊椎中に保
持された3H−Ｔのレベルに基づいた。簡単に言えば、サ
ンプルを、各24時間のクロロホルムの３回の交換におい
て脱脂し、そして24時間100℃において乾燥させ、そし
てそれらの重量を記録した。3H−Ｔを抽出するために、
大腿骨及び脊椎を、15mlの0.5N塩酸（Hcl）中で脱鉱物
化し、そしてそれらの上清を、デカントし、そして保存
した。トリチウム・レベルを定量するために、625μｌ
アリコートを、10mlのOptiflorシンチレーション液（Pa
ckard Instruments, Meriden, CT）を含むガラス・シン
チレーション・バイアル内にピペットされ、そしてその
3H−Ｔレベルを、液体シンチレーション・スペクトロメ
ーター（Beckman LS 1800）上でカウントした。
EtoH脱水の後、骨重量測定のためのサンプルを各24時
間のクロロホルムの３回の交換において脱脂し、そして
一夜オーブン内で乾燥させた。骨重量を、体重１グラム
当りの乾燥重量のmgとして表した。
間のクロロホルムの３回の交換において脱脂し、そして
一夜オーブン内で乾燥させた。骨重量を、体重１グラム
当りの乾燥重量のmgとして表した。
最後の100％EtoH処理の後、脛骨を、キシレンの２回
の交換において、きれいにし、そして非脱石灰処理し、
そして本質的にBain et al.により開示されたように（S
tain Technology 65:159−163,1990）メタクリレート・
プラスチック中に埋め込んだ。その近位脛骨の前方セク
ション５μｍ厚を、タングステン−カーバイド・ナイフ
を装備したReichert−Jung2050回転マイクロトーム（Le
ica Instruments, Nusslock, Germany）上で切断した。
この５μｍセクションを、Goldner's3色染色により染色
した。
の交換において、きれいにし、そして非脱石灰処理し、
そして本質的にBain et al.により開示されたように（S
tain Technology 65:159−163,1990）メタクリレート・
プラスチック中に埋め込んだ。その近位脛骨の前方セク
ション５μｍ厚を、タングステン−カーバイド・ナイフ
を装備したReichert−Jung2050回転マイクロトーム（Le
ica Instruments, Nusslock, Germany）上で切断した。
この５μｍセクションを、Goldner's3色染色により染色
した。
近位脛骨の組織形態計測的測定値を、Olympus BH−２
可視光／蛍光外顕微鏡を備えたカメラlucida（Scientif
ic Instruments, Inc., Redmond, WA）を介してインタ
ーフェースされたBioquant Bone Morphometry Program
（Biometrics, Inc., Nashville, TN）を使用して測定
した。格子状骨容積の形態計測的測定（cn.BV/TV）は、
１次海綿状物を除外するためにその成長プレート−骨幹
端接合から1.5ミリメーターの3.0mm2組織空間内で行わ
れた。４つの別個のセクションの最小値をそれぞれの動
物から測定した。
可視光／蛍光外顕微鏡を備えたカメラlucida（Scientif
ic Instruments, Inc., Redmond, WA）を介してインタ
ーフェースされたBioquant Bone Morphometry Program
（Biometrics, Inc., Nashville, TN）を使用して測定
した。格子状骨容積の形態計測的測定（cn.BV/TV）は、
１次海綿状物を除外するためにその成長プレート−骨幹
端接合から1.5ミリメーターの3.0mm2組織空間内で行わ
れた。４つの別個のセクションの最小値をそれぞれの動
物から測定した。
子宮重量、骨再吸収検定、骨の物理的特性及び骨の遠
位大腿骨の組織形態計測の分析は、Statview（登録商
標）統計プログラム（Abacus Concepts, Inc., Berkele
y,（Ａ）を使用したバラツキの分析（ANOVA）に基づい
ていた。有意差がこのANOVAにより示されるとき、対照
及び処理平均をDunnett's多比較手順を使用して比較し
た。0.05未満のＰ値は有意と考えられる。
位大腿骨の組織形態計測の分析は、Statview（登録商
標）統計プログラム（Abacus Concepts, Inc., Berkele
y,（Ａ）を使用したバラツキの分析（ANOVA）に基づい
ていた。有意差がこのANOVAにより示されるとき、対照
及び処理平均をDunnett's多比較手順を使用して比較し
た。0.05未満のＰ値は有意と考えられる。
シャム−媒質処理動物に比較して、卵巣摘出術は、子
宮湿重量において有意な減少を導いた。エストロゲン置
換は、子宮重量をシャム値まで回復させたが、セントク
ロマン処理は、１日当り5.0mgの最高投与量においてさ
えも、子宮重量に対して統計的に有意な効果を全くもっ
ていなかった。増加した骨再吸収の徴候として、卵巣摘
出術は、大腿骨及び脊椎における3H−Ｔの骨格保持を減
少させた（それぞれ、表１と２）。予測されるように、
エストロゲン処理は、3H−Ｔの骨格保持を増加させた。
セントクロマンは、両方の骨格部位において3H−Ｔの骨
格保持における投与量−依存性増加を引き起こすことに
より骨再吸収に対するエストロゲンの効果をまねた（γ
2値は、大腿と脊椎について、それぞれ0.96と0.92に等
しい。）。
宮湿重量において有意な減少を導いた。エストロゲン置
換は、子宮重量をシャム値まで回復させたが、セントク
ロマン処理は、１日当り5.0mgの最高投与量においてさ
えも、子宮重量に対して統計的に有意な効果を全くもっ
ていなかった。増加した骨再吸収の徴候として、卵巣摘
出術は、大腿骨及び脊椎における3H−Ｔの骨格保持を減
少させた（それぞれ、表１と２）。予測されるように、
エストロゲン処理は、3H−Ｔの骨格保持を増加させた。
セントクロマンは、両方の骨格部位において3H−Ｔの骨
格保持における投与量−依存性増加を引き起こすことに
より骨再吸収に対するエストロゲンの効果をまねた（γ
2値は、大腿と脊椎について、それぞれ0.96と0.92に等
しい。）。
骨再吸収を阻害し、そして骨損失を防止するセントク
ロマンの能力を、脛骨における格子状骨容積の測定並び
に大腿骨及び脊椎の骨重量測定により確認した。媒質に
より処理された卵巣摘出ラットと比較して、セントクロ
マンは、近位脛骨の格子状骨容積において投与量−依存
性の増加を引き起こした（図2;γ2＝0.99）。同様に、
セントクロマンは、大腿及び脊椎における骨重量に対し
ての投与量−依存性効果をもっていた。
ロマンの能力を、脛骨における格子状骨容積の測定並び
に大腿骨及び脊椎の骨重量測定により確認した。媒質に
より処理された卵巣摘出ラットと比較して、セントクロ
マンは、近位脛骨の格子状骨容積において投与量−依存
性の増加を引き起こした（図2;γ2＝0.99）。同様に、
セントクロマンは、大腿及び脊椎における骨重量に対し
ての投与量−依存性効果をもっていた。
簡単に言えば、これらのデータは、卵巣摘出ラットに
おける骨損失を防止するセントクロマンの能力が、いず
れの見かけの子宮栄養（uterotrophic）活性からも独立
していることを示している。これは、これらの２つの組
織に対するセントクロマンの独立した効果を示すため
に、子宮重量データと、大腿からの骨再吸収データとを
組合せることにより図３中に明らかに示されている。
おける骨損失を防止するセントクロマンの能力が、いず
れの見かけの子宮栄養（uterotrophic）活性からも独立
していることを示している。これは、これらの２つの組
織に対するセントクロマンの独立した効果を示すため
に、子宮重量データと、大腿からの骨再吸収データとを
組合せることにより図３中に明らかに示されている。
これまで、本発明を、理解を明確にすることを目的と
して説明及び実施例によりいくぶん詳細に記載してきた
けれども、特定の変更及び修正が添付クレームの範囲内
で行われることができることは自明であろう。
して説明及び実施例によりいくぶん詳細に記載してきた
けれども、特定の変更及び修正が添付クレームの範囲内
で行われることができることは自明であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピゴット，ジェームス アール. アメリカ合衆国，ワシントン 98021, ボーゼル，メリディアン アベニュ ウ ェスト 23612 (72)発明者 ベイン，スティーブン ディー. アメリカ合衆国，ワシントン 98177, シアトル，ノース ウェスト ワンハン ドレッドエイティース 123 (56)参考文献 Ｉｎｔ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，43［５ ］（1989）ｐ．781−783 Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎ ｓ，18［５／６］（1986）ｐ．596−599 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，29［９ ］（1986）ｐ．1801−1803 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，29［２ ］（1976）ｐ．276−279 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，118 ［１］（1986）ｐ125−131 Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎ ｔ，10（1987）ｐ．31−35 Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎ ｅ．，36（1984）ｐ123−125 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，133 ［６］（1993）ｐ．2787−2791 Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．, 151［９］（1991）ｐ．1842−1847 Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｅｅｒｉｌ．，65 ［６］（1996）ｐ．1083−1089 Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅ ｓ．，12（ｓｕｐｐｌ １）（1997）Ｆ 484 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (43)
- 【請求項１】骨粗しょう症、パジェット病又は上皮小体
亢進症を原因とする骨損失を患らう患者において骨損失
を減少させるための、以下の式： ｛式中、 R1,R4及びR5が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第
３アミノ低級アルコキシであり；そしてR2及びR3が独立
して水素又は低級アルキルである。｝により表される骨
損失阻害性化合物又は医薬として許容されるその塩の有
効量を医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬
組成物。 - 【請求項２】式中、R1が低級アルコキシであり、R2及び
R3が低級アルキルであり、R4が水素であり、そしてR5が
第３アミノ低級アルコキシである、請求項１に記載の医
薬組成物。 - 【請求項３】式中、R1がメトキシである、請求項１に記
載の医薬組成物。 - 【請求項４】式中、R2及びR3がメチルである、請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】式中、R4が水素である、請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項６】式中、R5が である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 【請求項７】化合物が、単離されたｄ−又はｌ−エナン
チオマーである、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】化合物が、単離されたｌ−エナンチオマー
である、請求項７に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】化合物が、 である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 【請求項１０】化合物が、 である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 【請求項１１】化合物が、単離されたｄ−又はｌ−エナ
ンチオマーである、請求項10に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】化合物が、単離されたｌ−エナンチオマ
ーである、請求項11に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】患者が、閉経後の女性である、請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】組成物が、経口投与に好適な形態にあ
る、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】化合物が、0.1〜5.0mg/kg患者体重／日
の投与量において投与される、請求項１に記載の医薬組
成物。 - 【請求項１６】組成物が、日〜週の間隔で投与される、
請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】組成物が、皮下インプラントの形態にあ
る、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】骨粗しょう症の治療方法のための、以下
の式： ｛式中、 R1,R4及びR5が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第
３アミノ低級アルコキシであり；そしてR2及びR3が独立
して水素又は低級アルキルである。｝により表される骨
損失阻害性化合物の単離されたｄ−又はｌ−エナンチオ
マーあるいは医薬として許容されるその塩を、骨再吸収
を阻害するのに十分な量において、含んで成る医薬組成
物。 - 【請求項１９】式中、R1が低級アルコキシであり、R2及
びR3が低級アルキルであり、R4が水素であり、そしてR5
が第３アミノ低級アルコキシである、請求項18に記載の
医薬組成物。 - 【請求項２０】式中、R1がメトキシである、請求項18に
記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】式中、R2及びR3がメチルである、請求項
18に記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】式中、R4が水素である、請求項18に記載
の医薬組成物。 - 【請求項２３】式中、R5が である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 【請求項２４】化合物が、 である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 【請求項２５】化合物が、 である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 【請求項２６】患者が、閉経後の女性である、請求項18
に記載の医薬組成物。 - 【請求項２７】患者において骨損失を減少させ又は防止
するための、以下の式： ｛式中、 R1,R4及びR5が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第
３アミノ低級アルコキシであり；そしてR2及びR3が独立
して水素又は低級アルキルである。｝により表される骨
損失阻害性化合物又は医薬として許容されるその塩の有
効量を医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬
組成物。 - 【請求項２８】式中、R1が低級アルコキシであり、R2及
びR3が低級アルキルであり、R4が水素であり、そしてR5
が第３アミノ低級アルコキシである、請求項27に記載の
医薬組成物。 - 【請求項２９】式中、R1がメトキシである、請求項27に
記載の医薬組成物。 - 【請求項３０】式中、R2及びR3がメチルである、請求項
27に記載の医薬組成物。 - 【請求項３１】式中、R4が水素である、請求項27に記載
の医薬組成物。 - 【請求項３２】式中、R5が である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 【請求項３３】化合物が、単離されたｄ−又はｌ−エナ
ンチオマーである、請求項27に記載の医薬組成物。 - 【請求項３４】化合物が、単離されたｌ−エナンチオマ
ーである、請求項33に記載の医薬組成物。 - 【請求項３５】化合物が、 である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 【請求項３６】化合物が、 である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 【請求項３７】化合物が、単離されたｄ−又はｌ−エナ
ンチオマーである、請求項36に記載の医薬組成物。 - 【請求項３８】化合物が、単離されたｌ−エナンチオマ
ーである、請求項37に記載の医薬組成物。 - 【請求項３９】患者が、閉経後の女性である、請求項27
に記載の医薬組成物。 - 【請求項４０】組成物が、経口投与に好適な形態にあ
る、請求項27に記載の医薬組成物。 - 【請求項４１】化合物が、0.1〜5.0mg/kg患者体重／日
の投与量において投与される、請求項27に記載の医薬組
成物。 - 【請求項４２】組成物が、日〜週の間隔で投与される、
請求項27に記載の医薬組成物。 - 【請求項４３】組成物が、皮下インプラントの形態にあ
る、請求項27に記載の医薬組成物。
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