KR100263009B1 - 3,4-디아릴크로만을 포함하는 뼈 손실 억제에 유용한 조성물 - Google Patents

3,4-디아릴크로만을 포함하는 뼈 손실 억제에 유용한 조성물

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KR100263009B1
KR100263009B1 KR1019950703749A KR19950703749A KR100263009B1 KR 100263009 B1 KR100263009 B1 KR 100263009B1 KR 1019950703749 A KR1019950703749 A KR 1019950703749A KR 19950703749 A KR19950703749 A KR 19950703749A KR 100263009 B1 KR100263009 B1 KR 100263009B1
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머레이 마크
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Abstract

뼈 손실을 감소시키는 방법 및 약학조성물이 개시되어 있다.
3,4-디아릴크로만 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 골다공증 또는 다른 이상에 기인한 뼈 손실의 치료제로 조제된다. 전형적인 3,4-디아릴크로만은 센트크롤만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[P-(베타-피롤리디노에톡시)페닐]-7-메톡시-크로만)이다.
조제물은 정제 및 경구투여에 적당한 다른 형태와 서방성 피하이식편을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
3,4-디아릴크로만을 포함하는 뼈 손실 억제에 유용한 조성물
[도면의 간단한 설명]
제 1도는 난소척출된 마우스에서 뼈 손실에 미치는 센트크로만의 효과를 예시한다.
제 2도는 난소척출된 랫트의 근위경골에서 망상조직성 뼈 볼륨에 미치는 센트크로만의 효과를 예시한다.
제 3도는 난소척출된 랫트에서 뼈 재흡수 (왼쪽) 및 자궁무게 (오른쪽)에 미치는 센트크로만의 효과를 예시한다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
뼈의 재모델링은 골격의 양과 구성이 보충되고 유지되게 하는 동적과정이다.
이 보충과 유지는 재모델링 과정에서 중요한 두 참여자로 여겨지는 파골세포와 조골세포에 의한 뼈 재흡수 및 뼈 형성 사이의 균형이다. 파골세포는 뼈에 있는 강을 재흡수하여 재모델링 사이클을 시작하고 이후 조골세포가 함요부로 새로운 뼈 매트릭스를 합성하고 침적할 때 다시 채워지게 된다. 파골세포 및 조골세포의 활성은 전신계 호르몬 및 활성재모델링 부위에서의 성장인자와 시토킨의 국부적 생성사이의 복합적인 상호작용에 의해서 조절된다.
뼈 재모델링의 불균형은 골다공증, 파게트 질병, 및 상피소체기능항진증과 같은 이상과 같은 연관되어 있다.
골격양의 감소를 특징으로 하는 골다공증은 폐경기후 여성의 가장 보편적인 질환이고 등뼈, 히프 및 손목의 쇠약과 통증있는 골절의 원인이 되기도 한다.
모든 폐경기후 여성들의 약 25%는 골다공증을 앓고 이 질환의 병인은 순환하는 에스트로겐의 감소와 관련되어 있다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다(Komm et al., Science 241 : 81-84, 1988). Komm et al.은 히프골절의 위험에 있는 미합중국 백인 여성의 비율은 15% 이거나 45세이상의 여성에서 연마다 247,000의 히프골절이 일어난다는 것을 더 보고하였다.
골다공증의 비용은 개인적 및 재정적 둘다 막대하다. 1984년에 145,000환자의 골절감소 및 107,000의 히프관절성형과 대체가 65세이상의 미국 여성에서 수행되었다. 히프골절이전에 혼자살았던 환자사이에서 15% 내지 20%가 골절의 결과로 장기간 주의를 필요로 하였고 골절후 1년에도 여전히 그들의 독립성을 회복하지 못했다. 1986년 미국에서 골절을 포함하여 골다공증 치료의 전체 재정비용은 70-100억달러이었다(Peck et al., Am. J. Med. 84 : 275-282, 1988).
골다공증과 연관된 뼈 손실은 외인성 에스트로겐의 투여에 의해 억제되어 왔다. 효과적이기 위하여 에스트로겐 치료요법은 Thorneycroft(Am. J. Obstet. Gynecol. 160 : 1306-1310, 1989)에 따라 폐경기 개시의 몇년내에 시작해야 하고 10년 내지 15년동안 계속해야 한다. 여러가지의 다른 유형의 에스트로겐이 있지만 17-β-에스트라디올이 폐경기전 여성에서 자연발생하는 것으로 알려진 주요한 에스트로겐이고 종종 치료학적 이용에 선택되는 화합물이다. 그러나 추천된 투여량에서 중요한 부작용이 있는데 가장 장애가 되는 것은 에스트로겐 치료요법과 자궁내막암 및 유방암과의 잘 확립된 관계이다. 암의 발생은 투여량-의존적이고 존속기간-의존적이다.
암 위험을 피하는 것은 에스트로겐과 함께 프로게스토겐의 부수적 사용에 의해 이루어졌다.
그러나 이 조합은 월경을 다시 일으키게 하는데 이것은 많은 여성들이 받아들일 수 없는 것으로 알려져 있다. 또 불리한 점은 프로게스토겐의 장기간 효과가 완전하게 결정되지 않았다는 것이다. 따라서 많은 여성들은 폐경을 동반하는 신속한 뼈 손실을 안전하게 예방할 수 있는 호르몬 대체 치료요법에 대한 대안을 필요로 한다.
센트크로만은 항에스트로겐 활성을 갖는 것으로 알려진 비-스테로이드 화합물이다. 이것은 인도에서 경구피임약으로 사용되고 있다(예를 들면 Salman et al., 미국특허번호 4,447,622 ; Singh et al., Acta Endocrinal(Copenh) 126 : 444-450, 1992 ; Grubb, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3 : 491-495, 1991 ; Sankaran et al., Contraception 9 : 279-289, 1974 ; 인도 특허번호 129187 참조). 센트크로만은 또한 발전된 유방암의 치료를 위한 항암제로서 조사되어 왔으나 (Misra et al., Int. J. Cancer 43 : 781-783, 1989) 이전에는 뼈 재흡수에 대한 효과를 갖는 것으로 알려지지 않았다.
이 분야에서 뼈 손실, 특히 골다공증과 연관된 뼈 손실의 감소에 유용한 조성물 및 방법의 필요성이 남아있다. 또한 에스트로겐의 원하지 않는 부작용이 없는 조성물에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 이러한 조성물 및 방법을 제공하고 또한 다른 관련된 이점을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만인 센트크로만(3,4-트랜스-2, 2-디메틸-3-페닐-4-[p-(베타-피롤리디노에톡시) 페닐]-7-메톡시-크로만)이 난소척출된 마우스 및 랫트에서 뼈 손실의 효과적인 억제제라는 발견을 어느정도 기초로 하다. 이들 동물모델은 폐경기후 조건과 유사하고 일반적으로 골다공증의 모델로 인식된다. 따라서, 이들 데이터는 3,4-디아릴크로만이 사람과 같은 영장류를 포함하여 포유류의 뼈 손실을 감소시키기 위한 치료약제로서 유용하다는 것을 의미한다.
본 발명에서 식(I)의 화합물이나 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 환자의 뼈 손실을 감소시키는데 유용하다.
식 (I)에서 R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 3차 아미노 저급알콕시이고 ; R2 와 R3은 독립적으로 H 또는 저급알킬이다. 여기에서 사용될 때 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-아밀, sec-아밀, n-헥실, 2-에틸부틸, 2,3-디메틸부틸 등과 같은 1 내지 6탄소원자를 포함하는 직선형 및 분지형 사슬 알킬라디칼을 포함한다. 용어 "저급알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, sec-아밀옥시, n-헥실옥시, 2-에틸-부톡시, 2,3-디메틸부톡시 등과 같은 1 내지 6탄소원자를 포함하는 직선형 및 분지형 사슬 알콕시 라디칼을 포함한다. "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 3차 아미노 라디칼은 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸과 같은 디알킬아민 또는 폴리메틸렌이민, 예를 들면 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸 피페라진 또는 모르폴린일 수 있다. 바람직한 화합물은 R1은 저급알콕시이고 ; R2 및 R3은 저급알킬, 특히 메틸이며 ; R4는 H이고 ; R5는 폴리메틸렌이민 유형의 3차 아미노 저급알콕시인 것들을 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, R1은 7-위치에 있고 저급알콕시, 특히 메톡시이며 : 각 R2 및 R3은 메틸, R4는 H이며 R5는 4-위치에 있고 피롤리디노에톡시와 같은 3차 아미노 저급알콕시 라디칼이다.
트랜스 배치구조의 구조식(I)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 화합물은 라세미 혼합물로 이용될 수도 있고 또는 분리된 d- 또는 ℓ-거울상체가 이용될 수도 있다.
본 발명내에서 사용을 위해 특히 바람직한 화합물은 센트크로만(II)이다 :
단지 하나의 거울상체가 나타나 있지만 구조 II는 3- 및 4-페닐기의 트랜스 배치구조를 표시하기 위해서 여기에 사용되었고 라세미혼합물 뿐만 아니라 d- 및 ℓ-거울상체 둘다를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
3,4-디아릴크로만은 여기에 참고문헌으로 삽입된 Carney et al. 에 속한 미국 특허번호3,340,276과 Bolger에 속한 미국 특허번호 3,822,287 및 Ray et al., J. Med. Chem. 19 : 276-279, 1976에 개시된 것과 같이 알려진 방법에 따라 제조된다.
유기금속염기-촉매된 재배열에 의한 시스 이성질체에서 트랜스 이성질체로의 전환은 미국 특허번호 3,822,287에 개시되어 있다. 광학활성 d- 및 ℓ-거울상체는 미국 특허번호 4,447,622(여기에 참고문헌으로 삽입됨)에서 Salman et al. 에 의해 개시된 것과 같이 원하는 거울상체를 생성하기 위하여 알칼리 가수분해되기 쉬운 광학활성산의 염을 형성하여 제조될 수 있다.
본 발명내에서 3,4-디아릴크로만은 약학적으로 허용가능한 염, 특히 유기산과 무기산의 염을 포함하여 산-부가염의 형태로 제조될 수도 있다. 이러한 염의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산 등과 같은 유기산염을 포함한다. 적당한 무기산-부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등의 염을 포함한다. 산부가염은 화합물합성의 직접적인 생성물로서 얻을 수 있다.
또한 유리염기는 적당한 산을 포함하는 적당한 용매에서 용해시키고 염은 용매를 증발시키거나 그렇지 않으면 염과 용매를 분리시켜서 단리될 수도 있다.
3,4-디아릴크로만과 이들의 염은 뼈 물질대사의 조절을 위한 사람 및 수의학 약제에서 유용하다. 이들 화합물은 예를 들면, 골다공증(폐경기후 골다공증 및 글루코코르티코이드-관련 골다공증을 포함하여), 파게트질환, 상피소체기능항진증, 악성과칼슘혈증 및 뼈 재흡수의 초과된 속도 및/또는 뼈 형성의 감소된 속도에 의해 특징적인 다른 이상에 기인한 뼈 손실을 앓는 환자의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명내 사용을 위해서 3,4-디아릴크로만과 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 종래방법에 따라 비경구, 경구, 비강, 직장, 피하 또는 경피 투여를 위한 약제를 제공하기 위하여 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제조된다. 제조물은 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충제, 부형제 등을 하나 이상 더 포함할 수 있고 액체, 분말, 유탁액, 좌약, 리포좀, 경피성 패치, 서방성 피하 이식편, 정제 등과 같은 형태로 제공될 수 있다. 이 분야의 전문가는 적당한 방법 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990(이 전체는 여기에서 참고문헌으로 삽입됨)에서 개시된 것과 같이 허용된 관례와 일치하여 화합물이 제조될 수 있다.
경구투여가 바람직하다. 따라서 활성 화합물은 정제나 캡슐과 같이 구강투여에 적당한 형태로 제조된다. 전형적으로 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 담체와 조합되고 정제로 만들어진다. 이 점에서 적당한 담체는 녹말, 당, 인산2칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 이러한 조성물은 습윤제, 유화제, 방부제, 안정제, 착색제 등과 같은 보조제를 하나이상 더 포함할수 있다.
약학조성물은 매일 내지 매주 간격으로 투여된다. 이러한 약학조성물의 "유효량"은 임상적으로 의미있는 뼈 손실의 억제를 제공하는 양이다. 이러한 양은 대개 치료할 특정이상, 환자의 나이, 체중 및 일반건강상태 그리고 이 분야의 전문가들에게 명백한 다른 요인에 따라 의존할 것이다.
일반적으로 뼈 손실의 억제는 치료군과 대조군사이에서 통계적으로 의미있는 망상조직성 뼈 볼륨의 차이로 나타난다. 이것은 예를 들면 2년동안 척추골 뼈의 양이나 뼈의 무기물 함량에서 5-10%이상의 차이로 나타날 수 있다. 난소척출된 골다공증의 마우스나 랫트모델과 같이 허용되는 동물모델로 부터의 데이타는 사람의 투여량을 일반적으로 1차수 내에서 추정가능하다. 예를 들면 골다공증 치료를 위한 치료학적 투여량은 일반적으로 0.01-50mg/kg/day, 바람직하게는 0.05-10mg/kg/day, 가장 바람직하게는 0.1-5.0mg/kg/day의 범위이다. 시스-이성질체나 라세미 혼합물의 사용은 언급된 범위의 상한값의 투여량을 필요로 할 수도 있다.
약학적 조성물은 매일 내지 매주 기준에 대하여 유니트 투여량 형태로 투여될 수도 있다. 또한 이들은 피하이식에 적당한 서방성 조제물로서 제공될 수도 있다. 이식편은 원하는 시간의 기간동안 활성화합물의 방출을 제공하기 위해서 제조되는데 이들은 몇년까지도 유지된다. 서방성 조제물은 예를 들면 Sanders et al., J. Pharm. Sci. 73 : 1294-1297, 1984 ; 미국 특허번호 4,489,056 ; 및 미국 특허번호 4,210,644에 의해 개시되어 있는데 이들은 여기에 참고문헌으로 삽입되어 있다.
다음 실시예는 예시로서 제공되나 이들에 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
에스트로겐 결핍에 의해 유도되는 오스테오페니아(Osteopenia)를 방해하는 센트크로만의 능력은 난소척출된 마우스 모델에서 평가하였다. 24 암컷 스위스-웹스터 마우스들(8주)은 4주처리 프로토콜의 개시이전에 난소척출술 또는 샴 수술을 받았다. 난소척출술을 위해 피부, 근육 및 복막을 거쳐 옆구리 절개술을 각 측면에서 행하였고 난소의 위치를 알아내어 유착성 지방과 결합조직이 없도록 해부하였으며 제거하였다. 샴 과정에서 난소를 체외로 노출하여 대체하였다. 모든 동물에서 복막과 근육을 함께 봉합하였고 피부의 절개는 절창협자로 닫았다.
센트크로만은 디메틸설폭시드의 최소량에 용해하였고 50㎍/100㎕의 농도로 오일 부형제에서 희석하였다. 마우스는 다음 원칙 : 샴/오일부형제(SV) ; OVX/오일부형제 ; OVX/ 주마다 2회 50㎍ 센트크로만에 따라 센트크로만 또는 오일부형제의 피하주사로 4주 동안 1주마다 2회 처리하였다. 각 군에는 8동물들이 있었다.
4주 센트크로만의 처리끝에 마우스는 에테르로 마취시켰고 경부탈구에 의해 희생시켰다. 희생시킨 직후 대퇴골을 제거하였고 70% 에틸알콜(EtOH)로 고정하였으며 증가하는 일련의 알콜농도 : 24시간동안 95% EtOH 후 각 24시간동안 100% EtOH를 3회 바꿔주어 탈수시켰다. 최종 100% EtOH처리후 대퇴골은 2회의 크실렌 처리로 깨끗하게 한 다음 탈회되지 않게 처리되었고 이전에 기술된 방법 (Bain et al., Stain Technologh 65 : 159-163, 1990)에 따라 메타아크릴레이트 플라스틱에 삽입하였다. 대퇴골 5㎛ 두께의 원위 골중간부의 전면부 절편을 텅스텐-카바이드 칼이 설치된 Reichert-Jung 2050 회전 마이크로톰에서 잘랐다. 5㎛ 절편은 글라스 슬라이드 위에 올려놓았고 골드너의 삼색염색으로 염색하였다.
원위 골중간부의 조직형태학적 측정은 올림푸스 BH-2 광학/상형광현미경(Scientific Instruments, Inc., Redmond, WA)이 있는 카메라-루시다(camera lucida)에 의해 결합된 바이오퀀트 뼈 형태측정 프로그램(Biometrics, Inc. Nashville, TN)을 사용하여 결정하였다. 망상조직성 뼈 볼륨(BV/TV)의 형태학적 측정은 원시골해면질을 제외시키기 위하여 성장 플레이트-골중간부연접으로부터 0.25mm이상인 조직공간에서 수행하였다.
제 1도에서 도시한 바와 같이 데이타는 각 군에 있어서 평균 ±SD로 표현하였다. 원위 대퇴골의 망상조직성 뼈 볼륨의 비교는 스태트뷰 ,(Statview ) 통계 프로그램(Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA)을 사용한 분산의 분석에 기초하였다. ANOVA에 의해 나타난 치료차이는 둔네트(Dunnett's)의 복합비교방법을 이용하여 비교하였다. 0.05미만의 P값이 의미있는 것으로 고려되었다.
오일부형제로 처리된 난소척출된 마우스에서 부형제로 처리된 샴 동물에 비해 원위 대퇴골의 망상조직성 뼈 볼륨에서의 50%감소가 관찰되었다. 주마다 2회씩 50㎍의 센트크로만으로 처리된 난소척출된 동물에서 이 뼈 손실은 완전하게 방해되었다.
[실시예 2]
뼈 재흡수와 뼈의 양에 미치는 센트크로만의 효과를 평가하기 위해서 54 암컷 스프레이그-달리(Sprague-Dawley)랫트의 골격은 4주 연속동안 삼중수소화된 테트라시클린(3H-T ; 듀폰 NEN Resarch Products, Boston, MA에서 구입)으로 미리 표지화하였다. 동물은 동물당 전체 약 200μCi을 위해 각 15μCi씩 12-15회 주사하였다. 최종3H-T 주사후 3일에 8동물은 베이스라인 대조군으로 희생하였고 나머지 동물은 다음 원칙 : 샴/플라시보 ; 난소척출(ovx)/플라시보 ; 난소척출/E2(0.05mg/kg/day) ; 난소척출/C(0.05mg/kg/day) ; 난소척출/C(0.5mg/kg/day) ; 및 난소척출/C(5.0mg/kg/day)에 따른 에스트로겐(E2) 또는 센트크로만(C) 처리를 위해 임의 추출하였다. 호르몬처리는 상기 지시된 투여량을 전하기 위하여 계산될 콜레스테롤, 락토스, 셀룰로스, 포스파타제 및 스테아르산염의 혼합물을 포함하는 피하용 정제 이식편(Innovative Research, Toledo, OH)을 통해 전달하였다.3H-T 분석을 사용한 뼈 재흡수의 정량화이외에 대퇴골 및 척추골의 뼈 양은 뼈의 물리적 특성의 변화를 입증하기 위해서 또한 결정하였고 정량조직형태 측정법은 근위경골의 망상조직성 뼈 볼륨의 변화를 비교하는데 이용하였다.
치료프로토콜의 개시후 60일에 동물을 에테르로 마취시켰고 경부탈구에 의해 희생시켰다. 희생직후 자궁을 제거하였고 체중을 기록하였으며 ; 대퇴골 및 3개의 흉부척추골(T11-T11)둘다 뼈의 재흡수분석을 위해 제거하였고 ; 한개의 경골 및 첫번째 요추를 뼈의 물리적 특성의 결정을 위해 모았으며 ; 두번째 경골을 제거하였고 뼈의 조직형태측정을 위해 처리하였다. 모든 조직은 처음에 70%에틸알콜(EtOH)에서 고정하였고 100%까지는 증가하는 일련의 EtOH로 탈수시켰다. 100% EtOH의 최종변화후 표본은 하기에 요약된 분석 프로토콜에 따라 처리하였다.
전체의 뼈 재흡수의 분석은 Klein 및 Jackman에 의해 개시된 바와 같이 미리 표지화된 대퇴골 및 척추골에서 보유되는3H-T의 레벨을 기초로 하였다(Calcified Tissue Research 20 : 275-290, 1976). 간단하게 샘플을 각각 24시간의 3회 클로로포름 변화에서 탈지화하였고 24시간동안 100℃에서 건조하였으며 체중을 기록하였다.
3H-T를 추출하기 위해서 대퇴골 및 척추골은 0.5N 염산(HCI) 15㎖에서 탈무기물화하였고 상징액을 따라 부어 저장하였다. 삼중수소 레벨을 정량하기 위해서 625㎕ 분액을 피펫으로 취해 옵티플로어(Optiflor) 신틸레이션액 10㎖을 포함하는 유리 신틸레이션 바이알(Packard Instruments, Meriden, CT)로 옮겼고3H-T 레벨을 액체 신틸레이션 분광측정기(Beckman LS 1800)에서 측정하였다.
EtOH탈수후 뼈의 양을 측정하기 위한 샘플을 각 24시간의 3회 클로로포름 변화에서 탈지하였고 60℃오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 뼈의 양은 체중 그람당 건조무게 mg으로 표현하였다.
최종 100% EtOH처리후 경골을 2회 크실렌으로 깨끗하게 하였고 Bain et al. 에 의해 개시된 것과 같이 탈회되지 않게 처리하였고 메타아크릴레이트 플라스틱에 삽입하였다(Stain Technology 65 : 159-163, 1990). 근위경골 5㎛두께의 전면부 절편은 텅스텐-카바이드칼이 설치된 Reichert-Jung 2050 회전 마이크로톰(Leica Instruments, Nusslock, Germany)에서 잘랐다. 5㎛절편은 골드너 삼색 염색으로 염색하였다.
근위경골의 조직측정학적 측정은 올림푸스 BH-2 광학/상형광현미경(Scientific Instruments, Inc., Redmond, WA)이 있는 카메라 루시다에 의해 결합된 바이오퀀트 뼈 형태측정 프로그램(Biometrics, Inc., Nashville, TN)을 사용하여 결정하였다. 망상조직성 뼈 볼륨의 형태학적 측정은 원시골해면질의 측정을 배제하기 위해서 성장 플레이트-골 중간부 연접으로부터 1.5mm의 3.0mm2조직공간에서 수행하였다. 각 동물로부터 최소 4개의 별개 절편을 측정하였다.
자궁의 체중분석, 뼈 재흡수의 분석, 뼈의 물리적 특성 및 뼈의 조직형태측정은 스태트뷰통계 프로그램(Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA)을 이용한 분산분석(ANOVA)에 기초하였다. 의미성이 ANOVA에 의해 나타날 때 대조군 및 치료군 평균을 둔네트의 복합비교방법을 이용하여 비교하였다. 0.05미만의 P값이 의미있는 것으로 고려되었다.
샴-부형제 처리된 동물에 비해 난소척출술은 자궁습윤중량의 의미있는 감소를 일으켰다. 에스트로겐 대체는 샴 값까지 자궁무게를 회복하였으나 센트크로만처리는 심지어 날마다 5.0mg의 최고 투여량에서도 자궁무게에 대하여 통계학적으로 의미있는 효과를 나타내지 않았다. 난소척출은 대퇴골 및 척추골의3H-T 골격보유량을 감소시켰는데 이것은 증가된 뼈 재흡수를 나타내는 것이었다(각각 표1 및 2 참조). 예상한 바와 같이 에스트로겐 처리는3H-T의 골격보유량을 증가시켰다. 센트크로만은 양 골격부위에서3H-T의 골격보유량의 투여량-의존적인 증가를 일으켜서 뼈 재흡수에 대한 에스트로겐의 효과를 나타내었다(r2값은 각각 대퇴골 및 척추골에서 0.96 및 0.92와 같다).
[표 1]
[표 2]
뼈 재흡수를 억제하고 뼈 손실을 막는 센트크로만의 능력을 경골의 망상조직성 뼈 볼륨의 측정 및 대퇴골과 척추골의 뼈의 양 결정에 의해 확인하였다. 부형제로 처리된 난소척출된 랫트에 비해 센트크로만은 근위경골의 망상조직성 뼈 볼륨의 투여량-의존적인 증가를 일으켰다(제 2도 : r2= 0.99). 유사하게 센트크로만은 대퇴골과 척추골의 뼈 양에 대해 투여량-의존적인 효과를 나타내었다. 요약해서 이들 데이타는 난소척출된 랫트에서 뼈 손실을 막는 센트크로만의 능력은 어떠한 명백한 자궁영양활성에 대해 독립적이라는 것을 암시한다.
이것은 자궁의 무게 데이타와 자궁 및 대퇴골 조직에 대해 미치는 센트크로만의 독립적인 효과를 보여주는 대퇴골로부터의 뼈 재흡수 데이타를 결합하여 제 3도로부터 명백하게 증명되었다.
상기의 발명은 명료한 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 더 상세하게 기술되어 있지만 어떤 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위내에서 실행될 수 있다는 것이 명백하다.

Claims (21)

  1. 뼈 손실을 억제하는 다음 식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염과 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 골다공증, 파게트질환 또는 상피소체 기능항진증에 기인하는 뼈 손실의 감소 또는 방지에 유용한 조성물:
    여기에서 R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 3차 아미노 저급알콕시이고 ; R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 저급알콕시, R2와 R3은 저급알킬, R4는 수소, 및 R5는 3차 아미노 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 메톡시인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, R2와 R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, R5는인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물은 분리된 d- 또는 ℓ-거울상체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물은인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 화합물은인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 화합물은 분리된 d- 또는 ℓ-거울상체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 조성물을 경구투여에 적당한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 조성물은 피하이식편의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 뼈 손실을 억제하는 다음식의 화합물의 분리된 d- 또는 ℓ-거울상체 또는약학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어지는 골다공증 치료제:
    여기에서 R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 3차 아미노 저급알콕시이고 ; R2 와 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
  14. 제 13항에 있어서, R1은 저급알콕시, R2와 R3은 저급알킬, R4는 수소, 및 R5는 3차 아미노 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  15. 제 13항에 있어서, R1은 메톡시인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  16. 제 13항에 있어서, R2와 R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  17. 제 13항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  18. 제 13항에 있어서, R5는인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  19. 제 13항에 있어서, 화합물은인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  20. 제 13항에 있어서, 화합물은인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료제.
  21. 제 1항에 있어서, 화합물은 분리된 ℓ-거울상체인 것을 특징으로 하는 조성물.
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