NO309361B1 - Anvendelse av 3,4-diarylkromaner til fremstilling av farmasöytiske preparater - Google Patents
Anvendelse av 3,4-diarylkromaner til fremstilling av farmasöytiske preparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO309361B1 NO309361B1 NO953542A NO953542A NO309361B1 NO 309361 B1 NO309361 B1 NO 309361B1 NO 953542 A NO953542 A NO 953542A NO 953542 A NO953542 A NO 953542A NO 309361 B1 NO309361 B1 NO 309361B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bone
- use according
- bone loss
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 2-pyrrolidinoethoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 16
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 9
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000408521 Lucida Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 3,4-diaryIkromaner til fremstilling av farmasøytiske preparater for reduksjon eller forhindring av bentap.
Oppfinnelsens bakgrunn
Benremodellering er den dynamiske prosess hvorved skjelettmasse og -arkitektur fornyes og opprettholdes. Denne fornying og opprettholdelse er en balanse mellom benresorpsj on og bendannelse, hvor osteoklasten og osteoplasten betraktes som de to nøkkeltakerne i remodelleringsprosessen. Osteoklasten initierer remodelleringssyklusen ved å resorbere en hule i benet som deretter på nytt fylles igjen når osteoplasten syntetiserer og avsetter ny benmatriks i utgravningen. Aktivitetene til osteoklast og osteoplast reguleres ved hjelp av komplekse interaksjoner mellom systemiske hormoner og den lokale produksjon av vekstfaktorer og cytokiner i aktive re-modelleringsseter.
Ubalanser i benremodellering er forbundet med slike tilstander som osteoporose, Pagets sykdom og hyperparatyreoid-isme. Osteoporose, som er kjennetegnet ved en reduksjon i skjelettmassen, er en av de mest vanlige sykdommer hos kvinner etter klimakteriet og er ofte årsaken til svekkende og smerte-fulle brudd i ryggsøylen, hoften og håndleddet.
Omtrent 25 % av alle kvinner etter klimakteriet lider av osteoporose, og det er generelt akseptert at etiologien til sykdommen omfatter reduksjon av østrogener i omløp (Komm et al., Science, 241:81-84, 1988). Komm et al. rapporterer videre at andelen av hvite kvinner i De forente stater som har risiko for et hoftebrudd, er 15 %, eller 247 000 hoftebrudd pr. år hos kvinner over 45-årsalderen.
Kostnadene ved osteoporose, både personlige og øko-nomiske, er enorme. I 1984 ble det utført 145 000 bruddsammen-setninger hos sykehuspasienter og 107 000 hofteartroplastier og erstatninger på amerikanske kvinner over 65 år. Blant pasienter som levde alene før hoftebrudd, krevde 15-20 % lang-varig behandling som et resultat av bruddet og hadde ett år etter bruddet fortsatt ikke gjenvunnet sin uavhengighet. Den totale finanskostnad ved osteoporosebehandling, inkludert brudd, i USA i 1986 var 7-10 milliarder dollar (Peck et al., Am., J. Med., 84:275-282, 1988).
Bentap forbundet med osteoporose er blitt stanset ved administreringen av eksogene østrogener. For å være effektiv må østrogenterapi begynne innen noen få år etter oppstarting av klimakteriet, og bør fortsette i 10-15 år ifølge Thorneycroft (Am. J. Obstet. Gynecol., 160;1306-1310. 1989). Selv om det finnes flere forskjellige typer østrogener, så er 17-p-østradiol hovedøstrogenet som er funnet å være naturlig forekommende hos kvinner før klimakteriet, og er ofte forbindelsen som velges for terapeutisk bruk. Ved en anbefalt dose er det imidlertid betydelige bivirkninger, idet den mest for-styrrende er den velkjente korrelasjon mellom østrogenterapi og livmorslimhinne- og brystkreft. Hyppigheten av karsinom er både doseavhengig og varighetsavhengig.
Unngåelse av kreftrisikoen er blitt oppnådd ved sam-tidig bruk av progestogen og østrogen. Denne kombinasjonen forårsaker imidlertid at menstruasjonen kommer tilbake, noe som mange kvinner finner uakseptabelt. En ytterligere ulempe er at de langvarige effektene av progestogenet ikke er blitt fullt ut bestemt. En stor populasjon av kvinner krever således alternativer til hormonerstatningsterapier som på en sikker måte kan forhindre det hurtige bentap som ledsager klimakteriet .
Centkroman er en ikke-steroidforbindelse som er kjent for å ha antiøstrogenaktivitet. Det er i bruk i India som et oralt befruktningshindrende middel (se f.eks. Salman et al., US patentskrift nr. 447 622; Singh et al., Acta Endocrinal (København), 126:444-450. 1992; Grubb, Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 3:491-495, 1991; Sankaran et al., Contraception, 9:279-289, 1974; og indisk patentskrift nr. 129 187). Centkroman er også blitt undersøkt som et antikreftmiddel for behandling av langt fremskredet brystkreft (Misra et al., Int. J. Cancer, 43:781-783, 1989), men er ikke tidligere blitt på-vist å ha effekt på benresorpsjon.
Det gjenstår et behov innen teknikken for preparater og fremgangsmåter som kan anvendes til reduksjon av bentap, særlig bentap forbundet med osteoporose. Det er et tilleggs-behov for slike preparater som mangler de uønskede bivirk-ningene av østrogener. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av bestemte 3,4-diarylkromaner til fremstilling av slike preparater.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 illustrerer effektene av centkroman på bentap hos ovariektomiserte mus. Figur 2 illustrerer effektene av centkroman på nettvevsbenvolumer i de proksimale skinneben hos ovariektomiserte rotter. Figur 3 illustrerer effektene av centkroman på ben-resorpsjons- (venstre) og livmorvekter (høyre) hos ovariektomiserte rotter.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er basert delvis på den opp-dagelse at et representativt 3,4-diarylkroman, centkroman (3, 4-trans-2,2-dimetyl-3-fenyl-4-[p-(beta-pyrrolidinoetoksy)-fenyl]-7-metoksykroman), er en effektiv inhibitor for bentap hos ovariektomiserte mus og rotter. Disse dyremodellene etter-ligner tilstanden etter klimakteriet og er generelt anerkjente modeller for osteoporose. Disse dataene indikerer således at 3,4-diarylkromanene er nyttige som terapeutiske midler for å redusere bentap hos pattedyr, inkludert primater, slik som mennesker.
Foreliggende oppfinnelse er rettet på anvendelse av en forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor:
R<1> er lavere alkoksy,
R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er lavere alkyl, R<4> er hydrogen og
R<5> er 2-pyrrolidinoetoksy, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer,
for fremstilling av et farmasøytisk preparat for reduksjon eller forhindring av ibentap.
Slik det her er brukt, omfatter uttrykket "lavere alkyl" rettkjedede og forgrenede alkylradikaler som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert.-butyl, n-amyl, sek.-amyl, n-heksyl, 2-etylbutyl, 2,3-dimetylbutyl og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" omfatter rettkjedede og forgrenede alkoksyradikaler som inneholder fra l til 6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert.-butoksy, n-amyloksy, sek.-amyloksy, n-heksyloksy, 2-etylbutoksy, 2,3-di-metylbutoksy og lignende. Foretrukne forbindelser for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse omfatter dem hvor R2 og R<3 >er metyl. Innenfor særlig foretrukne utførelsesformer er R<1> i 7-stillingen og er métoksy; hver av R<2> og R3 er metyl, og R<5> er i 4-stillingen.
Det er foretrukket å anvende forbindelsene med formel (I) i transkonfigurasjon. Disse forbindelsene kan anvendes som racemiske blandinger, eller de isolerte d- eller 1-enantio-merene kan brukes.
En særlig foretrukket forbindelse for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er centkroman (II):
Selv om det bare er vist én enantiomer, vil det fore-stås at formel II anvendes her til å betegne transkonfigura-sjonen til 3- og 4-fenylgruppene, og at både d- og 1-enantio-merene samt den racemiske blanding er inkludert.
3,4-diarylkromaner fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter, slik som de som er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 340 276 og 3 822 287, og i Ray et al., J. Med. Chem., 19:276-279, 1976. Omdannelse av cisisomeren til trans-konf igur as j onen ved hjelp av en organometallisk basekatalysert omordning er beskrevet i US patentskrift nr. 3 822 287. De optisk aktive d- og 1-enantiomerer kan fremstilles som beskrevet av Salman et al. i US patentskrift nr. 4 447 622 ved å danne et optisk aktivt syresalt som underkastes alkalisk hydrolyse for å fremstille den ønskede enantiomer.
Innenfor foreliggende oppfinnelse kan 3,4-diarylkromaner anvendes i form av farmasøytisk akseptable salter, spesielt syreaddisjonssalter, inkludert salter av organiske syrer og mineralsyrer. Eksempler på slike salter omfatter salter av organiske syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salisylsyre og lignende. Egnede uorganiske syreaddisjonssalter omfatter salter av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og lignende. Syreaddisjonssaltene kan fås som de direkte produk-tene av forbindelsessyntese. Alternativt kan den frie base oppløses i et egnet oppløsningsmiddel som inneholder den passende syre, og saltet kan isoleres ved å inndampe oppløs-ningsmidlet eller på annen måte skille saltet og oppløsnings-midlet.
3,4-diarylkromaner og deres salter kan anvendes innenfor human- og veterinærmedisin til regulering av ben-metabolisme. Disse forbindelsene kan f.eks. anvendes ved behandlingen av pasienter som lider av bentap på grunn av osteoporose (inkludert postmenopausal osteoporose og gluko-kortikoidrelatert osteoporose), Pagets sykdom, hyperpara-tyreoidisme, hyperkalsemi ved ondartethet og andre tilstander som er kjennetegnet ved for stor grad av benresorpsjon og/eller reduserte bendannelseshastigheter.
For anvendelse innenfor foreliggende oppfinnelse formuleres 3,4-dlarylkromaner og deres farmasøytisk akseptable salter med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvorved man får et preparat for parehteral, oral, nasal, rektal, subdermal eller transdermal administrasjon i henhold til vanlige metoder. Formuleringer kan videre omfatte ett eller flere fortyn-ningsmidler, fyllstoffer, emulgeringsmidler, preserveringsmidler, bufferstoffer, eksipienser etc, og kan tilveiebringes i slike former som væsker, pulvere, emulsjoner, suppositorier, liposomer, transdermåle plastere, subdermale implantater med regulert frigjørelse, tabletter etc. Fagfolk innen teknikken kan formulere forbindelsene på en passende måte og i overensstemmelse med godkjent praksis, slik som den som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Oral administrering er foretrukket. Den aktive forbindelse fremstilles således i en form egnet for oral administrering, slik som en tablett eller kapsel. Vanligvis kombi-neres et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med en bærer, og det støpes til en tablett. Egnede bærere i dette henseende omfatter stivelse, sukkere, dikalsiumfosfat, kalsiumstearat, magnesiumstearat og lignende. Slike preparater kan videre omfatte ett eller flere hjelpestoffer, slik som fuktemidler, emulgeringsmidler, preserveringsmidler, stabili-seringsmidler, fargestoffer etc.
Farmasøytiske preparater administreres ved daglige til ukentlige intervaller. En "effektiv mengde" av et slikt farmasøytisk preparat er den mengden som gir en klinisk signifikant inhibering av bentap. Slike mengder vil delvis avhenge av den bestemte tilstand som skal behandles, alderen, vekten og den generelle helse til pasienten og andre faktorer som er åpenbare for fagfolk innen teknikken. Generelt manifesteres inhibering av bentap som en statistisk signifikant forskjell i nettvevsbenvolum mellom behandlings- og kontrollgrupper. Dette kan ses f.eks. som en 5-10 % eller høyere forskjell i rygg-søylebenmasse eller benmineralinnhold over 2 år. Data fra god-kjente dyremodeller, slik som osteoporosemodellene med ovariektomisert mus eller rotte, er generelt forutsigelige for doser hos mennesker innenfor en størrelsesorden. For eksempel vil terapeutiske doser for behandlingen av osteoporose gene-reit variere fra 0,01 til 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,05- Z_ 10 mg/kg/dag, helst 0,1-5,0 mg/kg/dag. Anvendelsen av cis-isomerer eller racemiske blandinger kan nødvendiggjøre doser i den øvre ende av det angitte området.
De farmasøytiske preparater kan administreres i enhetsdoseringsform på en daglig til ukentlig basis. Alternativt kan de tilveiebringes som formuleringer med regulert fri-gjørelse som er egnet for subdermal implantasjon. Implantater formuleres slik at de gir frigjørelse av aktiv forbindelse over det ønskede tidsrom, som kan være opptil flere år. Formuleringer med regulert frigjørelse er beskrevet av f.eks. Sanders et al., J. Pharm. Sei., 73:1294-1297, 1984; og i US patentskrifter nr. 4 489 056 o g 4 210 644.
De følgende eksempler er gitt som illustrasjon, ikke som begrensning.
Eksempel 1
Centkromans evne til å forhindre osteopeni indusert av østrogenmangel ble evaluert i modellen med ovariektomisert mus. 24 Swiss-Webster-mus av hunnkjønn (8 uker gamle) fikk enten en ovariektomi eller falsk kirurgisk behandling før initieringen av en 4 ukers behandlingsprotokoll. For ovari-ektomien ble det gjort et flankesnitt gjennom huden, muskelen og abdominalperitoneum på hver side, ovariene ble lokalisert og dissekert fri for vedheftende fett og bindevev og fjernet. Ved den falske fremgangsmåten ble ovariene lagt utvendig og lagt på plass igjen. Hos alle dyr ble peritoneum og muskelen sydd sammen med sutur, og hudsnittene ble lukket med sårklem-mer.
Centkroman ble oppløst i en minimal mengde dimetyl-sulfoksid og fortynnet i oljebærer til en konsentrasjon på 50 ug/100 ul. Musene ble behandlet to ganger pr. uke i 4 uker med en subkutan injeksjon av centkroman eller oljebærer i overensstemmelse med den følgende skisse: falsk/oljebærer (SV); OVX/oljebærer; OVX/50 ug centkroman to ganger pr. uke. Det var åtte dyr i hver gruppe.
Ved avslutningen av 4 ukers centkromanbehandling ble musene gitt narkose med eter og avlivet ved cervikal disloka-sjon. Umiddelbart etter avlivingen ble lårbenene fjernet og fiksert i 70 % etylalkohol (EtOH) og dehydratisert i en serie av økende alkoholkonsentrasjoner: 95 % EtOH i 24 timer etter-fulgt av tre endringer i 100 % EtOH å 24 timer hver. Etter den siste 100 % EtOH ble lårbenene klaret i to utskiftede por-sjoner xylen og så bearbeidet udekalsifisert og innpakket i metakrylatplast i henhold til tidligere beskrevne metoder (Bain et al., Stain Technology, 65:159-163, 1990). Fordeler av de distale metafysene fra lårbenet, 5 um tykke, ble kuttet på et Reichert-Jung 2050 rotasjonsmikrotom utstyrt med en kniv av wolframkarbid. De 5 ium tykke snittene ble plassert på objekt-glass og farget med ;Goldners trikromfarge.
Histomorfometriske målinger av de distale metafysene ble bestemt ved å bruke Bioquant benmorfometriprogrammet (Biometrics, Inc., Nashville, TN) sammen med et Olympus BH-2 lys-og epifluorescensmikroskop (Scientific Instruments, Inc., Redmond, WA), via et camera lucida. Morfometriske målinger av nettvevsbenvolum (BV/TV) ble utført i vevsrommet som er større enn 0,25 mm fra vekstplate-metafysesammenknytningen for å utelukke primærspongiosa.
Data vist i figur 1 er uttrykt som gjennomsnitt ± SD for hver gruppe. Sammenligning av volumer av nettvevsben fra det distale lårben var basert på analyse av varians under anvendelse av Statview statistiske programmer (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA).; Behandlingsforskjeller indikert ved hjelp av ANOVA ble sammenlignet under anvendelse av Dunnetts multip-pelsammenligningsprdsedyre. En P-verdi som er mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Hos ovariektomiserte mus behandlet med oljebærer ble det observert en 50 reduksjon i volumet av nettvevsben fra det distale lårben sammenlignet med "falske" dyr behandlet med bærer. Hos de ovariektomiserte dyr behandlet med 50 ug centkroman to ganger pr. uke ble dette bentapet fullstendig for-hindret .
Eksempel 2
For å evaluere centkromaneffekter på benresorpsjon og benmasse ble skjelettene til 54 Sprague-Dawley-rotter av hunn-kjønn formerket i løpet av fire på hverandre følgende uker med tritiert tetrasyklih (<3>H-T; erholdt fra Dupont NEN Research Products, Boston, MA). Dyrene fikk 12-15 injeksjoner av 15 pCi hver, i alt omtrent 200 uCi pr. dyr. Tre dager etter slutt-<3>H-T-injeksjonen ble åtte dyr avlivet som grunnlinjekontroller, og de gjenværende dyrene ble tilfeldig oppdelt i grupper for østrogen(E2)- eller centkroman(C)-behandlinger i henhold til den følgende skisse: falsk/placebo; ovariektomi (ovx)/placebo; ovariektomi/E2 (0,05 mg/kg/dag); ovariektomi/C (0,05 mg/kg/ dag); ovariektomi/C (0,5 mg/kg/dag); og ovariektomi/C
(5,0 mg/kg/dag). Hormonbehandlingene ble gitt via subkutane pelletimplantater inneholdende matriks av kolesterol, laktose,... lårben og ryggsøyle ble også bestemt for å doku-mentere endringer i fysikalske egenskaper i ben, og kvanti-tativ histomorfometri ble brukt til å sammenligne endringer i nettvevsbenvolumer fra det proksimale skinneben. 60 dager etter oppstartingen av behandlingsprotokol-lene ble dyrene gitt narkose med eter og avlivet ved hjelp av cervikaldislokasjon. Umiddelbart etter avlivingen ble livmoren fjernet og vekter ble målt; begge lårbenene og tre toraks (T11-T13) ble tatt ut for benresorpsjonsanalysen; ett skinneben. og den første lumbalryggvirvel ble samlet opp for bestem-melse av fysikalske benegenskaper; og det andre skinnebenet ble tatt ut og bearbeidet for benhistomorfometri. Alle vevene ble fiksert først i 70 % etylalkohol (EtOH) og dehydratisert i en stadig økende serie av EtOH til 100 %. Etter sluttendringen på 100 % EtOH ble prøvene prosessert i henhold til analyse-protokollene skissert nedenunder.
Analysen av helbenresorpsjon var basert på nivåene av <3>H-T som ble beholdt i de formerkede lårben og ryggvirvler, hovedsakelig som beskrevet av Klein og Jackman (Calcified Tissue Research, 20:275-290, 1976). I korte trekk ble prøvene avfettet i tre utskiftede mengder av kloroform, hver i 24 timer, og tørket ved 100 "C i 24 timer, og vektene ble målt. For å ekstrahere <3>H-T ble lårbenene og ryggsøylen demine-ralisert i 15 ml 0,5 N saltsyre (HC1), og supernatantene ble dekantert og tatt vare på. For å kvantifisere tritiumnivåer ble 625 ul aliquoter pipettert over i glasscintillasjons-ampuller inneholdende 10 ml Optiflor scintillasjonsvæske (Packard Instruments, Meriden, CT), og 3H-T-nivåene ble tellet på et væskescintillasjonsspektrometer (Beckman LS 1800).
Etter EtOH-rdehydratiseringen ble prøvene for å måle benmasse avfettet i tre utskiftede mengder av kloroform, hver i 24 timer, og tørket i en 60 "C ovn over natten. Benmasse ble uttrykt som mg tørrvekt pr. gram kroppsvekt.
Etter den endelige 100 % EtOH-behandling ble skinne-benene klaret i to utskiftede mengder xylen, bearbeidet udekalsifisert og innpakket i metakrylatplast, hovedsakelig som beskrevet av Bain et al. (Stain Technology, 65:159-163, 1990). Forsnitt av det proksimale skinneben, 5 um tykke, ble kuttet på et Reichert-Jung 2050 rotasjonsmikrotom (Leica Instruments, Nusslock, Tyskland) utstyrt med en kniv av wolframkarbid. De 5 um tykke snittene ble farget med Goldners trikromfarge.
Histomorfotrietriske målinger av de proksimale skinneben ble bestemt ved å bruke et Bioquant benmorfometriprogram (Biometrics, Inc., Nashville, TN) sammen med et Olympus BH-2 lys- og epifluorescensmikroskop (Scientific Instruments, Inc., Redmond, WA), via et camera lucida. Morfometriske målinger av nettvevsbenvolum (cn.BV/TV) ble utført i et 3,0 mm<2> vevsrom 1,5 mm fra vekstplate-metafysesammenknytningen for å utelukke målinger av primærspongiosa. Et minimum på fire separate snitt ble målt fra hvert dyr.
Analyser av livmorvekter, benresorpsjonsanalyser, fysikalske egenskaper til ben og benhistomorfometri var basert på variansanalyse (ANOVA) under anvendelse av Statview statistiske programmer (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Etter at signifikans var indikert ved hjelp av ANOVA, ble kontroll og behandlingsmidler sammenlignet ved å bruke Dunnetts multip-pelsammenligningsprosedyre. P-verdier på mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Sammenlignet med falskbærerbehandlede dyr førte ovariektomi til betydelige reduksjoner i våtvekter av livmor. Østrogenerstatning gjenopprettet livmorvekter til falske verdier, men centk-romanbehandling hadde ingen statistisk signifikant effekt på livmorvekt, selv ved den høyeste dose på 5,0 mg pr. dag. Ettersom den gir indikasjon på forøkt benresorpsjon, reduserte ovariektomi skjelettretensjonen av <3>H-T i lårben og ryggvirvler (henholdsvis tabell 1 og 2). Som for-ventet økte østrogenbehandling skjelettretensjonen av <3>H-T. Centkroman etterlignet effekten av østrogen på benresorpsjon_ ved å forårsake en doseavhengig økning i skjelettretensjonen av <3>H-T på begge skjelettstedene (r<2->verdier lik 0,96 og 0,92 for henholdsvis lårben og ryggvirvel).
Centkromans evne til å inhibere benresorpsjon og forhindre bentap ble bekreftet ved hjelp av målinger av nettvevs-volum i skinnebenet !og benmassebestemmelser av lårben og rygg-søyle. Sammenlignet med ovariektomiserte rotter behandlet med
bærer forårsaket centkroman en doseavhengig økning i nettvevsbenvolum i det proksimale skinneben (figur 2; r<2> = 0,99). Like-ledes hadde centkroman doseavhengige effekter på benmasse i lårben og ryggsøyle.;
Oppsummert indikerer disse dataene at centkromans evne til å forhindre bentap hos den ovariektomiserte rotte er uavhengig av enhver åpenbar uterotrof aktivitet. Dette vises klart i figur 3 ved å kombinere livmorvektdata med benresorp-sjonsdata fra lårbenet for å vise de uavhengige effektene av centkroman på disse to vevene.
Claims (9)
1. Anvendelse av en forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor:R<1> er lavere alkoksy,R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er lavere alkyl,R<4> er hydrogen ogR<5>: er 2-pyrrolidinoetoksy, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for reduksjon eller forhindring av bentap.
2. Anvendelse ifølge krav 15 for reduksjon av bentap på grunn av osteoporose, Pagets sykdom eller hyperparatyroidisme.
3. Anvendelse ifølge hvilket som som helst av de forutgående krav, hvor R<1> er metoksy.
4. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R2 og R<3> er metyl.
5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor forbindelsen er
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor forbindelsen er
7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor pasienten er en postmenopausal kvinne.
8. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor preparatet er i en form egnet for oral administrering.
9. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor preparatet er i form av et subdermalt implantat.
i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/029,729 US5280040A (en) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
| PCT/US1994/000633 WO1994020098A1 (en) | 1993-03-11 | 1994-01-13 | Methods for inhibiting bone loss with 3,4-diarylchroman |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953542L NO953542L (no) | 1995-09-08 |
| NO953542D0 NO953542D0 (no) | 1995-09-08 |
| NO309361B1 true NO309361B1 (no) | 2001-01-22 |
Family
ID=21850559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO953542A NO309361B1 (no) | 1993-03-11 | 1995-09-08 | Anvendelse av 3,4-diarylkromaner til fremstilling av farmasöytiske preparater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5280040A (no) |
| EP (1) | EP0688214B1 (no) |
| JP (1) | JP2834581B2 (no) |
| KR (1) | KR100263009B1 (no) |
| AT (1) | ATE178488T1 (no) |
| AU (2) | AU674394B2 (no) |
| BR (1) | BR9405843A (no) |
| CA (1) | CA2157879C (no) |
| CZ (1) | CZ287603B6 (no) |
| DE (1) | DE69417733T2 (no) |
| DK (1) | DK0688214T3 (no) |
| ES (1) | ES2131678T3 (no) |
| GR (1) | GR3030128T3 (no) |
| HU (1) | HUT74575A (no) |
| NO (1) | NO309361B1 (no) |
| NZ (1) | NZ262569A (no) |
| RU (1) | RU2166940C2 (no) |
| SG (1) | SG65584A1 (no) |
| WO (1) | WO1994020098A1 (no) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
| US5389646A (en) * | 1993-12-30 | 1995-02-14 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US5637598A (en) * | 1994-11-18 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
| EP0809496A1 (en) * | 1995-01-13 | 1997-12-03 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia |
| KR19980701549A (ko) * | 1995-01-20 | 1998-05-15 | 슈타르 피아 | 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders) |
| HUP9800297A3 (en) * | 1995-01-20 | 1999-12-28 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a vasodilatory pharmaceutical composition |
| TW448046B (en) * | 1995-01-20 | 2001-08-01 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US6008208A (en) * | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| CN1201393A (zh) * | 1995-10-23 | 1998-12-09 | 酶遗传学股份有限公司 | 治疗骨缺陷疾病的组合物及方法 |
| US5883118A (en) * | 1996-01-11 | 1999-03-16 | Nova Nordisk A/S | Prostatic carcinoma |
| US5859045A (en) * | 1996-05-08 | 1999-01-12 | Novo Nordisk A/S Novo Alle | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate |
| CZ359898A3 (cs) * | 1996-05-08 | 1999-05-12 | Novo Nordisk A/S | Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu |
| US5756539A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-26 | Novo Nordis A/S | 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders |
| US5780502A (en) * | 1996-07-12 | 1998-07-14 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome |
| US6153631A (en) * | 1996-10-23 | 2000-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6342514B1 (en) | 1996-10-23 | 2002-01-29 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5922753A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole |
| US6251901B1 (en) | 1996-10-23 | 2001-06-26 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5939444A (en) * | 1996-10-23 | 1999-08-17 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5948776A (en) * | 1996-10-23 | 1999-09-07 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6017940A (en) * | 1996-10-23 | 2000-01-25 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5965573A (en) * | 1996-10-23 | 1999-10-12 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| AU4988997A (en) * | 1996-10-23 | 1998-05-15 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5919808A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5990169A (en) * | 1996-10-23 | 1999-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| DK0937062T3 (da) * | 1996-10-28 | 2003-04-07 | Novo Nordisk As | Nye cis-3,4-chroman-derivater, der er nyttige i forebyggelsen eller behandlingen af østrogen-relaterede sygdomme eller syndromer |
| US6316494B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-11-13 | Novo Nordisk A/S | cis3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| CA2270111A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Lise Brown Christiansen | Novel (-)-enantiomers of cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| EP0934299A1 (en) * | 1996-10-28 | 1999-08-11 | Novo Nordisk A/S | NOVEL $i(CIS)-3,4-CHROMAN DERIVATIVES USEFUL IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF ESTROGEN RELATED DISEASES OR SYNDROMES |
| US6043269A (en) * | 1996-10-28 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5919817A (en) * | 1996-10-28 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| AU4772197A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Novo Nordisk A/S | Novel (cis)-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| DE69717843T2 (de) * | 1996-10-28 | 2003-09-25 | Novo Nordisk As | Cis-3,4-chromanderivate zur vorbeugung oder behandlungvon oestrogenbezogenen krankheiten oder syndromen |
| US5958967A (en) * | 1996-10-28 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5994390A (en) * | 1996-10-28 | 1999-11-30 | Novo Nordisk | Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| IL129623A0 (en) * | 1996-10-28 | 2000-02-29 | Novo Nordisk As | Novel trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5985306A (en) * | 1996-10-28 | 1999-11-16 | Novo Nordisk A/S | (+)-enantiomers of cis-3,4-chroman derivatives useful in prevention or treatment of estrogen diseases or syndromes |
| CA2270113A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Poul Jacobsen | Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| ZA979644B (en) * | 1996-10-28 | 1998-04-28 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, compositions and uses. |
| EP0934297A1 (en) * | 1996-10-28 | 1999-08-11 | Novo Nordisk A/S | NOVEL $i(cis)-3,4-CHROMAN DERIVATIVES USEFUL IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF ESTROGEN RELATED DISEASES OR SYNDROMES |
| AU5049098A (en) * | 1996-11-28 | 1998-06-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5977158A (en) * | 1996-11-28 | 1999-11-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds |
| US6376476B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
| US6080779A (en) * | 1996-12-13 | 2000-06-27 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
| EP0944312B9 (en) * | 1996-12-13 | 2006-07-05 | ZymoGenetics, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
| JP2001515473A (ja) * | 1997-02-27 | 2001-09-18 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 包接複合体水溶液 |
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6372776B2 (en) * | 1997-06-12 | 2002-04-16 | Novo Nordisk A/S | Crystalline(−)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}chromane, hydrogen maleate |
| US6649631B1 (en) | 1997-10-23 | 2003-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| ZA989763B (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-07 | Novo Nordisk As | Pharmaceutical composition comprising levormeloxifene in low dose |
| WO1999024032A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans |
| US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
| US6838436B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US6902721B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US6525084B2 (en) * | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
| EP1282615B1 (en) | 2000-03-01 | 2011-10-19 | N.V. Organon | Chroman derivatives as estrogenic compounds |
| DK1355906T3 (da) * | 2001-01-24 | 2005-05-30 | Chiesi Farma Spa | 2H-1-benzopyranderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
| ATE286893T1 (de) * | 2001-01-24 | 2005-01-15 | Chiesi Farma Spa | 2h-1-benzopyran-derivative, prozesse zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| EP1281710A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-05 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| AU2003205165A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-30 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using inhibitors of microtubule assembly |
| AU2003231255A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-12-31 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate) |
| US7041309B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-05-09 | Neuropro Technologies, Inc. | Spinal fusion using an HMG-CoA reductase inhibitor |
| US20040254238A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-12-16 | Osteoscreen | Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations |
| EP2407462B1 (en) | 2004-09-21 | 2014-07-30 | Marshall Edwards, Inc. | Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| EP2217260B1 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-09 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Amphiphilic peptide matrices for treatment of osteoporosis |
| CA2816319C (en) | 2010-11-01 | 2020-06-30 | Marshall Edwards, Inc. | Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer |
| PT2953938T (pt) | 2014-02-07 | 2017-10-09 | Novogen ltd | Compostos de benzopirano funcionais e sua utilização |
| PT3253208T (pt) | 2015-02-02 | 2021-06-17 | The Spanish National Cancer Res Centre | Terapêuticas de combinação para utilização no tratamento do cancro da mama |
| LU100182B1 (en) | 2017-04-06 | 2018-10-15 | Univ Hamburg Eppendorf Uke | Therapeutic use of microRNA 19A/19B |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3340276A (en) * | 1964-04-01 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 3, 4-diphenyl-chromans |
| US3822287A (en) * | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
| US4210644A (en) * | 1978-02-23 | 1980-07-01 | The Johns Hopkins University | Male contraception |
| US4447622A (en) * | 1981-09-22 | 1984-05-08 | Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg | Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof |
| US4489056A (en) * | 1982-06-30 | 1984-12-18 | Merck & Co., Inc. | Acid anhydrides as rate controlling agent for the erosion of polymers which latter polymers have beneficial substances dispersed throughout their matrix or where the polymer matrix surrounds the beneficial substance |
| JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 |
| US4644012A (en) * | 1983-12-21 | 1987-02-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Treatment for osteoporosis |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| PH24144A (en) * | 1987-06-03 | 1990-03-22 | Erba Carlo Spa | A method of treating nephropathies using n-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
-
1993
- 1993-03-11 US US08/029,729 patent/US5280040A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 NZ NZ262569A patent/NZ262569A/xx unknown
- 1994-01-13 RU RU95122775/14A patent/RU2166940C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 DE DE69417733T patent/DE69417733T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 AU AU62302/94A patent/AU674394B2/en not_active Ceased
- 1994-01-13 ES ES94909463T patent/ES2131678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 HU HU9502624A patent/HUT74575A/hu unknown
- 1994-01-13 KR KR1019950703749A patent/KR100263009B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 US US08/180,728 patent/US5464862A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 AT AT94909463T patent/ATE178488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 JP JP6519963A patent/JP2834581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 BR BR9405843A patent/BR9405843A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-13 CZ CZ19952320A patent/CZ287603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 DK DK94909463T patent/DK0688214T3/da active
- 1994-01-13 CA CA002157879A patent/CA2157879C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 EP EP94909463A patent/EP0688214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 WO PCT/US1994/000633 patent/WO1994020098A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-13 SG SG1996007639A patent/SG65584A1/en unknown
-
1995
- 1995-09-08 NO NO953542A patent/NO309361B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 AU AU16394/97A patent/AU695497B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-30 GR GR990401210T patent/GR3030128T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT74575A (en) | 1997-01-28 |
| CZ287603B6 (en) | 2001-01-17 |
| CZ232095A3 (en) | 1996-04-17 |
| GR3030128T3 (en) | 1999-07-30 |
| RU2166940C2 (ru) | 2001-05-20 |
| CA2157879C (en) | 2000-08-29 |
| SG65584A1 (en) | 1999-06-22 |
| WO1994020098A1 (en) | 1994-09-15 |
| HU9502624D0 (en) | 1995-11-28 |
| ES2131678T3 (es) | 1999-08-01 |
| US5464862A (en) | 1995-11-07 |
| JP2834581B2 (ja) | 1998-12-09 |
| JPH08506346A (ja) | 1996-07-09 |
| NZ262569A (en) | 1997-08-22 |
| EP0688214B1 (en) | 1999-04-07 |
| NO953542L (no) | 1995-09-08 |
| AU695497B2 (en) | 1998-08-13 |
| KR100263009B1 (ko) | 2000-08-01 |
| AU6230294A (en) | 1994-09-26 |
| NO953542D0 (no) | 1995-09-08 |
| DK0688214T3 (da) | 2000-10-09 |
| AU674394B2 (en) | 1996-12-19 |
| DE69417733T2 (de) | 1999-09-16 |
| KR960700708A (ko) | 1996-02-24 |
| CA2157879A1 (en) | 1994-09-12 |
| EP0688214A1 (en) | 1995-12-27 |
| DE69417733D1 (de) | 1999-05-12 |
| ATE178488T1 (de) | 1999-04-15 |
| US5280040A (en) | 1994-01-18 |
| BR9405843A (pt) | 1996-01-16 |
| AU1639497A (en) | 1997-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309361B1 (no) | Anvendelse av 3,4-diarylkromaner til fremstilling av farmasöytiske preparater | |
| US5424331A (en) | Pharmaceutical compositions and dietary soybean food products for the prevention of osteoporosis | |
| US5770226A (en) | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive | |
| AU693628B2 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans | |
| KR20090018227A (ko) | 디하이드로에피안드로스테론(ｄｈｅａ) 또는 그 동족체와 복합한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 | |
| AU4732499A (en) | Compositions and methods for treating and preventing bone diseases using tocotrienols | |
| WO1997025036A1 (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of atrophy of skin and/or mucous membranes | |
| CA2180178C (en) | Use of 2,3-diaryl-1-benzopyran derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of bone loss and osteoporosis | |
| Biskobing | Novel therapies for osteoporosis | |
| Ushiroyama et al. | Efficacy of ipriflavone and 1α vitamin D therapy for the cessation of vertebral bone loss | |
| CZ212397A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation | |
| Biskobing et al. | Novel therapeutic options for osteoporosis | |
| Gennari | Ipriflavone: background | |
| US5780502A (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome | |
| Gennari | Calcitonin, bone-active isoflavones and vitamin D metabolites | |
| KR19980020869A (ko) | 생약을 함유하는 칼슘 보충제 및 그 제조방법 | |
| KR19980701383A (ko) | 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia) | |
| AU2004200594A1 (en) | Compositions and Methods for Treating and Preventing Bone Diseases Using Tocotrienols | |
| MXPA97005214A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or arterioesclerosis or for anti-treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |