KR19980701549A - 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders) - Google Patents

퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders) Download PDF

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니엘스 코르스가르트
미카엘 샬미
비르기테 호르트 굴다머
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슈타르 피아
노보 노르디스크 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화학식 I를 가지는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 사용을 제공한다.
(화학식 I)
여기에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,히드록시,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며;R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다.

Description

퇴행성 뇌 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용
신경계의 질병들을 분류하는데 있어서, 그중 한그룹을, 여전히 많이 알려지지 않은 이유로 인해 발생하는 점차 전개되는 사정없는 진행성 뉴런 사멸을 특징으로 함을 가리키는 퇴행성으로 칭하는 것이 통례이다. 이 질병들의 확인은 감염,신진대사 교란,그리고 중독같은 가능한 원인 요소들의 배제에 의존한다. 퇴행성으로 분류된 질환들의 상당 부분이 유전성이다. 그러나 다른 경우들은 주어진 한 가족에서 격리된 경우와 같이 오직 산발적으로 발생한다. 퇴행성 질환의 분류는 어떤 정확한 병인학 또는 발병학의 지식에 기초를 둘 수 없다; 각각의 증후군으로의 그것들의 세분은 신경병리학적 또는 임상학적 측면에 크게 기초한 묘사적 기준에 의존한다. 많은 퇴행성 신경계 질병들이 치료 수단에 영향을 받지 않으면서 진행한다.
알쯔하이머병(AD)은 그것의 빈번한 발생과 파괴적 본성 때문에 모든 퇴행성 질환중에 가장 중요하다. AD는 점진적으로 심각한 정신적 퇴화와 궁극적으로는 사망을 이끄는 기억력,인식력,논리적 사고력,판단력,그리고 정서적 안정의 점진적 상실에 의해 임상적으로 특징지어지는 퇴행성 뇌 질환이다. AD는 노인들에서 진행성 정신력 감퇴(치매)의 가장 일반적인 원인이며,미국에서 네번째로 가장 일반적인 의학적 사인이라고 믿어진다. 현재 미국에서만 200 내지 300만명에게 영향을 미치고 있는 것으로 추산된다. 현재까지, AD를 포함하여 많은 퇴행성 신경계 질환들이 어떤 치료 수단에 영향을 받지 않은 채 진행하고 있다.
현저한 병리학적 특징은 대뇌피질에서의 신경세포의 사멸과 소멸이다. 이것은 궁극적으로 특히 전두부,두정 그리고 중간 관자놀이 지역에서 광범위한 뇌회의 퇴화를 이끈다. 두 종류의 현미경적 장애가 그 질병에 대하여 특징적이다. 본래 알쯔하이머에 의해 설명된 그 첫번째는 고리, 코일,또는 알쯔하이머 신경소섬유 엉킴으로서 언급되는 엉킨 덩어리 형태로 된 섬유물질의 뉴론내부 축적물로 구성된다. 그들의 정확한 성질은 최근에 활발히 조사중이지만, 신경병리학적 증거는 이들 소섬유체들의 아밀로이드원성 성질이 뉴런의 사멸을 가져오는데 있어서 가장 중요하다. AD를 특징짓는 두번째의 조직병리학적 변화는 축색 및 수지상 돌기와 같은 굵어진 뉴론과정들의 피질내부덩어리의 존재이다.
몇개의 증거는 특별한 아릴로이드원성 단백질,즉 β-아밀로이드 단백질(βAP)의 점진적인 뇌 침적이 AD의 발병에 있어서 중추적 역할을 하며, 인식력 증후군에 수년 또는 수십년 선행할 수 있음을 알려준다(Selkoe DJ,Neuron 6: 487, 1991). 최근에는 βAP가 세포배양에서 성장한 뉴론세포로부터 방출되며, 정상인 및 AD 환자 모두의 뇌척수(CSF)에 존재함이 밝혀졌다(Seubert et al.,Nature 359:325, 1992).
생화학적 연구들은 아세틸콜린의 합성에 필요한 주 효소인 콜린 아세틸트랜스퍼라제가 AD에 있어서 대뇌피질에서 감소됨을 보여준다. 신피질의 콜린성 신경감응의 주요 원천은 선조체(Corpus striatum), 즉 마이네르트(Meynert)의 하올리브(nucleus basalis) 바로 밑의 전뇌의 기저부에 위치한 뉴론군이다. 이 세포핵은 주요한 뉴론의 손실 과 빈번한 알쯔하이머 신경소섬유 엉킴의 부위이다. 그러므로 콜린전달의 감손은 그 질병의 임상적 발현에서 일부 역할을 할 수도 있다. 그러나 시도된 콜린모방성 약제로 시도한 치료는 크게 비성공적이었다. 대조적으로 최근의 연구들은 에스트로젠이 콜린아세틸트랜스퍼라제의 자극을 통하여 콜린성 작용에 영향을 미치며(Kaufman H et al.,Brain Res 453:389,1988),또한 그것이 시상하부의 니코틴성 아세틸콜린 수용체들의 결합부위를 증가시킨다고 지적하였다(Morley BJ et al.,Brain Res 278:262,1983). 더욱이 적은 투여량의 에스트로젠 대체 치료법은 AD에 대한 유리한 효과를 가진다고 제안되었다(Okura T et al.,Menopause 1:125, 1994).
그러나 쥐에서의 에스트로젠 효과는 성별간 차이를 보인다:에스트라디올 투여는 난소척제술을 한 암컷의 세포핵에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제의 활성을 증가시켰지만, 거세된 숫컷에서는 감소효과 또는 아무런 효과가 없었다(Luine VN McEwen BS,Neuroendocrinology 36:36:475,1983). 더욱이 에스트로젠 대체 치료법의 중대한 부작용이 있는데, 가장 방해는 불안한 자궁내막 및 유방암과의 잘 정립된 상관관계이다. 암의 발병율은 투약량 및 지속시간 둘다에 의존한다.
암의 위험의 회피는 에스트로젠과 프로게스토젠의 동시 사용에 의해 성취될 수 있다. 그러나 이 조합은 생리를 재발시키는데, 그것은 많은 여성들에게 비수용적이다. 한층 더한 단점은 프로게스토젠의 장기간의 영향이 충분히 결정되지 않았다는 것이다.
알쯔하이머병을 포함한 퇴행성 뇌 질환의 치료 또는 예방에 유용한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 본 분야에서 남아있다. 또한 에스트로젠의 바람직하지 못한 부작용이 없는 그와 같은 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
센트크로만은 항에스트로젠 활성을 가지는 비스테로이드계 화합물로 알려져 있다. 이것은 인도에서 경구 피임약으로 사용되고 있다(예로서 Salman et al.,미국 특허 명세서 No.4,447,622;Singh et al.,Acta Endocrinol(Copenh)126(1992), 444-450;Grubb,Curr Opin Obstet Genecol3(1991), 491-495; Sankaran et al.,Contraception 9(1974),279-289;인도 특허 명세서 No.129187를 보라). 센트크로만은 또한 진전된 유방암의 치료를 위한 항암제로서 조사되었다(Misra et al.,Int J Cancer 43(1989),781-783. 최근에 라세미체로서의 센트크로만은 혈청 농도의 현저한 감소로 표현되는 콜레스테롤 감소약제로서의 효능이 있음이 밝혀졌다(S.D. Bain et al.,J Min Bon Res 9(1994), 394)
미국특허 5,280,040은 3,4-디아릴크로만과 그것의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 골 손실을 줄이기 위한 방법 및 약학적 조성물을 설명하고 있다.
본 발명의 한가지 목적은 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 예컨대 알쯔하이머병 같은 뇌 퇴행성 질환으로 고통받는 환자들의 치료와 그 예방을 위한 화학식 I를 갖는 화합물의 이용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 화합물들로 이루어지는 약학적 조성물과 그 화합물 및 그 약학적 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 간략한 설명
놀랍게도 청구항 제1항에서 언급된 것과 같은 일반적 화학식 I의 화합물들이 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌 질환의 치료 또는 예방에 사용될수 있음이 밝혀 졌다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만,센트크로만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이 무엇보다도 피셔 래트같은 마우스 또는 래트에 있어서 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환들에 대하여 효과적이라는 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 센트크로만은 라세미 혼합물이다. 이 동물 모델은 일반적으로 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환들의 모델로서 인식된다. 그러므로 이 데이타들은 화학식 I의 3,4-디아릴크로만이 인간과 같은 영장류를 포함한 포유동물에서 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환들에 대한 치료 및 예방제로서 유용함을 알려준다.
본 발명의 범위에서,청구항 제 1항에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환들에 대한 약제로서 투여된다. 화학식 I에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이고, R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다. 여기에 사용된 바와 같이, 용어 저급알킬은 메틸,에틸,n-프로필,이소프로필,n-부틸,tert-부틸,n-아밀,sec-아밀,n-헥실,2-에틸부틸,2,3-디메틸부틸등과 같이 1내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 저급알콕시는 메톡시,에톡시, n-프로폭시,이소프로폭시,n-부톡시,tert-부톡시,n-아밀옥시,sec-아밀옥시,n-헥실옥시,2-에틸부톡시,2,3-디메틸부톡시 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 라디칼을 포함한다. 용어 할로겐은 클로로,플루오로,브로모 및 요오도를 포함한다. 3차아미노 라디칼은 N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노,N,N-디프로필아미노, N,N-디부틸아미노와 같은 N,N-디알킬아민이나,또는 예로서 피페리딘,피롤리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린 같은 폴리메틸렌이민이 될수 있다. 여기에서, 용어 (3차 아미노)(저급알콕시)는 3차 아미노기에 의하여 치환된 저급 알콕시기이다. 바람직한 화합물은 R1이 저급알콕시이고;R2및 R3는 저급 알킬, 특히 메틸이며;R4는 수소이고;그리고 R5는 폴리메틸렌이민 형태의 (3차 아미노)(저급알콕시)인 화합물을 포함한다. 특히 더 바람직한 구체예에서는, R1는 7-위치에 있고, 저급알콕시, 특히 메톡시이며; 각각의 R2및 R3는 메틸이고;R4는 수소이며,R5는 4-위치에 있고 2-(피롤리딘-1-일)에톡시같은 (3차 아미노)(저급알콕시) 라디칼이다. 본 발명에 포함되는 것은 모두 언급된 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
트랜스구조의 화학식 I의 화합물울 사용하는 것이 바람직하다. 이 화합물은 라세미 혼합물로서 사용되거나, 분리된 입체이성질체, 예컨대 d- 또는 l-거울상이성질체가 사용될 수 있다. 트랜스-l-거울상이성질체가 더 바람직하다.
본 발명에서의 사용을 위해 특히 바람직한 화합물은 l-센트크로만 및 d-센트크로만으로 구성된 센트크로만이다. 아마도 l-센트크로만은 화학식IV를 갖는다.
3,4-디아릴크로만은 여기에서 참고문헌으로 인용된 Carney의 미국 특허 명세서 No.3,340,276,Bolger의 미국 특허 명세서 No.3,822,287 및 Ray 등의J Med Chem 19(1976),276-279에서 개시된 방법과 같이 잘 알려진 방법에 따라 제조된다.유기금속 염기-촉매작용된 전위반응에 의한 시스이성질체의 트랜스 구조로의 전환은 미국 특허 명세서 No.3,822,287에서 개시된다. 광학적으로 활성인 d- 및 l-거울상이성질체는 광학적으로 활성의 산 염을 형성하고 이것을 알칼리 가수분해시켜 요구된 이성질체를 생산함으로써 미국 특허 명세서 No.4,447,622(참고문헌에 인용된)에서 Salman 등에 의하여 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 만약 R2가 R3와 다르고,R4가 R5와 다르다면, 화학식 I는 8 개의 광학적 이성질체를 포함한다.
본 발명에서는,화학식 I의 3,4-디아릴크로만이 약학적으로 허용되는 염의 형태, 특히 유기산 및 무기산의 염을 포함한 산-부가염의 형태로 제조될 수 있다. 그와 같은 염의 예는 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산-부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산등의 염을 포함한다. 산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻어질 수 있다. 대안으로, 유리염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매에 용해시키고, 염은 용매를 증발시키거나 또는 염과 용매를 달리 분리함으로써 단리될 수 있다.
화학식 I의 3,4-디아릴크로만과 그염은 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환들로 고통받는 환자들의 치료 또는 예방에 있어서 인간 및 수의학적 약제분야에서 유용하다. 본 발명의 사용을 위해 3,4-디아릴크로만과 그 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법에 따라 비경구,경구,비강,직장,피하나 피내,또는 경피투여용의 약제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조제된다. 조제물은 하나 이상의 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충제, 부형제등을 포함할 수 있으며, 액체,분말,유제,좌약,리포좀,경피첩부제,서방형,피부이식편, 정제 등과 같은 형태로 제공될 수 있다. 이 분야의 숙련자는Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,ed., Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990에서 개시된 바와 같이 허용된 관행에 따라 적절한 방식으로 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
경구투여가 바람직하다. 따라서 화학식 I의 활성화합물은 정제나 갭슐같은 경구투여용의 적절한 형태로 제조된다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 담체와 조합되고 정제형태로 성형된다. 이점에서 적합한 담체는 전분, 당, 인산이칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 그와 같은 조성물은 습윤제,유화제,방부제,안정화제,착색제등과 같은 하나 이상의 보조물질도 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회이상 투여된다. 그와 같은 약학적 조성물의 효과적인 양은 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환들에 대한 임상적으로 중대한 효과를 제공할 수 있는는 양이다. 그와 같은 양은 부분적으로는, 치료할 구체적인 상태, 환자의 나이, 체중 및 일반적 건강상태, 그리고 본 분야의 숙련자에게는 명백한 다른 요인들에 의존한다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회이상 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그것은 피부이식에 적합한 서방형 제제로서 제공될 수도 있다. 이식편은 몇 년이 될 수 있는 요구된 기간을 통한 활성 화합물의 방출을 제공하도록 조제된다. 서방형 제제는 예컨대 여기에서 참고문헌으로 인용된 Sanders 등의J Pharm Sci 73(1964),1294-1297,1984 ; 미국 특허 명세서 No.4,489,056 및 미국 특허 명세서 No.4,210,644에서 개시된다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 라세미 혼합물로서의 l- 및 d-센트크로만으로서의 센트크로만이다. 더욱이, 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-히드록시크로만이 바람직한 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만이다.
본 발명은 다음의 예시에 의해서 좀 더 설명되지만 보호의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
이미 전술한 설명에서와 다음의 실시예에서 개시되는 특징은, 따로따로 그리고 그것의 어떤 조합형태로도 본 발명을 다양한 형태로 실행하기 위한 물질이다.
시험 1
V717F β-아밀로이드 전구체 단백질을 과발현하는 형질전환 마우스를 미국 캘리포니아주 샌프란시스코에 있는 Athena Neurosciences 회사에서 구입하였다. 오직 헤테로접합체의 동물만이 사용되었다. 이 동물들의 뇌에 대한 조직병리학적 검사는 6-9개월 이후에 해마,변지체,그리고 대뇌피질에서 사람의 아밀로이드 β-펩티드(Aβ)의 침적물을 보인다. 펩티드의 축적은 나이에 따라 증가하고 9개월 이후에 그 패턴은 알쯔하이머병에서 보이는 것과 닮았다.
10 내지 50마리 사이의 형질 전환 쥐들이 본 연구를 위해 사용된다. 그 동물들은 두 그룹으로 매달린 금속 우리에 수용되고, 일 주일 동안 물과 음식을 마음대로 접하게 한다. 최소 상대 습도를 40%로 하여 실온을 20°±1.5°로 유지하였다. 실내의 광주기는 12시간은 밝게 12시간은 어둡게 한다.
1주동안의 환경순응 기간이 지난후에, 동물들은 무작위적으로 2 내지 10마리사이의 다섯 개의 치료 그룹으로 분류되며, 시험화합물로 매일 경구치료를 개시한다. 시험 화합물은 한달동안 0 내지 75mg/kg/일 사이에서 네가지의 다른 투약량으로 주어진다. 투약 기간후에 동물들의 체중을 재고, CO2로 질식사시킨다. 뇌를 제거하고, 무게를 잰 후 바로 차가운 이소펜탄에서 얼린다. 뇌를 저온유지장치상에서 연속적으로 분할하고(10-50μm 두께 부분들), 표시되어 있고 폴리-L-리신 코팅된 유리 슬라이드에 올려 놓는다.
마우스 뇌의 부분들을 합성의 사람 Aβ 1-40 펩티드에 대하여 생성된 항혈청 R1280으로 라벨 붙인다. 과산화효소 표준 토끼 IgG 키트(Vector Labs)가 색소원으로서 3,3′-디아미노벤지딘(DAB)과 같이 권장 사용된다. 양성 반점을 계수하고 입체해석학적 방법을 사용하여 정량 측정한다. 활성은 뇌에서의 반점들의 크기 및 수의 감소에 의해 표시된다.
시험 2
5 내지 50명의 여성들이 임상 연구를 위하여 선택되었다. 그 여성들은 폐경기 이후인, 즉 연구의 시작전 6 내지 12개월 사이동안 생리가 중단되었으며,초기 단계의 알쯔하이머병(AD)로 진단받았고,연구기간내에 AD의 증상이 악화되리라고 예상되지만 다른면에서는 양호한 일반적인 건강상태이다.
본 연구는 위약 대조 그룹을 가지는데,즉 그 여성들은 두 그룹으로 나뉘어져 한 그룹은 본 발명의 활성약제를 받고 다른 그룹은 위약을 받게 된다. 환자들은 AD와 관련된 기억력,인식력,논리적 사고력 및 다른 증상들에 대하여 수준 기표된다. 시험그룹의 여성들은 경구 경로를 통하여 하루당 1-1000mg사이의 활성약제를 받게 된다. 이 치료법을 6-36개월간 지속한다. 양 그룹에서 수준기표된 증상들에 대하여 정확한 기록이 유지되며, 연구의 끝부분에서 이들 결과를 비교한다. 결과를 각 그룹의 구성원들 사이에서 비교하고, 또한 각 환자들에 대한 결과들도 실험이 시작되기전의 각 환자들의 증상들과 비교된다. 시험결과의 활성은 시험약제를 먹은 환자들에서 AD의 증상중 어떤 한가지 이상의 억제에 의해 예증된다.

Claims (19)

  1. 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
    여기에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,히드록시,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며;R2및 R3는 각각 수소 및 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.
    여기에서 R1,R2,R3,R4및 R5는 각각 제1항에 언급된 의미를 가진다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 저급알콕시, 바람직하게는 메톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  4. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R2가 저급알킬,바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  5. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R3가 저급알킬,바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  6. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R4가 수소인 것을 특징으로 하는 사용.
  7. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R5가 (3차 아미노)(저급알콕시),바람직하게는 2-(피롤리딘-1-일)에톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  8. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 예컨대 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체같은 입체이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  9. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 분리된 l-거울상이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만임을 특징으로 하는 사용.
  11. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만의 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물이 l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4- (2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만임을 특징으로 하는 사용.
  13. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 경구투여용의 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 사용
  14. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 하루에 약 0.001-75의 범위, 바람직하게는 0.01-75의 범위, 더 바람직하게는 0.01-50의 범위, 특히 0.1-25 mg/kg 환자의 범위의 투여량으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 일 또는 주당 1회이상 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 피부이식편의 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 상기 청구항의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 임상적으로 효과적인 양을 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌 질환을 치료 또는 예방 하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로 이루어지는 예컨대 알쯔하이머병 같은 퇴행성 뇌 질환의 치료 및 예방방법.
  18. 예컨대 알쯔하이머병같은 퇴행성 뇌질환 치료의 필요성이 있는 환자에게 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그 염과 그와 같은 화합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여함으로 이루어지는 치료 또는 예방방법.
  19. 여기에 기술된 어떤 새로운 특징 및 특징들의 조합
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