CZ359898A3 - Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu - Google Patents
Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ359898A3 CZ359898A3 CZ983598A CZ359898A CZ359898A3 CZ 359898 A3 CZ359898 A3 CZ 359898A3 CZ 983598 A CZ983598 A CZ 983598A CZ 359898 A CZ359898 A CZ 359898A CZ 359898 A3 CZ359898 A3 CZ 359898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- trans
- ethoxy
- methoxy
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 title abstract description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- -1 phenyl hydrogenfumarate Chemical compound 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 2
- 229950002728 levormeloxifene Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- CKDZFQCZLXNLRD-JJGRXVLVSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[2-[4-[(3r,4r)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 CKDZFQCZLXNLRD-JJGRXVLVSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1C WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- GVKPVLVNUOXWLX-UHFFFAOYSA-L [Cr](=O)(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cr](=O)(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 GVKPVLVNUOXWLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- LKQGLXLDWWTTJD-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol hexan-1-ol Chemical compound C(CCCCC)O.C(C)(CC)O LKQGLXLDWWTTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LCKIPSGLXMCAOF-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCKIPSGLXMCAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká krystalického hydrogenfumaranu (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethy1-3-f eny1-4-{4-[2-(pyrro1idin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu, označovaného v tomto textu jako fumaran 1evormeloxifenu, jeho přípravy a použití jako léčivého prostředku.
Dosavadní stav techniky
U.S. Patent č. 5,280,040 a U.S.Patent č.5,464,862 uvádějí třídu 3,4-diarylchromanu a jejich solí, vhodnou pro snížení úbytku kostní hmoty. U.S.Patent č.5,453,442 uvádí způsoby pro snížení hladiny sérového cholesterolu, pro inhibici buněčné proliferace hladkého svalstva, a pro inhibici fibroidní choroby dělohy a endometriosy žen, podáváním sloučenin vzorce I uvedeného v tomto patentovém spise.
V U.S.Patentu č.3,822,287 a v práci Suprabhat Ray a sp.,
J.Med.Chem.19, 276 (1976) je uvedena příprava 3,4-trans-diarylchromanu, a obě práce jsou včleněny do tohoto textu odkazem. Štěpení (+/-)-3,4-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-feny1-4-{4-[2-(pyrro1idin-1-yl)ethoxy]feny1}chromanu na jeho optické antipody je uvedeno v U.S.Patentu č.4,447,622, který je do tohoto textu rovněž včleněn odkazem. V příkladu 1 se uvádí příprava minus enantiomeru, znázorněného vzorcem I:
(l) (v tomto popise je tato sloučenina označována jako levormeloxifen).
Podle příkladu 2 U.S.Patentu č.4,447,622 se 1evorme1oxifen připraví ve formě volné baze a hydrochloridové soli.
Nicméně volná baze má velmi nízkou rozpustnost ve vodě a hydrochloridová sůl má některé farmaceuticky nežádoucí vlastnosti. Hydrochloridová sůl je hygroskopická, je poměrně těžce rozpustná ve vodě a ve vodné suspenzi vytváří pevný gel .
Pro obchodní použití je důležité použít fyziologicky přijatelnou sůl mající dobrou stabilitu, nehygroskopickou, s dobrou biologickou dostupností, dobře zpracovatelnou a mající reprodukovatelnou krystalickou formu.
Podstata vynálezu
Jedním aspektem vynálezu je poskytnutí krystalického hydrogenfumaranu (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-f eny1-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu.
•·· · a · * * ··· • · · · ·
Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethy1-3-f eny1-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-y1)ethoxy]feny1}chromanu, případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Další aspekt vynálezu poskytuje způsob přípravy krystalického hydrogenfumaranu (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}~ chromanu, kde tento způsob zahrnuje rozpuštění kyseliny fumarové a (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrro1idi η-1-y1)ethoxy]feny 1}chromanu v běžném rozpouštědle a krystalizaci vzniklé soli z tohoto rozpouštědla.
Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí způsobu použití sloučeniny podle vynálezu při prevenci nebo snížení úbytku kostní hmoty.
Podrobný popis vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu má výše uvedené požadované vlastnosti. Na rozdíl od hydrochloridové soli, která je velmi hygroskopická je hydrogenfumaranová sůl nehygroskopická. Dále má hydrogenfumaranová sůl dobré stabilitní parametry, dobrou biologickou dostupnost, dobrou zpracovatelnost a reprodukovatelnost krystalické formy.
Vynález tedy poskytuje krystalický fumaran levormeloxifenu jako nový materiál, zejména v jeho
farmaceuticky přijatelné formě.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy krystalického hydrogenfumaránu (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu, který zahrnuje rozpuštění kyseliny fumarové a (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethy1-3-feny1-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu v běžném rozpouštědle a krystalizaci vzniklé soli z tohoto roztoku.
Příklady těchto obvyklých rozpouštědel zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, organická rozpouštědla, zejména nižší alifatické alkoholy jako ethanol, 2-propanol, 2-butanol 1-hexanol a rozpouštědla jako jsou isobutylmethylketon a tetrahydrofuran. Výhodné rozpouštědlo je ethanol. Smísení složek se výhodně provede při teplotách od 40 °C do 60 °C, pak nás 1eduj e ochlazení na 5 °C a oddělení krystalů filtrací.
Vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)~ ethoxy]feny1}chromanu, případně společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-f eny1-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu lze použít v humánním a veterinárním lékařství pro regulaci kostního metabolismu. Podle tohoto dalšího aspektu vynález poskytuje způsob prevence nebo snížení úbytku kostní hmoty u savců u kterých je tato léčba nebo prevence potřebná, a která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Fumaran 1evorme1oxifenu lze použít například při léčbě pacientů trpících úbytkem kostní hmoty
vyvolaným osteoporesou (zahrnující postmenopauzální osteoporesu a osteoporesu glukokortikoidního původu),
Pagettovou chorobou, hyperparathyreoidismem, hyperkalcinémií nebo zhoubným procesem a dalšími stavy charakterizovanými nadměrnou kostní resorpcí a/nebo sníženou kostní tvorbou nebo u pacientů náchylných k úbytku kostní hmoty. Dále tato sloučenina má účinky na kardiovaskulární systém, ve kterém snižuje hladinu sérového cholesterolu, inhibuje akukumulaci lipidů v arteriální stěně, působí jako vasodi1atátor a interferuje s koagulačním procesem, a může proto být použita při prevenci a léčbě například aterosklerosy, hyperlipemie a hyperkoagulace. Tato sloučenina může také být použita při léčbě pacientek trpících endometriosou, dysfunkčním krvácením, rakovinou endometria, po 1ycystickým syndromem ovaria, anovulárním krvácením a rakovinou prsu a u pacientů mužů trpících gynekomastií, hypertrofií prostaty a rakovinou prostaty. Také ji lze použít například pro indukci zeslabení endometria před nitroděložní operací. Dále ji lze například použít k léčení menopauzálních symptomů a atrofie sliznic a kůže. Sloučeninu lze použít například při léčbě pacientů trpících obezitou a Alzheimerovou chorobou.
Pro použití podle vynálezu, je možné krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3f eny1-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-y1)ethoxy]f eny1}chroman zpracovat s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou a získat tak léčivý přípravek určený pro parenterální, orální, nasální, rektální, subdermální nebo transdermální podání obvyklými způsoby. Tyto přípravky mohou dále zahrnovat jedno nebo více ředidel, plniv, emulgátorů, konzervačních prostředků, pufrů, přísad atd., a mohou být připraveny ve formě tekutin, prášků, emulzí, čípků, liposomů, transdermálních náplastí, a dermálních implantátů s řízeným uvolňováním, tablet atd.
Pracovníci v oboru mohou tuto sloučeninu formulovat vhodným způsobem, uznávanými postupy, jako jsou postupy uvedené Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Kompozice podle vynálezu jsou obvykle zpracovány pro orální podání nebo jsou to přípravky určené k rozpuštění před parenterálním podáním. Výhodné je podání orální.
Pro orální podání se krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy.2,2-dimethyl-3-f eny1-4-{4-[2(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyljchroman zpracuje do formy vhodné pro toto podání jako jsou tablety nebo tobolky. Obvykle se tato sloučenina spojí s nosičem a tvaruje se do formy tablet. Vhodné nosiče v tomto smyslu zahrnují škrob, cukry, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, stearan hořečnatý a podobně. Tyto kompozice mohou dále zahrnovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou smáčecí prostředky, emulgátory, konzervační prostředky, stabilizátory, barviva atd.
Farmaceutické kompozice se podávají jednou nebo vícekrát denně nebo týdně, účinné množství farmaceutické kompozice je množství poskytující klinicky významný účinek. Tato množství jsou závislá na okolnostech jako je konkrétní stav určený k léčení, věk, hmotnost, všeobecný zdravotní stav pacienta a další faktory zřejmé pracovníkům v oboru.
Farmaceutické kompozice lze podávat v jednodávkové formě jednou nebo vícekrát denně nebo týdně. Alternativně mohou být ve formě přípravků s řízeným uvolňováním vhodných jako dermální implantáty, tyto implantáty jsou připraveny tak, aby k uvolnění aktivní slučeniny došlo během požadovaného období, které může být až několik let. Přípravky s řízeným uvolňováním jsou uvedeny například v práci Sanders a sp., J.Pharm.Sci 73. (1964), 1294-1297, 1984; U.S.Patent č.4,210,644, které jsou do tohoto textu včleněny odkazem.
Uvedená kompozice je obvykle připravena v jednodávkové formě o obsahu 0,1 - 1000 mg sloučeniny podle vynálezu určené pro orální dávkování. Obvyklá dávka pro účinek na osteoporesu se pohybuje mezi 0,1-500 mg, výhodně mezi 0,1-280 mg denně podávaných jednou, nebo rozdělených na 2 nebo 3 dávky při orálním podání, nebo podávaných 2 krát nebo 3 krát týdně nebo jednou týdně nebo jednou za čtrnáct dní.
Výhodné jednodávkové formy zahrnují z pevných dávkových formě tablety nebo tobolky, z tekutých dávkových forem roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo tobolky plněné tekutinou, nebo jsou to sterilní injekční roztoky, náplasti, vaginální přípravky, vaginální kroužky nebo implantáty s dlouhodobým uvolňováním.
Kompozici podle vynálezu lze připravit běžnými způsoby galenické farmacie.
Obvyklé přísady jsou takové farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosné látky vhodné pro parenterální nebo orální aplikaci, které nereagují nežádoucím způsobem s aktivní sloučeninou.
Příklady takových nosičů zahrnují vodu, roztoky solí, alkoholů, polyethylenglykolů, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, sirup, arašídový olej, olivový olej, želatinu, laktosu, terra alba, cukr, agar, pektin, arabskou klovatinu, amylosu, stearan hořečnatý, talek, kyselinu křemičitou, kyselinu stearovou, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin a pentaerythritolu, hydroxymethy1celulosu a polyvinylpyrrolidon a fosforečnany vápenaté,
Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a míšeny, je-li to žádoucí, s pomocnými látkami jako jsou pojivá, kluzné prostředky, konzervační prostředky, prostředky usnadňující rozpad, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumící a/nebo barvící prostředky a podobně, které nežádoucím způsobem nereagují s účinnou sloučeninou.
Pro parenterální aplikaci jsou zvláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s účinnou sloučeninou rozpouštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Pro orální podání jsou zvláště vhodné tablety, dražé nebo tobolky obsahující jako nosič nebo pojivo nebo podobně talek a/nebo uhlohydrát, přičemž výhodně je tento nosič laktosa nebo fosforečnan vápenatý a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Také lze aplikovat formu sirupu, tinktury nebo podobně s použitím sladícího prostředku.
Typická tableta, kterou lze připravit způsoby obvyklými pro přípravu tablet má složení:
| účinná sloučenina | 10 mg | |
| laktosa | 67,8 mg | Ph.Eur |
| Avi ce1R | 31,4 mg | |
| talek | 1,0 mg | |
| stearan hořečnatý | 0,25 mg | Ph.Eur |
Vynález je dále popsán následujícími příklady které však vynález nijak neomezují. Vlastnosti vynálezu uvedené v předcházejícím popise a v následujících příkladech lze použít bud odděleně nebo v jejich kombinacích pro realizaci vynálezu v jeho různých formách.
Fumaran 1evorme1oxifenu se syntetizuje, přečišťuje a krystalizuje způsobem podle následujícího příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrogenf' uma ran (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu (levormeloxif en-f umarat)
K míchanému roztoku (+/-)-trans-7-methoxy-2,2-dimethy1-3-fenyl4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]feny1}chromanu (1,00 kg, 2,19 mol) v methanolu (10 1) o teplotě 50 °C se přidá kyselina ( + )-ditoluoly1v inná (464 g, 1,20 mol). Tato suspenze se míchá při 50 °C dokud se nezíská homogenní roztok.
K tomuto roztoku se přidá kyselina mravenčí (73 g, 1,59 mol) a teplota se sníží na 30-40 °C. Jestliže za těchto podmínek nezačne krystal izace, roztok se naočkuje a teplota se dále sníží až na 20 °C. tato suspenze se míchá dvě hodiny při 20 °C a pak ochlazená na 5-10 °C dvě hodiny a krystaly se oddělí filtrací. Výtěžek je 742 g.
Rekrysta 1 izací z refluxujícího methanolu (26 1) se po ochlazení na 5-10 °C a filtraci získají čisté krystaly levormeloxifen, (+)-ditoluoly1vinanové soli. Výtěžek je 556 g.
• ····· · φ · ··· · φ φ • · · · · φ φ • •Φ φ φ φ φ φφφφ φ · · ·
T.t. 136-138 °C (za rozkladu).
(-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chroman, (+)ditoluoylvinanová sůl (500 g) se suspenduje při teplotě místnosti ve směsi toluenu (2,5 1), vody (2 1) a uhličitanu sodného (157 g). Směs se míchá dokud se soli nerozpustí. Oddělí se vodná fáze. Toluenová fáze se promyje vodou (2 1) a odpaří se na olej. Tento olej se se rozpustí v ethanolu (1 1) při 40-60 °C a pak se tento roztok přidá k roztoku kyseliny fumarové (69 g, 0,59 mol) v ethanolu (2 1). Fumaranová sůl snadno krystalizuje, směs se míchá hodinu při 40-60 °C a pak se ochladí na 5 °C. Titulní sloučenina se oddělí filtrací a vysušením při 50 °C se získá 321 g (57 %).
T.t. 225 °C (DSC).
iH NMR (DMSO-de, TMS) : 0' (PPm) : 2,90 (4H, m) , 1,75 (4H, tn) , 3,10 (2H, t) , 4,06 (2H, t) , 6,69 (2H, d) , 7,01 (2H, d) , 4,50 (1H, d), 6,44 (1H, m), 6,33 (1H, m), 6,38 (1H, m), 3,28 (1H, d), 7,31 (2H br s), 7,20 (2H, m), 7,11 (1H, m), 1,15 (3H, s), 1,27 (3H, s), 3,68 (3H, s), 6,53 (2H, s), 10,0 (2H, s).
MS: 457.2632 (M+ změřené), 457.2617 (M+ vypočtené)
Elementární analýza: (C3OH35NO3, C4H4O4). Vypočteno: C 71,18 %, H 6,85 %, N 2,44 %. Nalezeno: C 71,23 %, H 7,15 %, N 2,31 %.
Optická otáčivost: [a]20D = -153,8° (c=0,5 % hmotn./obj. v ethanolu).
• · · · · · · • · · · · ·· · • ····· · * • · · · · ··· · · · · · · · · • · · · • · « • · ( • · · · · <
• 4 • · · «
Hygroskopičnost hydrochloridové a fumaranové soli levorraeloxifenu:
| relat ivní vlhkost % | 1evorme1oxi f en hydrochlorid sorpce vlhkosti v % | 1evorme1ox i f en f umaran sorpce vlhkosti v % |
| 40 | 0 , 1 | 0,4 |
| 60 | 0,1 | 0,6 |
| 80 | 13,7 | 0,9 |
| 98 | 18,6 | 0,9 |
2
Claims (10)
1. Krystalický hydrogenfumaran (~)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu.
2. Způsob přípravy krystalickéř hydrogenfumaranu (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-feny 1-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]feny1}chromanu podle nároku lvyznačuj í c í se t í m , že tento způsob zahrnuje rozpuštění kyseliny fumarové a (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethy1-3-feny1-4_{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenyl}chromanu v obvyklém rozpouštědle a krystalizaci vzniklé soli z roztoku.
3. Farmaceutická kompozice obsahující krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]feny1}chromanu podle nároku 1 případně společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3 v jednodávkové formě obsahující denní dávku asi 0,1-280 mg.
5. Farmaceutická kompozice určená pro snížení nebo prevenci ztráty kostní hmoty pacienta obsahující terapeuticky účinné množství krystalické soli podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, kdy ztráta kostní hmoty je způsobena osteoporesou
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva.
1 3 * · · · · · · · · · »· r · · · <···· «···· · · · · · · · · · ··· «· ·· ···· ·· ··
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice určené pro snížení nebo prevenci ztráty kostní hmoty.
9. Způsob snížení nebo prevence ztráty kostní hmoty vyznačující se t í m , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který léčbu potřebuje.
10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím že ztráta kostní hmoty je způsobena osteoporesou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK55296 | 1996-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359898A3 true CZ359898A3 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=8094838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983598A CZ359898A3 (cs) | 1996-05-08 | 1997-05-07 | Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0912543B1 (cs) |
| JP (1) | JP2951410B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000010644A (cs) |
| CN (1) | CN1218462A (cs) |
| AT (1) | ATE262516T1 (cs) |
| AU (1) | AU710334B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709060A (cs) |
| CA (1) | CA2253284A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ359898A3 (cs) |
| DE (1) | DE69728271D1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901738A3 (cs) |
| IL (1) | IL126345A (cs) |
| NO (1) | NO985205D0 (cs) |
| PL (1) | PL329624A1 (cs) |
| RU (1) | RU2182149C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997042184A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973961B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104166678B (zh) * | 2014-07-09 | 2018-04-10 | 苏州市职业大学 | 一种面向汉语微博的多种潜在属性整体挖掘系统及方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
-
1997
- 1997-05-07 KR KR1019980708596A patent/KR20000010644A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 WO PCT/DK1997/000211 patent/WO1997042184A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 AT AT97921636T patent/ATE262516T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EP EP97921636A patent/EP0912543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 IL IL12634597A patent/IL126345A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 HU HU9901738A patent/HUP9901738A3/hu unknown
- 1997-05-07 CN CN97194453A patent/CN1218462A/zh active Pending
- 1997-05-07 BR BR9709060A patent/BR9709060A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 AU AU27638/97A patent/AU710334B2/en not_active Ceased
- 1997-05-07 DE DE69728271T patent/DE69728271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 PL PL97329624A patent/PL329624A1/xx unknown
- 1997-05-07 JP JP9539447A patent/JP2951410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 CZ CZ983598A patent/CZ359898A3/cs unknown
- 1997-05-07 RU RU98121844/04A patent/RU2182149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 CA CA002253284A patent/CA2253284A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-08 ZA ZA9703961A patent/ZA973961B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-06 NO NO985205A patent/NO985205D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2763897A (en) | 1997-11-26 |
| CN1218462A (zh) | 1999-06-02 |
| AU710334B2 (en) | 1999-09-16 |
| DE69728271D1 (en) | 2004-04-29 |
| WO1997042184A1 (en) | 1997-11-13 |
| EP0912543A1 (en) | 1999-05-06 |
| EP0912543B1 (en) | 2004-03-24 |
| NO985205L (no) | 1998-11-06 |
| ZA973961B (en) | 1997-12-04 |
| KR20000010644A (ko) | 2000-02-25 |
| IL126345A (en) | 2001-07-24 |
| HUP9901738A3 (en) | 2000-12-28 |
| JP2951410B2 (ja) | 1999-09-20 |
| HUP9901738A2 (en) | 2000-07-28 |
| NO985205D0 (no) | 1998-11-06 |
| IL126345A0 (en) | 1999-05-09 |
| CA2253284A1 (en) | 1997-11-13 |
| PL329624A1 (en) | 1999-03-29 |
| ATE262516T1 (de) | 2004-04-15 |
| RU2182149C2 (ru) | 2002-05-10 |
| JPH11501953A (ja) | 1999-02-16 |
| BR9709060A (pt) | 1999-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5859045A (en) | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate | |
| EP1451163A1 (en) | 3-amido-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof | |
| JPH1067772A (ja) | スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| US6632807B1 (en) | (2R,4S)-(−)-[N-(4-diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5- tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide | |
| EP1546138B1 (en) | Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes | |
| MX2011012824A (es) | Nuevas sales de fumarato de un antagonista del receptor de histamina h3. | |
| US20070112056A1 (en) | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| CZ359898A3 (cs) | Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu | |
| US6372776B2 (en) | Crystalline(−)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}chromane, hydrogen maleate | |
| JP2001502706A (ja) | エストロゲン関連病あるいは症候群の予防または治療に有用な新規トランス―３，４クロマン誘導体 | |
| WO1998056782A1 (en) | Cristalline ( - ) - 3r,4r -trans-7-methoxy -2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy] phenyl}chromane, hydrogen maleate | |
| MXPA98009293A (en) | Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal | |
| US8871793B2 (en) | Metaxalone cocrystals | |
| BG104973A (bg) | Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания | |
| JPH08231569A (ja) | 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤 | |
| WO2001025201A1 (en) | Process for the preparation of paroxetin intermediate | |
| CS209950B2 (en) | Method of making the new 4- amino-6,7-dialcoxy-2-piperazinochinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |