JPH11501953A - 結晶（―）―３ｒ，４ｒ―トランス―７―メトキシ―２，２―ジメチル―３―フェニル―４―｛４―〔２―（ピロリジン―１―イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は骨の量の低下を減少または予防するのに有用な新規な結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩並びにそれを含有する医薬組成物を提供する。（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩を製造する方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フ ェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロ マン・酸性フマル酸塩 発明の属する技術分野 本発明は本明細書においてレボルメロキシフェン・フマル酸塩（levormeloxif ene fumarate）と呼ぶ、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２ ，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩、その製造及び治療剤としての使 用に関する。 従来技術 米国特許第 5,280,040号及び米国特許第 5,464,862号は、骨の量の低下を減少 させるのに有用な３，４−ジアリールクロマン類及びそれらの塩を開示している 。米国特許第 5,453,442号は、その明細書に示された式Ｉの化合物を投与するこ とにより、ヒトにおける血清コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖の予防 及び女性における子宮線維病及び子宮内膜症の予防方法を記載している。 ３，４−ジアリールクロマンの製造は米国特許第 3,822,287号及び Saprabhat Ray他による「J．Med．Chem．」19，第 276頁（1976年）に記載されており、こ れらの内容を参考文献により本明細書に組み入れる。（＋／−）−３，４−トラ ンス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピ ロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマンの光学対掌体への分割は米 国特許第 4,447,622号（参考文献により本明細書に組み入れる）に 記載されている。例１は式Ｉにより示される、 マイナスの鏡像異性体の製造を記載している。 （この明細書においては式Ｉの化合物をレボルメロキシフェンという。） 米国特許第 4,447,622号の例２においては、レボルメロキシフェンは遊離塩基 及び塩酸塩として得られる。 しかしながら、遊離塩基は水への溶解度が非常に乏しく、塩酸塩はいくらかの 医薬として望ましくない性質を有する。塩酸塩は吸湿性であって、非常に大量に 水に溶解し、水性懸濁液中で固体ゲルを生成する。 商業用途のためには、良好な安定性、非−吸湿性、良好なバイオアベイラビリ ティ、良好な取り扱い性及び再現性の結晶形を備えた生理学的に許容し得る塩を 得ることが重要である。 発明の概要 １面においては、本発明は結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ −２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル ）エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性 フマル酸塩を提供する。 本発明の他の面では、任意に医薬として許容し得る担体または希釈剤と組み合 せた、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル− ３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル ｝クロマン・酸性フマル酸塩を含む医薬組成物を提供する。 本発明の他の面では、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２ ，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩の製造方法を提供し、その方法は フマル酸と（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル− ３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル ｝クロマンとを共通の溶媒に溶解し、溶液から生じる塩を結晶化することを含む 。 本発明の他の面では、本発明の化合物を骨の量の低下を防ぐか、減少させるこ とに用いる方法を提供する。 発明の詳細な説明 いまや、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチ ル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェ ニル｝クロマン・酸性フマル酸塩が上記所望の性質を有していることが発見され た。非常に吸湿性である、塩酸塩と比較すると、酸性フマル酸塩は非吸湿性であ る。さらに酸性フマル酸塩は、良好な安定性特性、良好なバイオアベイラビリテ ィ、良好な取り扱い性及び再現性の結晶形を有する。 したがって、本発明は新規物質として、特に医薬として許容し得る形の、結晶 レボルメロキシフェンフマル酸塩を提供する。 本発明は、フマル酸と（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２ −ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキ シ〕フェニル｝クロマンとを共通の溶媒に溶解し、溶液から生じる塩を結晶化す ることを含む、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジ メチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕 フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩の製造方法も提供する。 共通の溶剤の例は、限定するものではないが、有機溶媒、特に低級脂肪族アル コール、たとえば、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、１−ヘキ サノール並びにイソブチルメチルケトン及びテトラヒドロフランのような溶媒を 包含する。好ましい溶媒はエタノールである。成分の混合は、慣用に、40〜60℃ の温度で行い、次に５℃まで冷却し、ろ過により結晶を収集する。 本発明は、任意に医薬として許容し得る担体または希釈剤といっしょに結晶（ −）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル −４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン・ 酸性フマル酸塩を含む医薬組成物も提供する。 結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３− フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝ク ロマン・酸性フマル酸塩は、骨の代謝の調整のためにヒト及び家畜の薬に用いる ことができる。本発明はしたがって他の面によって、治療に有効な量の本発明の 化合物を投与することを含む、治療及び予防が必要な哺乳動物における骨の量の 低下を予防または減少させる方法を提供する。レボルメロキシフェン・フマル酸 塩は、たとえば、骨粗しょう症（閉経期後の骨粗しょう症及び糖質コルチコイド 骨粗しょう症を包含する）、パジェット 病、上皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血症及び過度の速度の骨の再吸収及び ／または低下した速度の骨の形成を特徴とする他の症状による、骨の量の低下に かかっている患者の治療または骨の量の低下にかかりやすい患者に用いることが できる。さらに、この化合物は、そこで血清コレステロールを低下させ、動脈壁 における脂質の堆積を防止し、血管拡張剤として作用し、凝固過程を妨害する、 心臓血管系に効能を有し、したがって、たとえば、アテローム硬化症、高脂血症 及び過剰凝固性の防止及び治療に用いることができる。それは、たとえば、子宮 内膜症、機能不全性出血、子宮内膜がん、多嚢胞卵巣症候群、無排卵性の出血及 び乳がんにかかっている女性患者並びに女性化乳房、前立腺肥大及び前立腺がん の男性患者の治療にも用いることができる。それは子宮内外科手術の前に子宮内 膜の薄化を引き起こすのにも用いることができる。さらに、それは、たとえば、 閉経後症候群並びに粘膜及び皮膚の萎縮症を治療するために用いることができる 。この化合物は、たとえば、肥満症及びアルツハイマー病にかかっている患者の 治療に用いることができる。 本発明内の使用のため、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ− ２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル） エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩を医薬として許容し得る担体ま たは補形剤と慣用の方法に従って配合して、非経口、経口、経鼻、経直腸、皮下 または皮内または経皮投与のための薬を提供することができる。製剤はさらに１ または２以上の希釈剤、充てん剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、補形剤等を含むこ とができ、液体、粉末、エマルション、坐薬、リポソーム、経皮膏薬、徐放性皮 膚埋込物、錠剤等の剤形で提供できる。当業者は適当な方法及び一般に受け入れ られた慣例、たとえば「レ ミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Gennaro編、Mac k Publishing Co，ペンシルベニア州，イートン，1990年)に開示されているもの に従って、この化合物を処方することができる。 本発明の組成物は通常経口投与に、または溶解用製剤として非経口投与のため に適合化される。経口投与が好ましい。 経口投与のために、結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２， ２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト キシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩は、経口投与のために適切な剤形、 たとえば、錠剤またはカプセルに調製される。典型的には、この化合物を担体と 組み合せて、錠剤に成型する。この点で適切な担体は、澱粉、糖、リン酸二カル シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、その他類似のも のを包含する。上記組成物はさらに１または２以上の補助物質、たとえば、湿潤 剤、乳化剤、保存剤、安定化剤、着色添加剤等を包含することができる。 医薬組成物は、１日または１週当り１または２回以上投与される。このような 医薬組成物の有効量は臨床的に有意な効果を与える量である。前記量は、ある程 度、患者の治療される特定の症状、年令、重さ及び一般的な健康、並びに当業者 に明らかな他の因子に依存するだろう。 この医薬組成物は１日または１週当り１または２回以上単位投与形で投与する ことができる。代案では、それらは皮膚埋込みに適切な徐放性製剤として供給で きる。埋込物は、所望の期間中（数年までであることがある）活性化合物を放出 するように製剤化される。徐放性製剤は、たとえば、Sander他「J．Pharm．Sci. 」73(1964年), p.1294〜1297，1984，米国特許第 4,489,056号及び米国特許第 4210644号（参考文献により本明細書に組み入れる）に開示されている。 この組成物は、経口服用のための本発明による化合物、0.1〜1000mgを含有す る単位投与組成物として提供される。たとえば骨粗しょう症効果のための典型的 な投与量は、経口投与する時は１回または２もしくは３回投与に分割してのいず れか、または１週間に２もしくは３回または１週間に１回または14日に１回、１ 日当り 0.1〜500 mg、好ましくは 0.1〜280 mgの間で変わるだろう。 好ましい単位投薬剤形は、固体剤形、すなわち、錠剤またはカプセル、液体剤 形、すなわち、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤またはそれらを充て んしたカプセル、または殺菌した注射可能溶液もしくは膏薬、膣剤（vagitory） 、膣環もしくは長期にわたる埋込物（inplantate）の剤形を包含する。 本発明の組成物はガレノス式薬剤調合の慣用法により処方することができる。 慣用の補形剤は、上記活性化合物と有害に反応しない非経口または経口用途に 適切な医薬として許容し得る有機または無機担体物質である。 上記担体の例は、水、塩類液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ ドロキシエトキシ化ひまし油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン 、ラクトース、白土、スクロース、寒天、ペクチン、アカシア、アミロース、ス テアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、ステアリン酸、脂肪酸モノグリセリド 及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセ ルロース及びポリビニルピロリドン並びにリン酸カルシウムである。 医薬製剤は殺菌することができ、所望なら、活性化合物と有害に 反応しない補助剤、たとえば結合剤、滑沢剤、保存剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤 、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤及び／または着色物質及びそ の他同様のものと混合することができる。 非経口用途のために、特に適切なものは、注射可能な溶液または懸濁液、好ま しくはポリヒドロキシ化ひまし油に溶解した活性化合物の水溶液である。 経口投与のために特に適切なものはタルク及び／または炭水化物担体または結 合剤またはその他同様なものを有する、錠剤、ドラジュ、またはカプセルで、前 記担体は好ましくはラクトースまたはリン酸カルシウム及び／またはコーンスタ ーチ及び／またはジャガイモ澱粉である。シロップ、エリキシル剤、その他同様 なものは甘くした賦形剤を用いることができる時に用いられる。 慣用の錠剤化技術により調製し得る代表的錠剤は、 活性化合物 10mg ラクトサム 67.8mg Ph.Eur. アビセル（登録商標） 31.4mg タルク 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25 mg Ph.Eur. を含有する。 本発明をさらに次の例により説明するが、これらの例は保護範囲を限定するも のと解すべきではない。前述の説明及び次の例に開示された特徴は別々に及びそ れらの任意の組み合せの両方で、それらの多様な形態で本発明を実行するための 資料である。 次の例に記載のようにして、フマル酸レボルメロキシフェンを合成し、精製し 、結晶化した。 例 １ （−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェ ニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマ ン・酸性フマル酸塩（フマル酸レボルメロキシフェン）。 （＋）−ジトルオイル酒石酸(464ｇ、1.20モル)を撹拌された50℃の温い（＋ ／−）−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４ −〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン（1.00Kg、2. 19モル）のメタノール（10ｌ）溶液に加えた。懸濁液を溶液が均質となるまで50 ℃で撹拌した。 ギ酸（73ｇ、1.59モル）を溶液に加え、温度を30〜40℃に降下させた。この時 点で結晶化が始まらないならば、溶液に結晶種を入れ、温度をさらに20℃降下さ せた。懸濁液を20℃で２時間撹拌し、次いで、２時間５〜10℃に冷却し、結晶を ろ過により収集した。収量 742ｇ。 メタノール（26ｌ）還流からの再結晶化は５〜10℃への冷却及びろ過により、 （＋）−ジトルオイル酒石酸レボルメロキシフェン塩の純粋な結晶を与えた。収 量 556ｇ。融点 136〜138 ℃（分解）。 （−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェ ニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマ ン、（＋）−ジトルオイル酒石酸(500ｇ)をトルエン(2.5ｌ)、水（２ｌ）及び炭 酸ナトリウム(157ｇ)の混合物中に周囲温度で懸濁させた。混合物を塩が溶解す るまで撹拌した。水相が分離した。トルエン相を水（２ｌ）で洗浄し、蒸発させ て油状物とした。この油状物を40〜60℃でエタノール（１ｌ）に溶解し、溶液を フマル酸（69ｇ、0.59モル）のエタノール（２ｌ）溶液に加えた。フマル酸塩は 容易に結晶化し、混合物を40〜60℃で １時間撹拌し、５℃に冷却した。表題の化合物をろ過により収集し、50℃で乾燥 させて、321ｇ（57％）を得た。 融点 225℃（示差走査熱量計）。¹ H-NMR（DMSO-d₆，TMS）：δ(ppm)：2.90(4H，m)，1.75（4H，m），3.10(2H，t) ，4.06(2H，t)，6.69(2H，d)，7.01(2H，d)，4.50(1H，d)，6.44(1H，m)，6.33( 1H，m)，6.38(1H，m)，3.28(1H，d)，7.31(2H，br.s)，7.20(2H，m)，7.11(1H， m)，1.15(3H，s)，1.27(3H，s)，3.68(3H，s)，6.53(2H，s)，10.0(2H，s). MS：457.2632（Ｍ⁺測定）、457.2617（Ｍ⁺計算）。 元素分析：(C₃₀H₃₅NO₃，C₄H₄O₄)、計算値：Ｃ： 71.18％，Ｈ：6.85％，Ｎ：2 .44％，実測値：Ｃ： 71.23％，Ｈ：7.15％，Ｎ：2.31％ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−153.8°（ｃ＝ 0.5ｗ／ｖ％エタノール中）．

【手続補正書】 【提出日】１９９８年７月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １．結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル− ３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル ｝クロマン・酸性フマル酸塩。 ２．請求項１記載の結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２， ２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト キシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩の製造方法であって、フマル酸及び （−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニ ル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン を共通の溶媒に溶解し、その溶液から生じる塩を結晶化することを含む製造方法 。 ３．請求項１記載の結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２， ２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト キシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩と任意に医薬として許容し得る担体 または希釈剤とをいっしょに含む医薬組成物。 ４．１日当り約 0.1〜280 mg含有する投薬単位の形である請求項３に記載の医 薬組成物。 ５．患者の骨の量の低下を減少または予防するのに用いる医薬組成物であって 、治療上有効量の請求項１に記載の結晶塩といっしょに医薬として許容し得る担 体または希釈剤を含む前記医薬組成物。 ６．骨の量の低下が骨粗しょう症によるものである請求項５に記載の医薬組成 物。 ７．骨の量の低下を減少または予防するための医薬組成物の調製のための請求 項１に記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マックグロー，スコット イー. デンマーク国，デーコー―3660 ステンレ ーゼ，サンダレスパルケン 32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル− ３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル ｝クロマン・酸性フマル酸塩。 ２．請求項１記載の結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２， ２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト キシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩の製造方法であって、フマル酸及び （−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニ ル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン を共通の溶媒に溶解し、その溶液から生じる塩を結晶化することを含む製造方法 。 ３．請求項１記載の結晶（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２， ２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト キシ〕フェニル｝クロマン、酸性フマル酸塩と任意に医薬として許容し得る担体 または希釈剤とをいっしょに含む医薬組成物。 ４．１日当り約 0.1〜280 mg含有する投薬単位の形である請求項３に記載の医 薬組成物。 ５．患者の骨の量の低下を減少または予防するのに用いる医薬組成物であって 、治療上有効量の請求項１に記載の結晶塩といっしょに医薬として許容し得る担 体または希釈剤を含む前記医薬組成物。 ６．骨の量の低下が骨粗しょう症によるものである請求項５に記載の医薬組成 物。 ７．請求項１に記載の化合物の薬としての使用。 ８．骨の量の低下を減少または予防するための医薬組成物の調製 のための請求項１に記載の化合物の使用。 ９．骨の量の低下を減少または予防する治療または予防の必要な患者に有効量 の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、骨の量の低下を減少または予 防する方法。 10．骨の量の低下が骨粗しょう症によるものである請求項９に記載の方法。