KR20080021818A - 페놀도팜 메실레이트 결정형 - Google Patents

페놀도팜 메실레이트 결정형 Download PDF

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KR20080021818A
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에또레 비가띠
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시코르, 인크.
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Abstract

본 발명은 페놀도팜 메실레이트의 신규한 결정형, 즉 페놀도팜 메실레이트 I형, 페놀도팜 메실레이트 III형, 페놀도팜 메실레이트 V형 및 페놀도팜 메실레이트 VI형, 상기 결정형의 제조 방법 및 본 발명의 페놀도팜 메실레이트 결정형을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

페놀도팜 메실레이트 결정형{CRYSTALLINE FORMS FENOLDOPAM MESYLATE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 8월 15일 출원된 미국 가출원 제60/708,739호의 우선권 주장을 청구하며, 이는 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 페놀도팜 메실레이트의 다형체에 관한 것이다. 특히 본 발명은 페놀도팜 메실레이트의 신규한 결정형, 상기 신규한 결정형의 결정화 방법 및 1 이상의 페놀도팜 메실레이트의 결정 구조를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
페놀도팜 메실레이트, 6-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1-(4-히드록시페닐)-[1H]-3-벤즈아제핀-7,8-디올 메탄설포네이트는 하기 화학식을 갖는 백색 내지 회백색 분말이다:
Figure 112008006395184-PCT00001
페놀도팜 메실레이트 주사액인 U.S.P. 또는 CORLOPAM®은 도파민 D1 유사 수 용체 작용 물질이다. 이 제품은 정맥 주입을 위해 희석된 용액으로서 조제하며, 심한 고혈압의 병원 내 단기 관리에 효과적이다.
본 발명은 페놀도팜 메실레이트의 고상 물성에 관한 것이다. 페놀도팜 메실레이트가 고체 형태로 얻어지는 조건을 제어함으로써 이 물성에 영향을 미칠 수 있다. 고상 물성은 예컨대 분쇄 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학적 생성물로 가공하는 동안의 재료 취급 용이성에 영향을 미친다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 용이하게 지나쳐 흐르지 않을 경우, 조제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제의 개발시 이 사실을 고려해야만 하며, 이 때 콜로이드 이산화규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산칼슘과 같은 유동화제가 필요할 수 있다.
약학적 화합물의 다른 중요한 고상 특성은 수성 유체 중 용해 속도이다. 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도로 상한을 결정하기 때문에, 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해 속도는 치료 결과에 영향을 미칠 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 다른 액상 약제의 조제에서 고려 대상이다. 화합물의 고상 형태는 또한 치밀화에 대한 이의 거동 및 이의 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형체 형태를 발견하면 약학적 생성물의 기능 특성을 개선시키는 새로운 기회가 제공된다. 이는 조제학자가 설계시 유용한 물질의 레퍼토리, 예컨대 표적 방출 프로필 또는 다른 소정의 특성을 갖는 약학적 제형을 넓힌다. 페놀도팜 메실레이트의 추가 결정형에 대한 수요가 당업계에 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 페놀도팜 메실레이트의 결정형, 페놀도팜 메실레이트 결정형의 제조 방법, 및 이러한 페놀도팜 메실레이트의 결정형을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일구체예에서, 본 발명은 약 16.4°, 18.8°, 21.8°, 23.9° 및 30.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 1210, 1571, 1643, 3178 및 3450 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 17.5°, 19.2°, 21.2°, 23.4° 및 25.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 588, 1170, 1198, 1439 및 1587 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 9.4°, 19.2°, 20.6°, 21.8° 및 25.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 1159, 1430, 1497, 1639 및 3542 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 17.3°, 19.7°, 23.0°, 24.3° 및 30.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 559, 1259, 1579, 3168 및 3642 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 ("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 것인 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 이소프로판올 및 페놀도팜 메실레이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계; 이를 결정화시켜 페놀도팜 메실레이트를 얻는 단계; 및 페놀도팜 메실레이트 II형을 회수하는 단계를 포함하는, 페놀도팜 메실레이트 II형의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 페놀도팜 메실레이트 I형의 XRD 회절 분석도를 도시한다.
도 2는 페놀도팜 메실레이트 II형의 XRD 회절 분석도를 도시한다.
도 3은 페놀도팜 메실레이트 III형의 XRD 회절 분석도를 도시한다.
도 4는 페놀도팜 메실레이트 V형의 XRD 회절 분석도를 도시한다.
도 5는 페놀도팜 메실레이트 VI형의 XRD 회절 분석도를 도시한다.
도 6은 페놀도팜 메실레이트 I형의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 페놀도팜 메실레이트 II형의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 페놀도팜 메실레이트 III형의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 페놀도팜 메실레이트 V형의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 페놀도팜 메실레이트 VI형의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
발명의 바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 페놀도팜 메실레이트의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 페놀도팜 메실레이트의 결정형은 바람직하게는 순도가 약 10 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 순도가 약 25 중량% 이상, 가장 바람직하게는 순도가 약 50 중량% 이상이다. 본 발명의 페놀도팜 메실레이트의 특히 바람직한 결정형은 순도가 약 90 중량% 내지 실질적으로 100 중량%이다.
USP 기준 표준 물질 CAT#1269458은 ° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 분말 X선 회절("XRD") 뿐 아니라, cm-1 단위의 FTIR 스펙트럼의 흡수 밴드를 특징으로 한다. 데이터를 하기 표 1에 정리하였다.
Figure 112008006395184-PCT00002
일구체예에서, 본 발명은 페놀도팜 메실레이트 수화물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 16.4°, 18.8°, 21.8°, 23.9° 및 30.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 1210, 1571, 1643, 3178 및 3450 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다. 이 페놀도팜 메실레이트 결정을 본 명세서에서 "I형"으로 명명한다. 페놀도팜 메실레이트 결정은 약 8.8°, 9.4°, 15.8°, 20.3° 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 536, 546, 959, 1421 및 1442cm-1에서 흡수 피크를 갖는 FITR 스펙트럼; 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트는 25 내지 130℃의 온도 범위에 걸쳐 TGA 중량 손실이 5.5 내지 약 8.0 중량%인 수화물이다. TGA 측정은 페놀도팜 메실레이트 I형이 이수화물임을 시사하며 칼 피셔법에 의해 측정된 함수량과 유사한 결과를 제공하였는데, 이수화물 형태의 이론적인 함수량은 약 8.2 중량%이다. 또한, 결정형은 0 내지 100%의 상대 습도 조건에의 노출에 안정한데, 즉 결정형은 5 일 이상 동안 I형 수화물로서 유지된다.
본 발명은 II, III, V 및 VI형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정을 약 5% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만으로 함유하는 실질적으로 순수한 페놀도팜 메실레이트 I형을 추가로 제공한다.
페놀도팜 메실레이트 I형은 페놀도팜 메실레이트 및 물을 포함하는 용액을 제공하여 용액을 형성시키는 단계; 용액으로부터 페놀도팜 메실레이트를 결정화시키는 단계; 및 페놀도팜 메실레이트 I형을 회수하는 단계에 의해 형성될 수 있다.
바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트 및 물의 배합물을 약 20 내지 약 100℃의 온도로 가열하여 페놀도팜 메실레이트를 물에 용해시킨다. 더욱 바람직하게는, 가열 온도는 약 60 내지 약 80℃이다. 바람직하게는, 알콜, 바람직하게는 메탄올을 첨가하여 페놀도팜 메실레이트를 용해시킨다. 바람직하게는, 메탄설폰산을 사용하여 용액을 약 2 내지 약 4의 pH로 산성화시킨다. 바람직하게는, 산은 소정의 pH를 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 용액은 결정화 전에 여과시켜 정화시킨다. 바람직하게는, 특히 알콜을 사용하는 경우, 용액의 부피를 50 내지 약 90℃의 온도에서 진공 하에서 감소시켜 현탁액을 형성시키고 결정화를 개시시킨다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "진공"은 약 100 mm Hg 미만의 주위 압력을 지칭한다. 바람직하게는, 약 0 내지 약 25℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 0℃의 온도로 냉각시켜 결정화시킨다. 바람직하게는, 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 여과, 세정 및 건조에 의해 페놀도팜 메실레이트 I형을 회수한다. 바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트 I형 결정을 물로 세정하고, 약 50 내지 약 90℃의 온도에서 진공 하에서 건조시킨다.
대안적으로, 페놀도팜 메실레이트 I형은 약 7 일 이상 동안 80% 이상의 상대 습도에 페놀도팜 메실레이트 V형을 노출시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 실온에서 노출시킨다. 바람직하게는, 상대 습도는 약 90% 이상이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 약 17.5°, 19.2°, 21.2°, 23.4° 및 25.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 588, 1170, 1198, 1439 및 1587 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다. 이 페놀도팜 메실레이트 결정을 본 명세서에서 "III형"으로 명명한다. 페놀도팜 메실레이트 결정은 약 20.8°, 26.9°, 27.2°, 29.4° 및 32.1° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 1431, 2827, 2972, 3245 및 3409 cm-1에서의 FTIR 흡수 피크; 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트 III형은 무수 형태에 해당하고, 더욱 바람직하게는 페놀도팜 메실레이트는 비흡습성 무수 페놀도팜 메실레이트이다.
본 발명은 XRD로 측정시 I, II, V 및 VI 형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정형을 약 5% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만으로 포함하는 실질적으로 순수한 페놀도팜 메실레이트 II형을 추가로 제공한다.
페놀도팜 메실레이트 III형은 페놀도팜 메실레이트 및 메탄올을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 현탁액으로부터 페놀도팜 메실레이트 III형을 결정화시키는 단계; 및 페놀도팜 메실레이트 III형의 결정을 회수하는 단계에 의해 제공될 수 있다.
바람직하게는, 용액을 메탄설폰산으로 산성화시킨다. 바람직하게는, 메탄설폰산을 사용하여 용액을 약 2 내지 약 4의 pH로 산성화시킨다. 바람직하게는, 산은 소정의 pH를 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 용매를 용액으로부터 제거한다. 바람직하게는, 용매를 증발시켜 건조시킴으로써 용매를 제거한다. 바람직하게는, 비등하는 메탄올 중에서 용액을 분쇄한다. 바람직하게는, 반용매를 혼합하거나 또는 용액을 냉각시켜 용액을 결정화시킨다. 바람직하게는, 약 5 내지 약 0℃의 온도로 용액을 냉각시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반용매를 현탁액을 생성시키기에 충분한 양으로 첨가한다. 바람직하게는, 반용매는 에틸 아세테이트이다. 가장 바람직하게는, 냉각 및 반용매 모두를 결정화의 유도에 사용한다. 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 여과, 세정 및 건조에 의해 결정을 회수한다. 바람직하게는, 반용매 및 에틸 에테르로 연속 세정한다. 바람직하게는, 약 40 내지 약 80℃의 온도에서 진공 하에서 결정을 건조시킨다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 약 9.4°, 19.2°, 20.6°, 21.8° 및 25.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 1159, 1430, 1497, 1639 및 3542 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다. 이 페놀도팜 메실레이트 결정을 본 명세서에서 "V형"으로 명명한다. 페놀도팜 메실레이트 결정은 약 15.8°, 16.5°, 17.2°, 20.3° 및 27.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 1043, 1211, 2528.3, 2649.2 및 2927.1 cm-1에서의 FTIR 흡수 피크; 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다. 페놀도팜 메실레이트 V형은 일수화물의 이론치가 4.3 중량%인 페놀도팜 메실레이트의 수화물 형태이다.
본 발명은 XRD로 측정시 I, II, III 및 VI형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정형을 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1% 미만으로 포함하는 실질적으로 순수한 페놀도팜 메실레이트 V형을 추가로 제공한다. 예컨대, 실질적으로 순수한 페놀도팜 메실레이트 V형은 약 5% 미만의 I, II 및 III 형, 및 10% 미만의 VI형을 함유할 수 있다.
페놀도팜 메실레이트 V형은 페놀도팜 메실레이트 I형을 가열하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트 I형을 약 80 내지 약 120℃로 가열한다. 바람직하게는, 약 100℃의 온도로 가열한다. 당업자가 이해하고 있듯이, 결정질 페놀도팜 메실레이트를 얻는데 필요한 시간은 다른 인자 중에서도 가열해야 할 침전물의 양 및 가열 온도에 따라 달라질 수 있으며, 주기적으로 PXRD를 판독하여 결정할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 약 17.3°, 19.7°, 23.0°, 24.3° 및 30.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 559, 1259, 1579, 3168 및 3642 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광("FTIR") 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형에 관한 것이다. 이 페놀도팜 메실레이트 결정을 본 명세서에서 "VI형"으로 명명한다. 페놀도팜 메실레이트 결정은 약 15.8°, 16.6°, 20.3°, 27.8° 및 28.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 785, 1320, 1376, 1463 및 2865 cm-1에서의 FTIR 흡수 피크; 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다. 페놀도팜 메실레이트는 약 25 내지 120℃의 온도에 걸쳐 측정된 TGA 중량 손실이 약 4.6 내지 5.3 중량%이거나, 또는 칼 피셔법(KF)에 의해 측정된 함수량이 약 4.6%일 수 있다. 페놀도팜 메실레이트는 약 25 내지 100℃의 온도에 걸쳐 측정된 TGA 중량 손실이 약 0.9 중량%일 수 있다. TGA 및 KF 모두 일수화물 형태에 대한 이론값이 4.3 중량%인 일수화물 또는 무수 형태임을 시사하였다.
본 발명은 XRD로 측정시 I, II, III 및 V형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정형을 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1% 미만으로 포함하는 실질적으로 순수한 페놀도팜 메실레이트 VI형을 추가로 제공한다. 예컨대, 실질적으로 순수한 페놀도팜 메실레이트 VI형은 약 5% 미만의 I, II 및 III 형, 및 10% 미만의 V형을 함유할 수 있다.
페놀도팜 메실레이트 VI형은 페놀도팜 메실레이트 I형의 용매를 제거하여 제조할 수 있다. 페놀도팜 메실레이트 I형을 5 일 이상 동안 약 10% 미만의 상대 습도에 노출시켜 용매 제거를 수행할 수 있다. 바람직하게는, 8 일이면 충분하다. 바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트 I형을 0%의 상대 습도에 노출시킨다. 대안적으로, 약 20 내지 약 70℃의 온도로 가열하여 용매 제거를 수행할 수 있다. 바람직하게는, 진공 하에서 가열한다. 바람직하게는, 약 40℃의 온도로 가열한다. 당업자가 이해하고 있듯이, 결정질 페놀도팜 메실레이트를 얻는 데 필요한 시간은 다른 인자 중에서도 침전물의 양 및 노출 시간에 따라 달라질 수 있으며, 주기적으로 PXRD를 판독하여 결정할 수 있다. 용매를 제거하면 약 25 내지 100℃의 온도 범위에 걸쳐 측정된 TGA 중량 손실이 약 0.9 중량%인 VI형이 생성된다.
페놀도팜 메실레이트 결정형 I형, III형, V형 및 VI형 결정의 크기는 300 ㎛ 미만이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 이소프로판올 및 페놀도팜 메실레이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계; 이를 결정화시켜 페놀도팜 메실레이트를 얻는 단계; 및 페놀도팜 메실레이트 II형을 회수하는 단계를 포함하는, 페놀도팜 메실레이트 II형의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 페놀도팜 메실레이트 I형을 용해될 때까지 환류 온도에서 이소프로판올에 현탁시켜 용액을 제조한다. 바람직하게는, 용액을 약 -20 내지 약 27℃의 온도로 냉각시켜 결정화시킨다. 페놀도팜 메실레이트의 회수는 여과, 세정 및 건조와 같이 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 약 60 내지 약 80℃의 온도에서 건조시킨다. 당업자가 이해하고 있듯이, 결정질 페놀도팜 메실레이트를 얻는 데 필요한 시간은 다른 인자 중에서도 침전물의 양 및 냉각 시간에 따라 달라질 수 있으며, 주기적으로 PXRD를 판독하여 결정할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 페놀도팜 메실레이트 I, III, V 및 VI 형 중 1 이상을 포함하는 약학적 조성물을 고혈압의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 제제는 임의로 페놀도팜 메실레이트의 다른 형태(들)와의 혼합물 중에 결정질 페놀도팜 메실레이트 I, III, VI, V 및 VI 형 중 1 이상을 함유한다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학적 제제는 1 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 다양한 목적으로 부형제를 제제에 첨가한다.
희석제는 고상의 약학적 조성물의 부피를 증가시키며, 환자 및 관리 제공자가 조성물을 함유하는 약학적 제형을 좀 더 용이하게 다룰 수 있게 한다. 고상 조성물용 희석제로는 예컨대 미정질 셀룰로오스(예, AVICEL®), 미소 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화분 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, EUDRAGIT®), 염화칼륨, 분말화 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
정제와 같은 제형 내에 밀집화된 고상 약학적 조성물은 압착 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, KLUCEL®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, METHOCEL®), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, KOLLIDON® 또는 PLASDONE®), 전호화분 녹말, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
조성물에 붕괴제를 첨가하여 환자의 위 내에서의 밀집화된 고상의 약학적 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(예, AC-DI-SOL®, PRIMELLOSE®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈(예, KOLLIDON® 또는 POLYPLASDONE®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 전호화분 녹말, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, EXPLOTAB®) 및 전분을 포함한다.
비밀집화된 고상 조성물의 유동성을 개선하고 투여 정확도를 개선하기 위해 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.
분말 조성물을 밀집화하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이는 생성물로 하여금 피팅(pitting) 및 그 외의 표면 불규칙성을 갖게 할 수 있다. 점착성을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 배출시키기 위해 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
항료 및 향 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 약학적 제품에 대한 통상적인 향료 및 향 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
조성물의 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 용량 수준에 대한 환자 식별을 촉진하기 위해, 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 이용하여 고상 및 액상 조성물을 또한 염색할 수 있다.
본 발명의 액상의 약학적 조성물에 있어서, 페놀도팜 메실레이트 및 임의의 다른 고상 부형제를 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체에 용해 또는 현탁시킨다.
액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 액상의 약학적 조성물은 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 사용할 수 있는 유화제는 예컨대 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 내층을 코팅하기 위해 본 발명의 액상의 약학적 조성물은 또한 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 크산탄 검을 포함한다.
맛을 개선하기 위해 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파르탐, 프룩토오스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미료를 첨가할 수 있다.
저장 안정성을 개선하기 위해 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다.
본 발명에 따르면, 액상 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택과 사용되는 양은 당분야의 표준 절차 및 참고 문헌에 대한 고려와 경험을 바탕으로 조제학자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고상 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 밀집화 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 설하, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 눈에의 투여에 적절한 투약을 포함한다. 임의의 주어진 상황에서의 가장 적절한 투여 형태는 치료할 병태의 특성 및 정도에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명했지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예가 가능함은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 조성물의 제조 및 이의 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 구체예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 정의한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 모두에 대해 다수의 변형을 실시할 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
X선 분말 회절 데이터는 고상 검출기를 구비하는 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA를 이용하여 당업계에 공지된 방법을 이용하여 얻었다. X선 방사선은 파장이 1.5418 Å인 구리 방사선이다. 제로 백그라운드를 구비하는 원형 알루미늄 샘플 홀더를 측정에 사용하였다. 모든 피크 위치는 ±0.2° 2θ 내에 있다.
TGA 분석은 8 ㎎의 샘플 및 25 내지 200℃에서 100℃/분의 주사 속도로 Mettler M3 열 무게 분석기를 이용하여 수행하였다. 40 ㎖/분의 유속으로 TGA 오븐에 질소 가스를 퍼징하고, 구멍이 하나인 뚜껑으로 덮은 표준 150 ㎕ 알루미나 도가니를 사용하였다.
퍼킨-엘머 스펙트럼 원 분광계(Perkin-Elmer Spectrum One Spectrometer)를 이용하여 FTIR 분광 측정을 수행하였다. 확산 반사 기술(DRIFT)을 이용하여 샘플을 분석하였다. 브롬화칼륨으로 샘플을 미분하고, 확산 반사 부속품 내 백그라운드로서 브롬화칼륨을 이용하여 스펙트럼을 기록하였다. 4.0 cm-1의 해상도로 4000 내지 400 cm-1의 범위에 걸쳐 16 회 스캔을 수행하였다.
70 ㎎ 이상의 샘플 속도로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 칼 피셔법 분석을 수행하였다.
1.0°/분으로 250 내지 300℃ 범위에 걸쳐 가열하면서 Buchi 기구 B-545로 융점을 측정하였다.
실시예 1 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
200 g의 페놀도팜 메실레이트를 구하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 단일 결정화시켰다. 그 다음 페놀도팜 메실레이트의 습윤 결정을 560 g의 메탄올과 1400 g의 물과 3.7의 pH를 제공하기에 충분한 0.2 g의 메탄 설포산의 혼합물과 배합하여 용액을 형성시키고, 이를 1회용 필터 유닛을 통해 정화한 후, 외부 조 온도를 60℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 950 g으로 농축시켰다. 그 다음 현탁액을 밤새 교반하면서 0 내지 2℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 100 g의 저온수로 세정하고, 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 172.4 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 I형임을 확인하였다.
실시예 2- 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
200 g의 페놀도팜 메실레이트를 구하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 단일 결정화시켰다. 그 다음 페놀도팜 메실레이트의 습윤 결정을 560 g의 메탄올과 1400 g의 물의 혼합물과 배합하여 용액을 형성시키고, 이를 1회용 필터 유닛을 통해 정화한 후, 외부 조 온도를 60℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 950 g으로 농축시켰다. 그 다음 현탁액을 2 시간 동안 교반하면서 0 내지 2℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 100 g의 저온수로 세정하고, 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 4 중량%의 물을 함유하는 167.6 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 I형임을 확인하였다.
실시예 3 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
165 g의 페놀도팜 메실레이트를 구하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 단일 결정화시켰다. 그 다음 페놀도팜 메실레이트의 습윤 결정을 462 g의 메탄올과 1155 g의 물의 혼합물과 배합하여 용액을 형성시키고, 이를 1회용 필터 유닛을 통해 정화한 후, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 770 g으로 농축시켰다. 그 다음 1000 g의 물을 첨가하고, 현탁액을 770 g으로 증발시킨 후, 2 시간 동안 교반하면서 0 내지 2℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 82 g의 저온수로 세정하고, 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 초기 함수량이 0.94 중량%인 101.8 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 I형임을 확인하였다.
실시예 4 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
50 g의 페놀도팜 메실레이트를 구하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 단일 결정화시켰다. 그 다음 페놀도팜 메실레이트의 습윤 결정을 140 g의 메탄 올과 350 g의 물의 혼합물과 배합하여 용액을 형성시키고, 이를 1회용 필터 유닛을 통해 정화한 후, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 230 g으로 농축시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 교반하면서 0 내지 2℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 100 g의 저온수로 세정하고, 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 초기 함수량이 0.2 중량%인 38 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 I형임을 확인하였다.
실시예 5 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
7 g의 페놀도팜 메실레이트 샘플을 80℃에서 350 g의 물에 용해시켰다. 그 다음 용액을 실온에서 교반하면서 냉각시키고, 생성된 현탁액을 교반하지 않고냉장고 내에서 0 내지 5℃의 온도에서 결정화되도록 방치하였다. 그 다음 현탁액을 여과하였다. 습윤 필터 케이크의 작은 샘플을 XRD로 분석하여 페놀도팜 메실레이트 I형임을 확인하였다.
실시예 6 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
16 g의 페놀도팜 메실레이트 샘플을 800 g의 물에 용해시켰다. 생성된 용액의 pH를 메탄설폰산으로 2.2로 조정하고, 용액을 진공 하에서 160 g으로 농축시키고, 실온에서 교반하면서 냉각시켰다. 그 다음 생성된 현탁액을 교반하지 않고냉장고 내에서 0 내지 5℃의 온도에서 결정화되도록 방치하였다. 그 다음 현탁액을 여과하고, 이 습윤 케이크의 작은 샘플을 XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 I형임을 확인하였다.
실시예 7 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
500 g의 페놀도팜 하이드로브로마이드의 생성 회분을 질소를 플러싱하면서 5000 g의 메탄올에 현탁시키고, 2185 g의 물 중 113.6 g의 중탄산나트륨의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 생성물 케이크를 2500 g의 물로 세정하였다. 생성된 2687 g의 습윤 케이크를 질소 분위기에서 5000 g의 메탄올로 현탁시키고, 113.4 g의 메탄설폰산을 첨가하여 용액의 pH를 2.5로 조정하였다. 그 다음 용액을 1회용 필터 카트리지를 통해 정화시키고, 600 g의 메탄올로 헹구고, 진공 하에서 증발 플라스크에서 약 3.8 ℓ의 부피로 농축시켰다. 그 다음, 2500 g의 물을 첨가하고, 현탁액을 1.8 ℓ로 증발시키고, 실온에서 16 시간 동안 천천히 회전시켰다. 침전물을 여과하고, 250 g의 물로 세정하였다. 모액을 0.8 ℓ로 농축시키고, 천천히 회전시키면서 실온에서 16 시간 동안 결정화되도록 방치하여 제2의 생성물 수득물을 얻었는데, 이를 여과한 후, 100 g의 이소프로판올로 세정하고, 16 시간 동안 진공 하에서 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 44 g의 회색 물질을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 I형임을 확인하였다.
실시예 8 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
500 g의 페놀도팜 하이드로브로마이드의 생성 회분을 질소를 플러싱하면서 5000 g의 메탄올에 현탁시키고, 2185 g의 물 중 113.6 g의 중탄산나트륨의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 생성물 케이크를 2500 g의 물로 세정하였다. 생성된 2687 g의 습윤 케이크를 질소 분위기에서 5000 g의 메탄올로 현탁시키고, 113.4 g의 메탄설폰산을 첨가하여 용액의 pH를 2.5로 조 정하였다. 용액을 1회용 필터 카트리지를 통해 정화시키고, 600 g의 메탄올로 헹구고, 진공 하에서 증발 플라스크에서 약 3.8 ℓ의 부피로 농축시켰다. 그 다음, 2500 g의 물을 첨가하고, 현탁액을 1.8 ℓ로 증발시키고, 실온에서 16 시간 동안 천천히 회전시키면서 유지시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 250 g의 물로 세정하였다. 모액을 0.8 ℓ로 농축시키고, 천천히 회전시키면서 실온에서 16 시간 동안 결정화되도록 방치하였다. 제2의 생성물 수득물을 여과하고, 100 g의 이소프로판올로 세정하고, 16 시간 동안 진공 하에서 60℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 총 51 g의 회색 물질을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 I형임을 확인하였다.
실시예 9 - V형으로부터 I형의 제조
페놀도팜 메실레이트 V형의 샘플을 실온에서 약 7 일 이상 동안 100%의 상대 습도에 노출시키자 PXRD로 측정시 이 형태가 I형으로 전환되었다. TGA 분석에 의해 이 형태의 함수량이 7.8 중량%임을 확인하였다.
실시예 10 - I형의 TGA 분석
열 무게 분석("TGA")시, 25 내지 130℃의 온도 범위에 걸쳐 측정된 TGA 중량 손실은 약 5.5 내지 약 8.0 중량%였다. TGA 측정은 칼 피셔법에 의해 측정된 함수량과 유사한 결과를 제공하였으며, 이는 페놀도팜 메실레이트 I형이 이론적 함수량이 8.2 중량%인 이수화물임을 증명하였다.
실시예 11 - 가습 조건 하에서의 I형의 안정성 분석
페놀도팜 메실레이트 I형을 실온에서 8 일 동안 100%의 상대 습도에 보관하 였다. 이 상대 습도 조건에 노출시킨 후 PXRD 분석은 하기 표 2에 나타난 바와 같이 샘플이 페놀도팜 메실레이트 I형을 유지하고 있음을 시사했다.
초기 형태: I형
일수: 8 일
%RH (XRD에 의한) 결정형
초기 샘플 I형
20 I형
40 I형
60 I형
80 I형
100 I형
실시예 12 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
2420 g의 메탄올과 17740 g의 물과 2.3의 pH를 제공하기에 충분한 11 g의 메탄설폰산의 혼합물 중 (크로마토그래피 후) 300 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 카트리지를 통해 정화하고, 200 g의 메탄올로 헹군 후, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 1800 g으로 농축시켰다. 현탁액을 교반하면서 실온에서 냉각시키고, 밤새 방치한 후, 2 시간 동안 0 내지 20℃에서 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 210 g의 물로 세정하고, 습윤 결정을 750 g의 이소프로판올로 세정하였다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 I형임을 확인하였다.
실시예 13 - 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조
2420 g의 메탄올과 17740 g의 물과 pH가 2.3인 11 g의 메탄설폰산의 혼합물 중 (크로마토그래피 후) 300 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 카트리지를 통해 정화하고, 200 g의 메탄올로 헹군 후, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 1800 g으로 농축시켰다. 현탁액을 교반하면서 실온에서 냉각시키고, 밤새 방치한 후, 2 시간 동안 0 내지 20℃에서 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 210 g의 물로 세정하고, XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 I형임을 확인하였다.
실시예 14 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
그 다음 실시예 12의 생성된 필터 케이크를 플라스크에서 4800 g의 이소프로판올로 현탁시키고, 1/2 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 냉각시키고 여과한 후, 결정을 210 g의 이소프로판올로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 269 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 15 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
그 다음 실시예 13의 생성된 필터 케이크를 플라스크에서 4800 g의 이소프로판올로 현탁시키고, 1/2 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 냉각시키고 여과한 후, 결정을 210 g의 이소프로판올로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 260.5 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 16 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
840 g의 메탄올과 6160 g의 물과 2.2의 pH를 제공하기에 충분한 양의 메탄설폰산의 혼합물 중 100 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 증발 플라스크에서 진공 하에서 1200 g으로 농축시켰다. 현탁액을 교반하면서 실온에서 냉각시키고, 밤새 방치한 후, 2 시간 동안 0 내지 2℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 우선 70 g의 물로 세정한 후, 250 g의 이소프로판올로 세정하였다. 케이크를 1600 g의 이소프로판올로 현탁시키고, 플라스크에서 1/2 시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온에서 냉각시키고, 여과하고, 결정을 70 g의 이소프로판올로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 60℃의 오븐에서 건조시켜 함수량이 0.22 중량%[솔비어스 분석(Solvias analysis)으로는 0.1 중량%]인 88.6 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 17 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
755 g의 메탄올과 5860 g의 물과 3.7의 pH를 제공하기에 충분한 0.2 g의 메탄설폰산의 혼합물 중 191 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 카트리지를 통해 정화하고, 100 g의 물로 헹군 후, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 800 g으로 농축시켰다. 그 다음, 1000 g의 물을 첨가하고, 현탁액을 0.8 ℓ로 증발시켰다. 현탁액을 교반하면서 실온에서 냉각시키고, 밤새 방치한 후, 2 시간 동안 0 내지 2℃에서 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 100 g의 물로 세정하고, 플라스크에서 1900 g의 이소프로판올로 현탁시킨 후, 1/2 시간 동안 환류시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 냉각시키고, 여과하고, 결정을 490 g의 이소프로판올과 10 g의 물의 혼합물로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 함수량이 0.1 중량%인 176 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 18 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
386 g의 메탄올과 pH를 2.25로 조정한 2830 g의 물과 0.7 g의 메탄설폰산의 혼합물 중 (크로마토그래피 후) 45 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 유닛을 통해 정화하고, 외부 조 온도를 60℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 300 g으로 농축시켰다. 현탁액을 실온에서 밤새 천천히 교반하면서 냉각시킨 후, 2 시간 동안 0 내지 2℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 32 g의 저온수로 세정한 후 120 g의 이소프로판올로 세정하였다. 필터 케이크를 800 g의 이소프로판올로 현탁시키고, 플라스크 내에서 1/2 시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 냉각시키고, 여과한 후, 결정을 32 g의 이소프로판올로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 60℃의 오븐에서 건조시켜 함수량이 0.2 중량%인 40.4 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 19 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
840 g의 메탄올과 pH를 2.26으로 조정한 6160 g의 물의 혼합물 중 (크로마토그래피 후) 100 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 유닛을 통해 정화하고, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 1260 g으로 농축시켰다. 현탁액을 실온에서 밤새 천천히 교반하면서 냉각시킨 후, 2 시간 동안 0 내지 2℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 70 g의 저온수로 세정한 후 250 g의 이소프로판올로 세정하였다. 필터 케이크를 1600 g의 이소프로판올로 현탁시키고, 플라스크 내에서 1/2 시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 냉각시키고, 여과한 후, 결정을 70 g의 이소프로판올로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 60℃의 오븐에서 건조시켜 샘플의 중량을 기준으로 함수량이 0.2 중량%이고 이소프로판올 함량이 3112 ppm인 91.5 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 20 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
1680 g의 메탄올과 pH를 2.25로 조정한 12320 g의 물과 1.4 g의 메탄설폰산의 혼합물 중 (크로마토그래피 후) 190.6 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 유닛을 통해 정화하고, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 1200 g으로 농축시켰다. 현탁액을 밤새 실온에서 천천히 교반하면서 냉각시킨 후, 2 시간 동안 0 내지 2℃에서 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 70 g의 저온수로 세정한 후, 250 g의 이소프로판올로 세정하였다. 필터 케이크를 1600 g의 이소프로판올에 현탁시키고, 플라스크 내에서 1/2 시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 냉각시키고, 여과한 후, 생성된 결정을 70 g의 이소프로판올로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 60℃의 오븐에서 건조시켜 함수량이 0.2 중량%(솔비아 분석에 의해 0.08 중량%)인 177.4 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 XRD 분석에 의해 생성물 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 21 - 페놀도팜 메실레이트 II 형의 제조
780 g의 메탄올과 5787 g의 물과 3.66의 pH를 제공하기에 충분한 0.1 g의 메탄설폰산의 혼합물 중 197.5 g의 페놀도팜 메실레이트의 용액을 1회용 필터 카트리지를 통해 정화하고, 100 g의 물로 헹군 후, 외부 조 온도를 70℃로 하여 증발 플라스크에서 진공 하에서 약 800 g으로 농축시켰다. 그 다음 1000 g의 물을 첨가하고, 현탁액을 0.8 ℓ로 증발시켰다. 현탁액을 실온에서 교반하면서 냉각시키고, 밤새 방치한 후, 2 시간 동안 0 내지 2℃에서 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 100 g의 물로 세정하고, 플라스크에서 1900 g의 이소프로판올로 현탁시키고, 1/2 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 냉각시키고, 여과하고, 결정을 490 g의 이소프로판올과 10 g의 물의 혼합물로 헹구었다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃의 오븐에서 건조시켜 함수량이 0.09 중량%인 179.4 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 생성물 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 22 - 페놀도팜 메실레이트 II 형 - 안정성
81.5 g의 실시예 17에서 제조된 생성물의 샘플을 진공 하에서 80℃에서 16 시간 동안 건조시켜 함수량이 0.05 중량%이고 이소프로판올 함량이 1620 ppm인 수득물 81.2 g을 얻었다. XRD 분석에 의해 생성물 샘플이 페놀도팜 메실레이트 II형임을 확인하였다.
실시예 23 - 페놀도팜 메실레이트 III 형의 제조
10 g의 페놀도팜 메실레이트 샘플을 100 g의 메탄올과 10 g의 물에 용해시킨 후, 0.4 g(0.2 당량)의 메탄설폰산으로 산성화시켰다. 용액을 75℃에서 증발시켜 건조시키고, 고체를 16 g의 비등하는 메탄올로 30 분 동안 분쇄하고, 40 g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 10 g의 에틸 아세테이트로 세정한 후, 10 g의 에틸 에테르로 세정하였다. 생성물을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃에서 건조시켜 함수량이 0.1 중량%인 9.2 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 생성물 샘플이 페놀도팜 메실레이트 III형임을 확인하였다.
실시예 24 - 페놀도팜 메실레이트 III 형의 제조
10 g의 페놀도팜 메실레이트 샘플을 400 g의 메탄올에 용해시키고, 용액을 약 50 ㎖ 부피로 증발시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과하고, 실온에서 건조시킨 후, 5.1 g의 생성물을 얻었다. XRD 분석에 의해 생성물 샘플이 페놀도팜 메실레이트 III형임을 확인하였다.
실시예 25 - III 형 안정성 - 가열
4.08 g의 실시예 22의 생성물의 샘플을 16 시간 동안 진공 하에서 80℃에서 건조시켜 함수량이 0.02 중량%이고 메탄올 함량이 766 ppm인 3.95 g의 수득물을 얻었다. XRD 분석에 의해 생성물 샘플이 페놀도팜 메실레이트 III형임을 확인하였다.
실시예 26 - III 형 TGA 분석
TGA로 분석시, 25 내지 100℃의 온도 범위에 걸쳐 측정된 TGA 중량 손실이 0.1 중량% 미만이었는데, 이는 페놀도팜 메실레이트 III형이 무수 상태임을 시사한다.
초기 형태: 무수 III형
일수: 8 일
%RH (TGA에 의한) 함수량 (XRD에 의한) 결정형
80 - III형
100 0.1% III형
초기 샘플 < 0.1% III형
실시예 27 - 페놀도팜 메실레이트 V형의 제조
약 100 ㎎의 실시예 1에서 제조된 페놀도팜 메실레이트 I형을 30 분 동안 100℃로 가열하였다. 가열된 샘플을 XRD, TAG 및 FTIR에 의해 분석하여 생성물이 페놀도팜 메실레이트 V형임을 확인하였다.
실시예 28 - V형의 TGA 분석
25 내지 120℃의 온도 범위에서 측정된 TGA 중량 손실은 약 5.6 중량%였다.
실시예 29 - 페놀도팜 메실레이트 VI형의 제조
실시예 2 및 4에서 제조된 페놀도팜 메실레이트 I형의 혼합물 약 50 ㎎을 8 일 동안 실온에서 0%의 상대 습도에 노출시켜 페놀도팜 메실레이트 VI형을 제조하였다. 노출된 물질의 XRD 및 TGA 분석의 결과를 하기 표 4에 제시하였다.
페놀도팜 메실레이트 I형의 흡습성 결과
초기 다형 형태: I형
일수: 8 일
%RH (TGA에 의한) 함수량 (XRD에 의한) 결정형
0 0.9 VI형
20 7.9 I형
40 8.0 I형
60 7.9 I형
80 8.0 I형
초기 8.0 I형
실시예 30 - 페놀도팜 메실레이트 VI 형의 제조
실시예 5에서 제조된 페놀도팜 메실레이트 I형의 샘플의 나머지 부분을 16 시간 동안 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 함수량이 1.19 중량%인 생성물을 얻었다. 동일한 조건 하에서 추가 16 시간 동안 건조시키자 함수량이 2.71 중량%가 되었다. 생성물을 3 일 동안 후드에서 주위 공기에 방치하자, 함수량이 4.7 중량%인 2.5 g의 생성물이 제조되었다. XRD 분석에 의해 생성물이 페놀도팜 메실레이트 VI형임을 확인하였다.
실시예 31 - 페놀도팜 메실레이트 VI 형의 제조
실시예 6에서 제조된 페놀도팜 메실레이트의 샘플의 나머지 부분을 16 시간 동안 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 함수량이 0.82 중량%인 생성물을 얻었다. 이 조건 하에서 추가 16 시간 동안 건조시키자 함수량이 0.94 중량%가 되었다. 3 일 동안 후드에서 주위 공기에 방치하자, 함수량이 4.63 중량%인 생성물이 제조되었다. XRD 분석에 의해 생성물이 페놀도팜 메실레이트 VI형임을 확인하였다.
실시예 32 - 페놀도팜 메실레이트 VI 형의 TGA 분석
페놀도팜 메실레이트 VI형에 대해 TGA 분석을 수행시, 25 내지 120℃의 온도 범위에 걸쳐 측정된 TGA 중량 손실이 약 4.6 내지 약 5.3 중량%였는데, 이는 페놀도팜 메실레이트 V형이 일수화물에 상당하는 이론 값 4.3 중량%의 페놀도팜 메실레이트의 수화 형태임을 시사하는 것이다.
실시예 33 - 결정의 크기
페놀도팜 메실레이트 결정형 I형, III형, V형 및 VI형 결정의 크기는 300 ㎛ 미만이다.
실시예 34 - 융점
가열 속도가 1.0°/분인 BUCHI 융점 B-545 기구를 이용하여 측정시, 페놀도팜 메실레이트 I형의 융점은 약 262 내지 264℃이고, 페놀도팜 메실레이트 II형의 융점은 약 260 내지 264℃이며, 페놀도팜 메실레이트 III형의 융점은 약 256 내지 271℃이며, 페놀도팜 메실레이트 V형의 융점은 약 261 내지 262℃이고, 페놀도팜 메실레이트 VI형의 융점은 약 261 내지 264℃이다.
상기 기술한 목적을 달성하기 위해 본 명세서에 개시된 본 발명을 설명한 것임은 명백하지만, 당업자는 다수의 변형 및 구체예를 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 청구 범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위에 들어가는 이러한 모든 변경 및 구체예를 포괄하고자 한다.

Claims (66)

  1. 페놀도팜 메실레이트 수화물.
  2. 약 16.4°, 18.8°, 21.8°, 23.9° 및 30.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 1210, 1571, 1643, 3178 및 3450 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트의 결정형 I형.
  3. 제2항에 있어서, 8.8°, 9.4°, 15.8°, 20.3° 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 약 536, 546, 959, 1421 및 1442 cm-1에서 흡수 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼; 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼; 25 내지 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 5.5 내지 약 8.0 중량%의 TGA 중량 손실; 및 300 ㎛ 미만의 결정 크기로 구성된 군에서 선택되는 테이터를 추가의 특징으로 하는 것인 결정형.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 페놀도팜 메실레이트는 이수화물인 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 형태는 5 일 이상 동안 0 내지 100%의 상대 습도 조건에의 노출에 안정한 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, XRD로 측정시 II, III, V 및 VI 형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정형을 약 5% 미만 함유하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  7. 제6항에 있어서, XRD로 측정시 II, III, V 및 VI 형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정형을 약 1% 미만 함유하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  8. 페놀도팜 메실레이트 및 물의 용액을 제공하는 단계; 용액으로부터 페놀도팜 메실레이트를 결정화시키는 단계; 및 페놀도팜 메실레이트 I형을 회수하는 단계를 포함하는, 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항의 페놀도팜 메실레이트 I형의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 페놀도팜 및 물의 용액은 페놀도팜 및 물의 혼합물을 약 20 내지 약 100℃의 온도로 가열하여 제조하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 약 60 내지 약 80℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄설폰산을 페놀도팜 메실레이트 및 물과 혼합하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 약 2 내지 약 4의 pH를 제공하는 양으로 메탄설폰산을 혼합하는 것인 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 페놀도팜 및 물의 혼합물은 메탄올을 더 포함하는 것인 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용액을 농축시킴으로써 결정화를 개시하여 현탁액을 형성시키는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용액을 약 20 내지 약 90℃로 가열함으로써 용액을 농축시키는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 약 50 내지 약 90℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0 내지 25℃의 온도로 용액을 냉각시키는 과정에 의해 결정화시키는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 0 내지 10℃의 온도로 용액을 냉각시키는 과정에 의해 결정화시키는 것인 방법.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 회수는 약 50 내지 약 90℃의 온도에서 진공 하에서 건조시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  20. 페놀도팜 메실레이트 V형을 약 7 일 이상 동안 80% 이상의 상대 습도에 노출시키는 것을 포함하는, 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항의 페놀도팜 메실레이트의 결정형 I형의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상대 습도는 약 90% 이상인 것인 방법.
  22. 약 17.5°, 19.2°, 21.2°, 23.4° 및 25.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 588, 1170, 1198, 1439 및 1587 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트의 결정형 III형.
  23. 제22항 또는 제23항에 있어서, 약 20.8°, 26.9°, 27.2°, 29.4° 및 32.1 ° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 1431, 2827, 2972, 3245 및 3409 cm-1에서의 FTIR 흡수 피크; 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 하는 것인 페놀도팜 메실레이트.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 함수량이 약 0.1 중량% 미만인 것을 추가의 특징으로 하는 것인 페놀도팜 메실레이트.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 비흡습성 무수 페놀도팜 메실레이트인 것인 페놀도팜 메실레이트.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 결정의 크기가 300 ㎛ 미만인 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, XRD로 측정시 I, II, V 및 VI 형을 포함하는 페놀도팜 메실레이트의 임의의 다른 결정형을 5 중량% 미만 포함하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  28. 제27항에 있어서, XRD로 측정시 I, II, V 및 VI 형을 포함하는 페놀도팜 메 실레이트의 임의의 다른 결정형을 1 중량% 미만 포함하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  29. 페놀도팜 메실레이트 및 메탄올을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 페놀도팜 메실레이트 III형을 용액으로부터 결정화시키는 단계; 및 페놀도팜 메실레이트 III형의 결정을 회수하는 단계를 포함하는, 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항의 페놀도팜 메실레이트 III형의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 메탄설폰산을 페놀도팜 메실레이트 및 물과 혼합하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 용액의 pH를 2 내지 4로 만들기에 충분한 양으로 메탄설폰산을 첨가하는 것인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 부피를 감소시켜 부피가 감소된 용액을 얻는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 부피가 감소된 용액을 비등하는 메탄올 중에서 분쇄하는 것인 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 용액을 냉각시킴으로써 결정화를 개시하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 5 내지 약 0℃의 온도로 냉각시킴으로써 결정화를 개시하는 것인 방법.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매를 혼합하여 결정화를 개시하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 반용매는 에틸 아세테이트인 것인 방법.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 내지 약 80℃의 온도에서 진공 하에서 건조시켜 회수하는 것인 방법.
  39. 약 9.4°, 19.2°, 20.6°, 21.8° 및 25.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 1159, 1430, 1497, 1639 및 3542 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페놀도팜 메실레이트 결정형 V형.
  40. 제39항에 있어서, 약 15.8°, 16.5°, 17.2°, 20.3° 및 27.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 1043, 1211, 2528.3, 2649.2 및 2927.1 cm-1에서의 FTIR 흡수 피크; 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 페놀도팜 메실레이트 결정.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 함수량이 일수화물 형태에 상당하는 약 4.3 중량%인 것인 결정질 페놀도팜 메실레이트 결정.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 결정의 크기가 300 ㎛ 미만인 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, XRD로 측정시 I, II, III 및 VI 형을 포함하는 임의의 다른 결정형을 약 10% 미만 함유하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  44. 제43항에 있어서, 약 5% 미만의 I, II 및 III 형 및 10% 미만의 VI형을 함유하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  45. 제43항에 있어서, XRD에 의해 측정시 I, II, III 및 VI 형을 포함하는 임의의 다른 결정형을 5 중량% 미만 포함하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  46. 제43항에 있어서, XRD에 의해 측정시 I, II, III 및 VI 형을 포함하는 임의의 다른 결정형을 1 중량% 미만 포함하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  47. 페놀도팜 메실레이트 I형을 가열하여 페놀도팜 메실레이트 V형을 얻는 것을 포함하는, 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항의 페놀도팜 메실레이트 V형의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 약 80 내지 약 120℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 약 100℃로 가열하는 것인 방법.
  50. 약 17.3°, 19.7°, 23.0°, 24.3° 및 30.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 및 약 559, 1259, 1579, 3168 및 3642 cm-1에서 cm-1 단위의 특징적인 흡수 밴드를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 것인 페놀도팜 메실레이트 VI형의 결정형.
  51. 제50항에 있어서, 15.8°, 16.6°, 20.3°, 27.8° 및 28.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 785, 1320, 1376, 1463 및 2865 cm-1에서의 FTIR 흡수 피크; 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 FTIR 흡수 스펙트럼; 25 내지 120℃의 온도 범위에 걸쳐 측정시 약 4.6 내지 5.3 중량%의 TGA 중량 손실; 25 내지 100℃의 온도 범위에 걸쳐 측정시 약 0.9 중량%의 TGA 중량 손실; 및 칼 피셔법에 의해 측정시 약 4.6%의 함수량으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 하는 것인 결정형.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 일수화물 또는 무수 형태인 것인 결정형.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 결정의 크기가 300 ㎛ 미만인 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, XRD에 의해 측정시 I, II, III 및 VI 형을 포함하는 임의의 다른 결정형을 약 10% 미만 함유하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% 미만의 I, II 및 III 형 및 10% 미만의 VI형을 함유하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, XRD에 의해 측정시 I, II, III 및 VI 형을 포함하는 임의의 다른 결정형을 5 중량% 미만 포함하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  57. 제56항에 있어서, XRD에 의해 측정시 I, II, III 및 VI형을 포함하는 임의의 다른 결정형을 1 중량% 미만 포함하는 것인 페놀도팜 메실레이트의 결정형.
  58. 페놀도팜 메실레이트 I형으로부터 용매를 제거하여 페놀도팜 메실레이트 VI형을 얻는 것을 포함하는, 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항의 페놀도팜 메실레이트 VI형의 제조 방법.
  59. 제58항에 있어서, 페놀도팜 메실레이트 I형을 5 일 이상 동안 약 10% 미만의 상대 습도에 노출시킴으로써 용매를 제거하는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 페놀도팜 메실레이트 I형을 약 5% 미만의 상대 습도에 노출시킴으로써 용매를 제거하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 페놀도팜 메실레이트 I형을 7 일 이상 동안 실온에서 약 0%의 상대 습도에 노출시킴으로써 용매를 제거하는 것인 방법.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 내지 약 70℃의 온도로 가열함으로써 용매를 제거하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 온도는 약 40℃인 것인 방법.
  64. 페놀도팜 메실레이트 I형, 페놀도팜 메실레이트 III형, 페놀도팜 메실레이트 V형 및 페놀도팜 메실레이트 VI형으로 구성된 군에서 선택되는 페놀도팜 메실레이트의 결정형을 1 이상 포함하는 약학적 조성물.
  65. 1 이상의 페놀도팜 메실레이트의 결정형 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 블렌딩하는 것을 포함하는, 제64항의 약학적 조성물의 제조 방법.
  66. 고혈압의 치료가 필요한 환자에게 제64항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법.
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