MX2008002216A - Formas cristalinas de mesilato de fenoldopam. - Google Patents

Formas cristalinas de mesilato de fenoldopam.

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fenoldopam
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Pierluigi Rossetto
Judith Aronhime
Sigalit Levi
Peter Lindsay Macdonald
Ettore Bigatti
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Abstract

La invencion proporciona nuevas formas cristalinas de mesilato de fenoldopam; a saber: el Tipo 1 de mesilato de fenoldopam, el Tipo III de mesilato de fenoldopam, el Tipo V de mesilato de fenoldopam y el Tipo VI de mesilato de fenoldopam, metodos para preparar las formas cristalinas y composiciones farmaceuticas que comprenden las formas cristalinas de mesilato de fenoldopam de la presente invencion.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE MESILATO DE FENOLDOPAM Campo de la invención El objeto de la presente invención son formas polimorfas de mesilato de fenoldopam. En particular, el objeto son nuevas formas cristalinas de mesilato de fenoldopam, procesos de cristalización para obtener nuevas formas cristalinas y composiciones farmacéuticas que comprendan al menos una de las estructuras cristalinas de mesilato de fenoldopam.
Antecedentes de la invención El mesilato de fenoldopam, 6-cloro-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l- (4- hidroxifenilo) -[ ÍH] -3-benzazepina-7 , 8-diol metanosulfonato es un polvo de un color entre blanco y hueso cuya fórmula química es La inyección de mesilato de fenoldopam, U.S.P. o COLORPAM®, es una agonista receptora similar a DI de dopamina. La formulación del producto es una solución que se diluye para infusiones intravenosas. Asimismo, el producto se indica para tratamientos de corto plazo de hipertensión grave en hospitales.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas del estado sólido del mesilato de fenoldopam. Dichas propiedades pueden alterarse mediante el control de las condiciones en las que se obtiene la forma sólida de mesilato de fenoldopam. Las propiedades físicas en estado sólido inlcuyen, por ejemplo, la capacidad de fluidez del sólido molido. La capacidad de fluidez afecta la facilidad con que se manipula el material durante su procesamiento para convertirlo en un producto farmacéutico. Al desarrollar una fórmula para una pastilla o cápsula, el especialista en fórmulas debe tener en cuenta aquellos casos en que las partículas de un compuesto en polvo no fluyen entre ellas fácilmente. Ello puede requerir el uso de agentes deslizantes como el dióxido de silicona coloidal, el talco, el almidón o el fosfato calcico tribásico.
Otra propiedad importante de un compuesto farmacéutico en estado sólido es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el líquido estomacal del paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que pone un límite mayor sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente alcanza el torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución es otro factor que se debe tener en cuenta para la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. Asimismo, la forma sólida de un compuesto puede alterar su acción cuando se lo compacta como también su capacidad de almacenamiento.
El descubrimiento de nuevas formas polimorfas de un compuesto útil desde el punto de vista farmacéutico brinda una nueva oportunidad para mejorar el rendimiento de un producto farmacéutico. Ello amplía el conjunto de materiales que un científico de formulaciones tiene a su disposición para el diseño, por ejemplo, de una dosis de un fármaco con un perfil de liberación determinado u otras características deseadas. En esta ciencia, es necesario que existan otras formas cristalinas de mesilato de fenoldopam.
Extracto de la invención El objeto de la presente invención lo constituyen formas cristalinas de mesilato de fenoldopam, métodos de preparación de formas cristalinas de mesilato de fenoldopam y composiciones farmacéuticas que comprendan tales formas cristalinas de mesilato de fenoldopam.
Según una de las formas que puede tomar la invención, el objeto de dicha invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada de un grupo formado por un estructura de PXRD [Powder X-ray Dif fra ction ; difra cción por rayos X en polvo] con picos de alrededor de 16,4°, 18,8°, 21,8°, 23,9° y 30,8° 2 T ± 0,2° 2 T . Asimismo, dicha forma está caracterizada por un espectro de una espectroscopia infrarroja transformada de Fourier ("FTIR") con bandas de absorción características en unidades de cm-1 de aproximadamente 1210, 1571, 1643, 3178 y 3450 cm-1.
Según otra forma, el objeto de la invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada de un grupo que consiste en una estructura de una PXRD con picos de alrededor de 17,5°, 19,2°, 21,2°, 23,4° y 25,3° 2 T ± 0,2° 2 T y en un espectro ("FTIR") de una espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm-1 de alrededor de 588, 1170, 1198, 1439 y 1587 cm"1.
Según otra de sus formas, el objeto de la invención es una forma cristalina caracterizada por información seleccionada de un grupo compuesto de una estructura de una PXRD con picos de alrededor de 9,4°, 19,2°, 20,6°, 21,8° y 25,3° 2 T ± 0,2° 2 T y de un espectro ("FTIR") de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de alrededor de 1159, 1430, 1497, 1639 y 3542 cm"1.
Según otra de sus formas, el objeto de la invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada de un grupo compuesto de una estructura de un PXRD con picos de alrededor de 17,3°, 19,7°, 23,0°, 24,3° y 30,0° 2 T ± 0,2° 2 T y un espectro ("FTIR") de una espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de alrededor de 559, 1259, 1579, 3168 y 3642 cm"1.
Según otra forma, el objeto de la invención es un proceso de preparación del tipo II de mesilato de fenoldopam que comprende la obtención de una solución con isopropanol y mesilato de fenoldopam; cristalización a fin de obtener mesilato de fenoldopam; y aislamiento del tipo II de mesilato de fenoldopam.
Breve descripción de las Figuras Figura 1. Muestra un difractograma XRD [X-Ray Di f fra ction ; difra cción de rayos X] del tipo I de mesilato de fenoldopam; Figura 2. Muestra un difractograma XRD del tipo II de mesilato de fenoldopam; Figura 3. Muestra un difractograma XRD del tipo III de mesilato de fenoldopam; Figura 4. Muestra un difractograma XRD del tipo V de mesilato de fenoldopam; Figura 5. Muestra un difractograma XRD del tipo VI de mesilato de fenoldopam; Figura 6. Muestra un espectro FTIR del tipo I de mesilato de fenoldopam; Figura 7. Muestra un espectro FTIR del tipo II de mesilato de fenoldopam; Figura 8. Muestra un espectro FTIR del tipo III de mesilato de fenoldopam; Figura 9. Muestra un espectro FTIR del tipo V de mesilato de fenoldopam; y Figura 10. Muestra un espectro FTIR del tipo VI de mesilato de fenoldopam; Descripción detallada de las formas preferidas de la invención El objeto de la presente invención lo constituyen formas cristalinas de mesilato de fenoldopam y métodos de preparación de dichas formas. Preferentemente, las formas cristalinas de mesilato de fenoldopam de la invención son al menos de alrededor de 10 por ciento por peso puras. Con mayor preferencia, son al menos 25 por ciento por peso puras y, lo mejor, es que sean de al menos alrededor de 50 por ciento por peso puras. Las formas cristalinas de mesilato de fenoldopam que se prefieren en particular son de entre aproximadamente 90 por ciento a substancialmente 100 por ciento por porcentaje de peso puras.
El estándar de referencia de USP [Uni ted Sta tes Pharmacopeia ; Farmacopea de los Estados Unidos] CAT#1269458 se caracterizó mediante un espectro ("XRD") de difracción de rayos X en polvo con picos en grados 2 T ± 0,2° 2 T y por bandas de absorción de un espectro FTIR en unidades de cm"1. La información se resume en el cuadro 1.
Cuadro 1: tipo II Según una de sus formas, el objeto de la invención es hidrato de mesilato de fenoldopam.
Según otra forma, el objeto de la invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada de un grupo compuesto de una estructura de una PXRD con picos de alrededor de 16,4°, 18,8°, 21,8°, 23,9° y 30,8° 2 T ±0,2° 20 y de un espectro ("FTIR") de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de alrededor de 1210, 1571, 1643, 3178 y 3450 cm"1. En el presente documento, se denomina "tipo I" a esta forma cristalina de mesilato de fenoldopam. Asimismo, dicha forma cristalina de mesilato de fenoldopam puede caracterizarse por datos seleccionados de un grupo compuesto de una estructura de un PXRD con valores máximos de alrededor de 8,8°, 9,4°, 15,8°, 20,3° y 23,3° 20 ±0,2° 20; un espectro FTIR con valores máximos de absorción de aproximadamente 536, 546, 959, 1421 y 1442cm"1; una estructura de un PXRD substancialmente igual a la que muestra la figura 1; y un espectro de absorción FTIR substancialmente igual al que muestra la figura 6. Preferentemente, el mesilato de fenoldopam es un hidrato, con pérdida de peso TGA [Thermogravimetric Analysis ; análisis termogravimétrico] de entre 5,5 y alrededor de 8,0 por ciento por peso con un rango de temperatura de entre 25° a 130°C. Las medidas TGA proporcionaron resultados similares al contenido acuoso según la técnica Karl Fisher, lo que demostró que el tipo I de mesilato de fenoldopam es un dihidrato con alrededor 8,2 por ciento por peso de contenido acuoso teórico. Asimismo, la forma cristalina es estable cuando se la expone a condiciones de humedad relativas de entre 0 y 100% por más de 5 días, es decir, sigue siendo un dihidrato tipo I.
De igual modo, la presente invención proporciona tipo I de mesilato de fenoldopam substancialmente puro con menos de aproximadamente 5%, preferentemente, menos de aproximadamente 1% de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam, según medición realizada por un XRD. En ella, cualquier otra forma cristalina pueden ser los tipos II, III, V y VI.
El tipo I de mesilato de fenoldopam puede formarse mediante una disolución con mesilato de fenoldopam y agua; cristalización del mesilato de fenoldopam de la disolución y aislamiento del tipo I de mesilato de fenoldopam.
Preferentemente, para disolver el mesilato de fenoldopam en el agua, se calienta una combinación de mesilato de fenoldopam y agua a una temperatura de entre aproximadamente 20°C. y alrededor de 100°C. Con mayor preferencia, la temperatura de calentamiento es de entre alrededor de 60°C. y aproximadamente 80°C. Preferiblemente, el mesilato de fenoldopam se disuelve mediante la adición de un alcohol, con preferencia, metanol. Es deseable que se acidifique la disolución con ácido metanosulfónico hasta alcanzar un pH de alrededor de entre 2 y aproximadamente 4 y que haya una cantidad suficiente de ácido para alcanzar el pH deseado. Preferentemente, la disolución se clarifica mediante filtración antes de la cristalización. Es mejor que el volumen de la disolución se reduzca al vacío a una temperatura de entre aproximadamente 50° y alrededor 90°C. para formar una suspensión e iniciar la cristalización, en especial cuando se utiliza un alcohol. Según su uso en el presente documento, el término "vacío" se refiere a una presión ambiental menor de aproximadamente 100 mm. Hg. Es preferible que la cristalización se realice mediante enfriamiento a una temperatura de entre alrededor de 0° y aproximadamente 25°C. y aún mejor es que la temperatura sea de entre aproximadamente 10° y aproximadamente 0°C. Es deseable que el aislamiento del tipo I de mesilato de fenoldopam se realice por cualquier medio conocido en la ciencia, por ejemplo, filtración, lavado y secado. Preferentemente, los cristales del tipo I de mesilato de fenoldopam se lavan con agua y se secan al vacío a una temperatura de entre alrededor de 50° y aproximadamente 90°C.
Alternativamente, el tipo I de mesilato de fenoldopam puede prepararse mediante la exposición del tipo V de mesilato de fenoldopam a más de 80% de humedad relativa durante más de aproximadamente 7 días. Preferentemente, la exposición se hace a temperatura ambiente y la humedad relativa es mayor de alrededor de 90%.
Según otra de sus formas, el objeto de la invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada de un grupo compuesto de una estructura de un PXRD con valores máximos de alrededor de 17,5°, 19,2°, 21,2°, 23,4° y 25,3° 20 ± 0,2° 20 y de un espectro ("FTIR") de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de aproximadamente 588, 1170, 1198, 1439 y 1587 cm"1. En el presente documento, se denomina "tipo III" a esta forma cristalina de mesilato de fenoldopam. De igual modo, la forma cristalina de mesilato de fenoldopam puede caracterizarse mediante información seleccionada de un grupo compuesto de una estructura de un PXRD con valores máximos de alrededor de 20,8°, 26,9°, 27,2°, 29,4° y 32,1° 20 ± 0,2° 20; valores máximos de absorción FTIR de aproximadamente 1431, 2827, 2972, 3245 y 3409 cm"1; una estructura de un PXRD substancialmente igual a que muestra la figura 3; y un espectro de absorción FTIR substancialmente igual al que muestra la figura 8. Preferentemente, el tipo III de mesilato de fenoldopam equivale a la forma anhidra. Con mayor preferencia, el mesilato de fenoldopam es anhidro y no es higroscópico.
Asimismo, la presente invención proporciona tipo III de mesilato de fenoldopam substancialmente puro con menos de aproximadamente 5% de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam o, preferentemente, menos de 1%, según medición por un XRD. Las otras formas critalinas pueden ser tipo I, II, V y VI .
El tipo III de mesilato de fenoldopam puede prepararse mediante la provisión de una disolución que comprenda mesilato de fenoldopam y metanol; la cristalización del tipo III de mesilato de fenoldopam que se obtiene de la suspensión; y el aislamiento de los cristales del tipo III de mesilato de fenoldopam.
Preferentemente, la disolución se acidifica con ácido metanosulfónico. Con preferencia, se utiliza una cantidad suficiente de ácido para obtener el pH buscado. Preferiblemente, se extrae el disolvente de la disolución. Es mejor que se extraiga el disolvente por evaporación hasta que se seque y que la disolución se triture en metanol hirviendo. También, que se cristalice la disolución mediante la adición y mezcla de antidisolvente o mediante el enfriamiento de la disolución. Es preferible que la disolución se enfríe a una temperatura de entre aproximadamente 5°C. y alrededor de 0°C. Asimismo, que el anti-disolvente sea acetato etílico. Lo más recomendable es que tanto el enfriamiento como el anti-disolvente se utilicen para inducir la cristalización. El aislamiento de cristales es un procedimiento conocido en la ciencia y se puede realizar, por ejemplo, mediante filtración, lavado y secado. Con preferencia, el lavado se realiza con el anti-disolvente y con éter etílico sucesivamente y los cristales se secan al vacío a una temperatura de entre alrededor de 40° y aproximadamente 80°C.
Según otra de sus formas, el objeto de la invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada del grupo compuesto de una estructura de un PXRD con valores máximos de alrededor de 9,4°, 19,2°, 20,6°, 21,8° y 25,3° 20 ± 0,2° 20 y de un espectro ("FTIR") de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de aproximadamente 1159, 1430, 1497, 1639 y 3542 cm"1. En el presente documento, esta forma cristalina de mesilato de fenoldopam se denomina "tipo V". De igual modo, la forma cristalina de mesilato de fenoldopam puede caracterizarse por información seleccionada de un grupo compuesto de una estructura de un PXRD con valores máximos de aproximadamente 15,8°, 16.5°, 17,2°, 20,3° y 27,7° 20 ± 0,2° 20; valores máximos de absorción FTIR de aproximadamente 1043, 1211, 2528,3, 2649,2, 2927,1 cm"1; una estructura de un PXRD substancialmente igual a la que muestra la figura 4; y un espectro de absorción FTIR substancialmente igual al que muestra la figura 9. El tipo V de mesilato de fenoldopam es una forma de hidrato de mesilato de fenoldopam en la que el valor teórico del monohidrato es 4,3 por ciento por peso.
La presente invención también proporciona tipo V de mesilato de fenoldopam substancialmente puro con menos de aproximadamente 10%, con preferencia, menos de alrededor de 5% y, aún con mayor preferencia, menos de aproximadamente 1% de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam, según una medición de XRD, en la que cualquier otra forma cristalina puede ser la forma I, II, III o VI. Por ejemplo, el tipo V de mesilato de fenoldopam substancialmente puro puede contener menos de alrededor de 5% de los tipos I, II y III y menos de 10% de tipo VI.
El tipo V de mesilato de fenoldopam puede prepararse mediante el calentamiento del tipo I de mesilato de fenoldopam. Preferentemente, el tipo I de mesilato de fenoldopam se calienta a una temperatura de alrededor de entre 80° y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, se calienta a una temperatura de aproximadamente 100°C. Como podrá advertir una persona que conoce la ciencia, el tiempo requerido para obtener mesilato de fenoldopam cristalino será variado y dependerá, entre otros factores, de la cantidad de precipitado que se debe calentar y la temperatura de calentamiento. Ello puede determinarse mediante lecturas de PXRD periódicas.
Según otra de sus formas, el objeto de la invención es una forma cristalina de mesilato de fenoldopam caracterizada por información seleccionada de un grupo que comprende una estructura de un PXRD con valores máximos de alrededor de 17,3°, 19,7°, 23,0°, 24,3° y 30,0° 20 ± 0,2° 20 y un espectro ("FTIR") de espectroscopia infrarroja transformada Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de aproximadamente 559, 1259, 1579, 3168 y 3642 cm"1. En el presente documento, se denomina "tipo VI" a este tipo de mesilato de fenoldopam cristalino. Asimismo, el mesilato de fenoldopam cristalino puede caracterizarse por información seleccionada de un grupo de una estructura de un PXRD con valores máximos de aproximadamente 15,8°, 16,6°, 20,3°, 27,8° y 28,7° 20 ± 0,2° 20/ valores máximos de absorción FTIR de aproximadamente 785, 1320, 1376, 1463 y 2865 cm"1; una estructura de un PXRD substancialmente igual a la que muestra la figura 5; y un espectro de absorción FTIR substancialmente igual al que muestra la figura 10. Es posible que el mesilato de fenoldopam tenga una pérdida de peso según un TGA medida a temperaturas de entre 25°C. y 120°C de alrededor de 4,6 a 5,3% por peso. Alternativamente, es posible que dicho mesilato de fenoldopam tenga contenido acuoso, según la técnica de Karl Fisher (KF) , de alrededor de 4,6%. El mesilato de fenoldopam puede tener una pérdida de peso según un TGA medida a temperaturas de entre 25°C. y 100°C. de alrededor de 0,9% por peso. Tanto el TGA y el KF muestran que la forma es monohidrato o anhidra y que el valor teórico para la forma de monohidrato es de 4 , 3% por peso .
La presente invención también proporciona tipo VI de mesilato de fenoldopam substancialmente puro con menos de alrededor de 10%, preferentemente, menos de alrededor de 5% y, aún con mayor preferencia, menos de aproximadamente 1% de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam, según una medición realizada por un XRD, en la que otras formas cristalinas pueden ser los tipos I, II, III y V. Por ejemplo, el tipo VI de mesilato de fenoldopam substancialmente puro puede contener menos de alrededor de 5% de los tipos I, II y III y menos de aproximadamente 10% del tipo V.
El tipo VI de mesilato de fenoldopam puede prepararse mediante la extracción de disolvente del tipo I de mesilato de fenoldopam. Se puede extraer mediante la exposición del tipo I de mesilato de fenoldopam a menos de aproximadamente 10% de humedad relativa durante al menos 5 días. Preferentemente, 8 días son suficientes y el tipo I de mesilato de fenoldopam se expone a 0 por ciento de humedad relativa. Alternativamente, la extracción del disolvente se realiza mediante calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 20° y aproximadamente 70°C. Es deseable que el calentamiento se haga al vacío y a una temperatura de alrededor de 40°C. Como una persona que conoce la ciencia lo podrá notar, el tiempo requerido para obtener mesilato de fenoldopam cristalino es variado y ello depende, entre otros factores, de la cantidad de precipitado y la temperatura al que se expone. Asimismo, ello puede determinarse mediante lecturas de PXRD periódicas. La extracción del disolvente resulta en tipo VI con una pérdida de peso según un TGA medida con un rango de temperatura de entre 25°C. y 100°C. de alrededor de 0,9% por peso .
El tamaño de los cristales del tipo I, del tipo III, del tipo V y del tipo VI de las formas cristalinas de mesilato de fenoldopam es menor de 300µm.
Según otra forma, el objeto de la invención es un procedimiento de preparación del tipo II de mesilato de fenoldopam que comprende la obtención de una disolución con isopropanol y mesilato de fenoldopam; una cristalización para obtener mesilato de fenoldopam; y el aislamiento de tipo II de mesilato de fenoldopam. Preferentemente, la disolución se prepara mediante la suspensión de tipo I de mesilato de fenoldopam en isopropanol a temperatura de ebullición por vapor hasta que se disuelve. Con preferencia, la cristalización se obtiene mediante el enfriamiento de la disolución hasta alcanzar una temperatura de entre aproximadamente -20°C. y alrededor de 27°C. El aislamiento del mesilato de fenoldopam puede realizarse por cualquier método conocido en la ciencia, por ejemplo, filtrado, lavado y secado.
Es deseable que se seque a una temperatura de entre aproximadamente 60°C. y 80°C. Como lo podrá notar cualquier persona que conoce la ciencia, el tiempo requerido para obtener mesilato de fenoldopam cristalino es variado, lo que depende, entre otros factores, de la cantidad de precipitado y de la temperatura de enfriamiento. Ello puede determinarse mediante lecturas de PXRD periódicas.
Según otra forma, el objeto de la invención es un método de tratamiento de hipertensión que comprende la administración a un paciente de una composición farmacéutica que contenga al menos uno de los tipos I, III, V y VI de mesilato de fenoldopam.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen al menos uno de los tipos I, III, VI, V y VI de mesilato de fenoldopam cristalino. Dichos tipos pueden, de manera opcional, estar mezclados con otras/s formas de mesilato de fenoldopam. Además del/de los ingrediente/s activo/s, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. La incorporación de excipientes a la formulación se realiza por distintas razones. [00036] Los diluyentes aumentan el volumen de la composición farmacéutica sólida y pueden facilitarles al paciente y a la persona que lo atiende el manejo de la dosis farmacéutica que contenga la composición. Los diluyentes para las composiciones sólidas pueden ser, por ejemplo, celulosa microcristalina (p. ej . , AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato calcico, sulfato calcico, azúcar, dextratos, dextrina, glucosa, dihidrato fosfato calcico dibásico, fosfato calcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (p.ej., EUDRAGIT®) , cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan para crear una forma de dosis, por ejemplo, una pastilla, pueden incluir excipientes cuyas funciones sean, entre otras, la de contribuir con la unión del ingrediente activo y otros excipientes luego de la compresión. Las sustancias aglutinantes que se utilizan en composiciones farmacéuticas sólidas pueden ser goma arábica, ácido algínico, carbomer (p. ej . , carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, celulosa etílica, gelatina, goma guar, grasa vegetal hidrogenada, celulosa hidroxietílica, celulosa hidroxipropila (p.ej., KLUCEL®) , hidroxipropilmetilcelulosa (p.ej., METHOCEL®), glucosa líquida, silicato de aluminio de magnesio, maltodextrina, celulosa metílica, polimetacrilatos, polividona (p.ej., KOLLIDON® o PLASDONE®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
Puede aumentarse la velocidad de disolución en el estómago del paciente de una composición farmacéutica sólida compactada mediante la incorporación de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes pueden ser ácido algínico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica (p.ej., AC-DI-SOL®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicona coloidal, croscarmelosa sódica, crospolividona (p.ej., KOLLIDON® o POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de aluminio magnésico, celulosa metílica, celulosa microcristalina, potasio polacrilin, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato de almidón sódico (p.ej., EXPLOTAB®) y almidón. [00039] Se pueden agregar agentes aglutinantes para mejorar la fluidez de una composición sólida que no se encuentre compactada y para mejorar la precisión de la dosis. Los excipientes que pueden funcionar como agentes aglutinantes pueden ser el dióxido de silicona coloidal, el trisilicato magnésico, la celulosa en polvo, el almidón, el talco y el fosfato calcico tribásico.
Cuando una forma de dosis como una pastilla se prepara mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un instrumento perforador y tinte. Algunos excipientes e ingredientes activos tienden a adherirse a la superficie del instrumento perforador y al tinte, lo que puede causar marcas u otras irregularidades en la superficie del producto. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y para permitir que el producto se despegue del tinte más fácilmente. Pueden actuar como lubricantes el estearato magnésico, el estearato calcico, el monoestearato gliceril, el palmitoestearato gliceril, el aceite de risino hidrogenado, la grasa vegetal hidrogenada, el aceite de parafina, el macrogol, el benzoato sódico, el sulfato laurílico sódico, el fumarato estearílico sódico, el ácido esteárico, los polvos de talco y el estearato cinc.
Los agentes saborizantes y los que realzan el sabor hacen más agradable la dosis para el paciente. Los agentes saborizantes y los que realzan el sabor más comunes para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención pueden ser el maltol, la vainillina, la etilvainillina, el mentol, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el maltol etílico y el ácido tartárico.
Asimismo, las composiciones líquidas y sólidas pueden teñirse con colorantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Ellos permiten mejorar su apariencia y/o facilitarle al paciente la identificación del producto y del nivel de dosis por unidad. [00043] En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el mesilato de fenoldopam y cualquier otro excipiente sólido se disuelve o se pone en suspensión en un medio líquido, por ejemplo, agua, grasas vegetales, alcohol, macrogol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes que dispersen de forma uniforme en la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sean solubles en un medio líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles para las composiciones líquidas de la presente invención pueden ser, por ejemplo, la gelatina, la yema del huevo, la caseína, el colesterol, la goma arábiga, el tragacanto, el chondrus, la pectina, la celulosa metílica, el carbomer, el alcohol cetoestearílico y el alcohol cetílico.
De igual modo, las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener un agente para realzar la viscosidad que mejore la sensación en la boca del producto y/o cubra las paredes del tracto gastrointestinal. Dicho agente puede ser goma arábiga, bentonita de ácido algínico, carbomer, carboximetilcelulosa calcica o sódica, alcohol cetoestearílico, celulosa metílica, celulosa etílica, goma guar gelatina, celulosa hidroxietilica, celulosa hidroxipropila, celulosa metílica hidroxipropila, maltodextrina, alcohol de polivinilo, polividona, carbonato de propileno, alginato glicol propileno, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, tragacanto de almidón y goma xantan.
Para mejorar el sabor, pueden agregarse agentes endulzantes como el sorbitol, la sacarina, la sacarina sódica, la sacarosa, el aspartamo, la fructosa, el manitol y la azúcar invertida. [00047] Pueden agregarse quelantes y agentes preservativos a niveles que sean seguros para su ingestión a fin de mejorar la capacidad de almacenamiento. Entre otros, puede utilizarse el alcohol, el benzoato sódico, el tolueno hidroxi butilado, el butil hidroxianisol y el ácido edético.
Conforme a la presente invención, una composición líquida puede contener un agente amortiguador, por ejemplo, ácido gucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico. El científico de formulaciones puede seleccionar fácilmente los excipientes y determinar las cantidades utilizadas según su experiencia, la consideración de los procedimientos estándares y de los trabajos de referencia en el área.
Las composiciones sólidas de la presente invención pueden ser polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosis pueden administrarse por vía oral, sublingual o entre las encías y mejillas, rectal, parenteral (puede ser subcutánea, intramuscular e intravenosa), por inhalación y por vía oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dependerá de la esencia y gravedad de la afección que se trate, la vía preferida para la presente invención es la oral. Las dosis pueden presentarse de manera conveniente por unidad y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos de la ciencia farmacéutica .
EJEMPLOS Ya descriptas ciertas formas preferidas de la invención, las personas que conocen la ciencia podrán advertir otras formas posibles al tomar en consideración la descripción. De igual modo, la invención se define mediante referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Las personas que conocen la ciencia podrán notar que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
La información de la difracción en polvo por rayos X se obtuvo mediante métodos conocidos de la ciencia con un difractómetro de rayos X en polvo SCINTAG modelo X ' TRA provisto de un detector de estado sólido. La radiación por rayos X fue de cobre con una longitud de onda de 1,5418Á. Para las medidas, se utilizó un recipiente de muestras de aluminio circular con fondo cero. Todos los valores máximos se encuentran dentro de ± 0,2° 20.
El análisis TGA se hizo con un dispositivo termogravimétrico Mettier M3 con muestras de alrededor de 8 mg . y una velocidad de exploración de 10°C./min. de 25°C. a 200°C. y se restó un resultado en blanco de la muestra. Se purgó al horno TGA constantemente con gas nitrógeno a un flujo de 40ml./min. y se utilizaron crisoles de alúmina de 150 µl estándar cubiertos por tapas con 1 orificio.
Las medidas de espectroscopias FTIR se obtuvieron con un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One. Las muestras se analizaron con una técnica de reflexión difusa (DRIFT). Las muestras se molieron finas con bromuro de potasio y el espectro se grabó con bromuro de potasio como fondo de un accesorio de reflexión difusa. Para cada muestra, se realizaron 16 exploraciones de entre 4000 a 400 cm"1 con una resolución de 4,0 cm"1.
El análisis Karl Fisher se realizó con métodos conocidos en la ciencia y pesos de muestras de al menos 70 mg .
Los puntos de ebullición se midieron con un instrumento Buchi B- 545, calentamiento de entre 205°C. y 300°C. a 1,0 grados/min.
Ejemplo 1 - Preparación del tipo I de mesilato de fenoldopam Se obtuvieron y purificaron 200 gramos de mesilato de fenoldopam mediante una cromatografía de columna y, a continuación, una única cristalización. Luego, se combinaron los cristales húmedos del mesilato de fenoldopam con una mezcla de 560 gramos de metanol y 1400 gramos de agua y 0,2 g. de ácido metanosulfónico, suficiente para proporcionar un pH de 3,7 para formar una disolución. Esa disolución se aclaró mediante una unidad de filtro descartable y se concentró al vacío en un matraz de evaporación con una temperatura de baño externa de 60°C para aproximadamente 950 gramos. Luego se enfrió la suspensión a una temperatura entre 0° y 2°C. y se revolvió durante la noche. A continuación, se filtró. Se lavaron los elementos sólidos que quedaron entre las capas del filtro con 100 gramos de agua fría y se secó el producto en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas, lo que rindió 172,4 gramos de producto. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I.
Ejemplo 2 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Se obtuvieron y purificaron 200 gramos de mesilato de fenoldopam mediante una cromatografía de columna y, luego, cristalización única. A continuación, se combinaron los cristales mojados de mesilato de fenoldopam con una mezcla de 560 gramos de metanol y 1400 gramos de agua para formar una disolución que se aclaró a través de una unidad de filtro descartable. Asimismo, se la concentró al vacío en un matraz de evaporación con una temperatura de baño externo de 60°C. hasta pesar aproximadamente 950 gramos. Luego, se enfrió la suspensión a una temperatura de entre 0° y 2°C. revolviendo durante dos horas y, a continuación, se la filtró. Las partículas sólidas que quedaron entre las capas del filtro se lavaron con 100 gramos de agua fría y el producto se secó en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas. El producto resultante pesó 167,6 gramos con 0,4 por ciento por agua peso. Un análisis CRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 3 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Se obtuvieron 165 gramos de mesilato de fenoldopam qe se purificaron mediante una cromatografía de columna y, a continuación, un único procedimiento de cristalización. Luego, se combinaron los cristales mojados de mesilato de fenoldopam con una mezcla de 462 gramos de metanol y 1155 gramos de agua y se creó una disolución, que se aclaró a través de una unidad de filtro descartable. A continuación, se concentró la disolución al vacío en un matraz de evaporación con una temperatura de baño externo de 70°C. hasta alcanzar aproximadamente 770 gramos. Luego, se agregaron 1000 gramos de agua y se evaporó la suspensión hasta pesar 770 gramos, se enfrío a una temperatura de entre 0° y 2°C. revolviendo durante dos horas y, a continuación, se filtró. Las partículas sólidas que quedaron entre las capas del filtro se lavaron con 82 gramos de agua fría y el producto se secó en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas y el rendimiento fue 101,8 gramos con 0,94 por ciento por peso de contenido acuoso inicial. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 4 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Se obtuvieron y purificaron 50 gramos de mesilato de fenoldopam mediante una cromatografía de columna y, a continuación, un procedimiento único de cristalización. Luego, se combinaron los cristales mojados de mesilato de fenoldopam con una mezcla de 140 gramos de metanol y 350 gramos de agua. Como resultado, se obtuvo una disolución que se aclaró a través de una unidad de filtro descartable y se concentró al vacío en un matraz de evaporación con una temperatura de baño externo de 70°C. hasta alcanzar aproximadamente 230 gramos. Luego, se enfrió la suspensión a una temperatura de entre 0° y 2°C. revolviendo durante dos horas y, a continuación, se la filtró. Las partículas sólidas que quedaron entre las capas del filtro se lavaron con 100 gramos de agua fría y el producto se secó en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas. El producto resultante pesó 38 gramos con 0,2 por ciento de contenido acuoso inicial por peso. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 5 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Se disolvió una muestra de 7 gramos de mesilato de fenoldopam en 350 gramos de agua a 80°C. Luego, se enfrió la disolución y se la revolvió a temperatura ambiente. La suspensión resultante reposó durante una noche sin revolver en una heladera para cristalizarla a una temperatura de entre 0° y 5°C. A continuación, se filtró la suspensión. Se analizó una pequeña muestra de sustancias mojadas que quedaron en el filtro mediante XRD y se determinó que era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 6 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Se disolvió una muestra de 10 gramos de mesilato de fenoldopam en 800 gramos de agua. El pH de la disolución resultante se ajustó a 2,2 con ácido metanosulfónico. Se concentró la disolución al vacío hasta pesar 160 gramos y se enfrió revolviendo a temperatura ambiente. La suspensión resultante reposó durante una noche para cristalizarla, sin revolver, en una heladera a una temperatura de entre 0° y 5°C. A continuación, se filtró la suspensión y se analizó una pequeña muestra de substancias mojadas que quedaron en el filtro mediante XRD. De esa manera, se determinó que era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 7 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Se suspendió una tanda de producción de 500 gramos de hidrobromuro de fenoldopam en 5000 gramos de metanol con enjuague de nitrógeno y se agregó una disolución de 113, 6 gramos de bicarbonato sódico en 2185 gramos de agua. Luego de revolver durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró la suspensión y se lavó el trozo del producto con 2500 gramos de agua. Se suspendieron los 2687 gramos resultantes del trozo mojado con nitrógeno y 5000 gramos de metanol y se agregaron 113,4 gramos de ácido metanosulfónico para ajustar el pH de la disolución a 2,5. Luego, se aclaró la disolución mediante un cartucho de filtro descartable, se enjuagó con 600 gramos de metanol y se concentró en un matraz de evaporación al vacío hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 3,8 litros. A continuación, se agregaron 2500 gramos de agua y se evaporó la suspensión hasta llegar a 1,8 litros. Asimismo, se sometió la suspensión a un movimiento de rotación lento durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se lo lavó con 250 gramos de agua. El líquido original se concentró hasta alcanzar 0,8 litros y se lo sometió a cristalización durante 16 horas a temperatura ambiente con un movimiento de rotación lento, lo que resultó en una segunda tanda del producto, que se filtró y luego se lavó con 100 gramos de isopropanol y se secó en un horno al vacío a 60°C. durante 16 horas, lo que produjo 44 gramos de material gris. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 8 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Una tanda de producción de 500 gramos de hidrobromuro de fenoldopam se suspendió en 5000 gramos de metanol con nitrógeno de enjuague y se agregó una disolución de 113,6 gramos de bicarbonato sódico en 2185 gramos de agua. Luego de revolver la suspensión durante 30 minutos a temperatura ambiente, se la filtró y se lavó el trozo del producto con 2500 gramos de agua. Se suspendieron los 2687 gramos del trozo húmedo al nitrógeno con 5000 gramos de metanol y se agregaron 113,4 gramos de ácido metanosulfónico para ajustar el pH de la disolución a 2,5. Luego, se aclaró la disolución mediante un cartucho de filtro descartable, se enjuagó con 600 gramos de metanol y se concentró en un matraz de evaporación al vacío hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 3,8 litros. A continuación, se agregaron 2500 gramos de agua y se evaporó la suspensión hasta llegar a 1,8 litros. Asimismo, se sometió a un movimiento de rotación lento durant 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado resultante y se lo lavó con 250 gramos de agua. El líquido original se concentró hasta alcanzar 0,8 litros y se lo dejó cristalizar durante 16 horas a temperatura ambiente con un movimiento de rotación lento. Se filtró la segunda producción, se lavó con 100 gramos de isopropanol y se secó en un horno al vacío a 60°C. durante 16 horas. Se obtuvo un total de 51 gramos de material gris. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 9 - Preparación del tipo I con el tipo V La exposición de una muestra de tipo V de mesilato de fenoldopam a 100 por ciento de humedad relativa por más de aproximadamente 7 días a temperatura ambiente transforma esta forma al tipo I, según se detecta por una PXRD. El análisis TGA determina que esta forma tiene 7,8 por ciento de contenido acuoso por agua peso.
Ejemplo 10 - Análisis TGA de tipo I Cuando se lo sometió a un análisis termogravimétrico ("TGA"), la pérdida de peso del TGA medida con una temperatura de entre 25° a 130°C. es de alrededor de 5,5 hasta aproximadamente 8,0 por ciento por peso. Las medidas TGA brindaron resultados similares al contenido acuoso determinado según la técnica Karl Fisher, lo que demostró que el tipo I de mesilato de fenoldopam es un dihidrato con 8,2 por ciento de contenido acuoso teórico por peso .
Ejemplo 11 - Análisis de estabilidad bajo condiciones húmedas del tipo I El tipo I de mesilato de fenoldopam se almacenó a 100 por ciento de humedad relativa durante 8 días a temperatura ambiente. Luego de la exposición a dichas condiciones de humedad relativa, el análisis PXRD indica que la muestra continúa siendo tipo I de mesilato de fenoldopam, como lo muestra el cuadro 3.
Cuadro 2 Ejemplo 12 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Una disolución de 300 gramos de mesilato de fenoldopam (luego de cromatografía) en una mezcla de 2420 gramos de metanol y 17740 gramos de agua y 11 gramos de ácido metanosulfónico, suficiente para proporcionar un pH de 2,3, se aclaró a través de un cartucho de filtro descartable, se enjuagó con 200 gramos de metanol y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de entre 70°C. hasta alcanzar aproximadamente 1800 gramos. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente mientras se la revolvía, se la dejó reposar durante la noche y, luego, se enfrió a una temperatura de entre 0° y 2°C. durante 2 horas. Luego se la filtró. Se lavaron las sustancias que quedaron en el filtro con 210 gramos de agua y se lavaron los cristales mojados con 750 gramos de isopropanol. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 13 - Preparación de tipo I de mesilato de fenoldopam Una disolución de 300 gramos de mesilato de fenoldopam (luego de cromatografía) en una mezcla de 2 420 gramos de metanol y 17 740 gramos de agua y 11 gramos de ácido metanosulfónico, con un pH de 2,3, se aclaró a través de un cartucho de filtro descartable, se enjuagó con 200 gramos de metanol y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de entre 70°C. hasta alcanzar aproximadamente 1800 gramos. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente mientras se la revolvía, se la dejó reposar durante la noche y, a continuación, se enfrió a una temperatura de entre 0° y 2°C. durante 2 horas. Luego, se la filtró. Se lavaron las sustancias que quedaron en el filtro con 210 gramos de agua. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo I de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 14 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam A continuación, se puso en suspensión la sustancia sólida o semisólida filtrada resultante del ejemplo 12 con 4800 gramos de isopropanol en un matraz, se hirvió en un recipiente con vapor condensado durante media hora y se revolvió durante 2 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente, se la filtró y se enjuagó los cristales con 210 gramos de isopropanol. El producto se secó en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas, lo que proporcionó 269 gramos de producto. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 15 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam La sustancia sólida o semisólida filtrada resultante del ejemplo 13 se puso en suspensión con 4800 gramos de isopropanol en un matraz, se hirvió mediante condensación del vapor en un recipiente durante media hora y se revolvió durante 2 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente, se la filtró y se enjuagó los cristales con 210 gramos de isopropanol. El producto se secó en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas, lo que proporcionó 260,5 gramos de producto. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 16 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam Una disolución de 100 gramos de mesilato de fenoldopam en una mezcla de 840 gramos de metanol y 6160 gramos de agua y una cantidad de ácido metanosulfónico suficiente para proporcionar un pH de 2,2 se concentró al vacío en un matraz de evaporación hasta alcanzar 1200 gramos. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente mientras se la revolvía, se la dejó reposar durante la noche y luego se enfrió a una temperatura de entre 0° a 2°C. durante 2 horas. A continuación, se la filtró. La sustancia sólida o semisólida filtrada resultante se lavó primero con 70 gramos de agua y, luego, con 250 gramos de isopropanol. La sustancia se puso en suspensión con 1600 gramos de isopropanol y se hirvió con vapor condensado durante media hora en un matraz. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los cristales se enjuagaron con 70 gramos de isopropanol. Se secó el producto en un horno a 60°C. al vacío durante 16 horas, lo que resultó en 88,6 gramos de producto con 0,22 por ciento de contenido acuoso por peso (0,1 por ciento por peso según un análisis Solvías) . Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 17 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam Una disolución de 191 gramos de mesilato de fenoldopam en una mezcla de 755 gramos de metanol y 5860 gramos de agua y 0,2 gramos de ácido metanosulfónico, suficiente para proporcionar un pH de 3,7, se aclaró mediante un cartucho de filtrado descartable, se enjuagó con 100 gramos de agua y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de 70°C. hasta alcanzar aproximadamente 800 gramos. A continuación, se agregaron 1000 gramos de agua y se evaporó la suspensión hasta llegar a 0,8 litros. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente mientras se la revolvía, se la dejó reposar durante la noche y luego se enfrió a una temperatura de entre 0° a 2°C. durante 2 horas. Luego, se la filtró. La sustancia sólida o semisólida filtrada resultante se lavó primero con 100 gramos de agua y se puso en suspensión con 1900 gramos de isopropanol en un matraz, se hirvió con vapor condensado durante media hora y se revolvió durante dos horas a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se enjuagaron los cristales con una mezcla de 490 gramos de isopropanol y 10 gramos de agua. Se secó el producto en un horno a 80° al vacío durante 16 horas, lo que resultó en 176 gramos de producto con 0,1 por ciento de contenido acuoso por peso. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 18 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam Una disolución de 45 gramos de mesilato de fenoldopam (luego de cromatografía) en una mezcla de 386 gramos de metanol y 2830 gramos de agua, con un pH ajustado a 2,25 con 0,7 gramos de ácido metanosulfónico, se aclaró a través de una unidad de filtro descartable y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de 60°C. hasta pesar aproximadamente 300 gramos. La suspensión se enfrió al revolverse a temperatura ambiente durante una noche y, luego, a una temperatura de entre 0° a 2°C. durante 2 horas. A continuación, se la filtró. La sustancia sólida o semisólida filtrada se lavó con 32 gramos de agua fría y luego con 120 gramos de isopropanol. Las sustancias filtradas se pusieron en suspensión con 800 gramos de isopropanol y se hirvieron con vapor condensado durante media hora en un matraz. Luego se enfrió la suspensión a temperatura ambiente durante dos horas, se la filtró y los cristales se enjuagaron con 32 gramos de isopropanol. Se secó el producto en un horno a 60°C. al vacío durante 16 horas, lo que resultó en 40,4 gramos de producto con 0,2 por ciento de contenido acuoso por peso. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 19 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam Una disolución de 100 gramos de mesilato de fenoldopam (después de la cromatografía) en una mezcla de 840 gramos de metanol y 6160 gramos de agua, con un pH ajustado a 2,26, se aclaró a través de una unidad de filtro descartable y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de 70°C. hasta pesar aproximadamente 1260 gramos. Se enfrió la suspensión mientras se la revolvía a temperatura ambiente durante una noche y, luego, se enfrió a una temperatura de entre 0° a 2°C. durante 2 horas. Después se filtró. La sustancia filtrada se lavó con 70 gramos de agua fría y, luego, con 250 gramos de isopropanol. Las sustancias filtradas se pusieron en suspensión con 1600 gramos de isopropanol y se hirvieron con vapor condensado durante media hora en un matraz. Luego, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente durante dos horas, se la filtró y los cristales filtrados se enjuagaron con 70 gramos de isopropanol. Se secó el producto en un horno a 60°C. al vacío durante 16 horas, lo que resultó en 91,5 gramos de producto con 0,2 por ciento por peso de contenido acuoso y 3112 p.p.m. de isopropanol, sobre la base del peso de la muestra. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 20 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam Una disolución de 190,6 gramos de mesilato de fenoldopam (después de la cromatografía) en una mezcla de 1680 gramos de metanol y 12320 gramos de agua, con un pH ajustado a 2,25 con 1,4 gramos de ácido metanosulfónico, se aclaró a través de una unidad de filtro descartable y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de 70°C. hasta pesar aproximadamente 1200 gramos. Se enfrió la suspensión mientras se la revolvía a temperatura ambiente durante una noche y luego se enfrió a una temperatura de entre 0° a 2°C. durante 2 horas. Luego, se la filtró. Las sustancias filtradas se lavaron con 70 gramos de agua fría y, después, con 250 gramos de isopropanol. Las sustancias filtradas se pusieron en suspensión con 1600 gramos de isopropanol y se hirvieron con vapor condensado durante media hora en un matraz. Luego, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente durante dos horas, se la filtró y los cristales resultantes se enjuagaron con 70 gramos de isopropanol. Se secó el producto en un horno a 60°C. al vacío durante 16 horas, lo que resultó en 177,4 gramos de producto, con 0,2 por ciento por peso de contenido acuoso (0,08 por ciento por peso según Solvías) . Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 21 - Preparación de tipo II de mesilato de fenoldopam Una disolución de 197,5 gramos de mesilato de fenoldopam en una mezcla de 780 gramos de metanol y 5787 gramos de agua y 0,1 gramos de ácido metanosulfónico, suficiente para proporcionar un pH de 3,66, se aclaró a través de un cartucho de filtro descartable, se enjuagó con 100 gramos de agua y se concentró al vacío en un matraz de evaporación a una temperatura de baño externo de 70°C. hasta pesar aproximadamente 800 gramos. A continuación, se agregaron 1000 gramos de agua y la suspensión se evaporó hasta alcanzar 0,8 litros. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente mientras se la revolvía, reposó durante una noche y luego se enfrió a una temperatura de entre 0° a 2°C. durante 2 horas. Después, se la filtró. La sustancia sólida o semisólida filtrada se lavó con 100 gramos de agua fría y luego se puso en suspensión con 1900 gramos de isopropanol en un matraz, se hirvió con vapor condensado durante media hora y se revolvió durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los cristales se enjuagaron con una mezcla de 490 gramos de isopropanol y 10 gramos de agua. Se secó el producto en un horno a 80°C. al vacío durante 16 horas, lo que resultó en 179,4 gramos de producto con 0,09 por ciento por peso de contenido acuoso. Un análisis XRD confirmó que la muestra era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 22 - tipo II de mesilato de fenoldopam - estabilidad Una muestra de 81,5 gramos de la sustancia producida del ejemplo 17 se secó durante 16 horas a 80° al vacío, lo que produjo 81,2 gramos, con 0,05 por ciento por peso de contenido acuoso y 1620 p.p.m. de isopropanol. Un análisis XRD confirmó la muestra del producto era tipo II de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 23 - Preparación de tipo III de mesilato de fenoldopam Una muestra de 10 gramos de mesilato de fenoldopam se disolvió en 100 gramos de metanol y 10 gramos de agua. Luego, se acidificó con 0,4 gramos (0,2eq.) de ácido metanosulfónico. La disolución se evaporó hasta secarse a 75°C, se trituró el sólido con 16 gramos de metanol hirviendo durante 30 minutos y se agregaron 40 gramos de acetato etílico. Se enfrió la suspensión hasta alcanzar una temperatura de entre 0° y 5°C. durante 1 hora, se la filtró y se la lavó con 10 gramos de acetato etílico y luego con 10 gramos de éter etílico. El producto se secó a 80° al vacío durante 16 horas, lo que produjo 9,2 gramos de producto con 0,1 por ciento por peso de contenido acuoso. Un análisis XRD confirmó que la muestra del producto era tipo III de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 24 - Preparación de tipo III de mesilato de fenoldopam Una muestra de 10 gramos de mesilato de fenoldopam se disolvió en 400 gramos de metanol y la disolución se evaporó hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 50 ml . La suspensión se enfrió hasta alcanzar una temperatura de entre 0° a 5°C. durante 2 horas y se filtró, lo que proporcionó 5,1 gramos de producto luego del secado a temperatura ambiente. Un análisis XRD confirmó que la muestra del producto era tipo III de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 25 - estabilidad del tipo III - calentamiento Una muestra de 4,08 gramos del producto del ejemplo 22 se secó a 80°C. al vacío durante 16 horas, lo que proporcionó 3,95 gramos con 0,02 por ciento por peso de contenido acuoso y 766 p.p.m. de metanol. Un análisis XRD confirmó que la muestra del producto era tipo III de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 26 - análisis TGA del tipo III Cuando se lo sometió a un TGA, la pérdida de peso TGA medida con un rango de temperatura de entre 25° y 100°C. fue menor de 0,1 por ciento por peso, lo que indica que el tipo III de mesilato de fenoldopam es anhidro.
Cuadro 3 Ejemplo 27 - Preparación de tipo V de mesilato de fenoldopam Aproximadamente 100 mg. de tipo I de mesilato de fenoldopam producido en el ejemplo I se calentó a 100°C. durante 30 minutos. La muestra calentada se analizó mediante XRD, TGA y FTIR, lo que confirmó que el producto era tipo V de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 28 - análisis TGA de tipo V La pérdida de peso TGA medida en el rango de temperatura de entre 25° y 120°C. es de alrededor de 5,6 por ciento por peso.
Ejemplo 29 - preparación de tipo VI de mesilato de fenoldopam El tipo VI de fenoldopam se obtuvo cuando una mezcla de aproximadamente 50 mg. de tipo I de mesilato de fenoldopam producida en los ejemplos 2 y 4 se expuso a 0 por ciento de humedad relativa a temperatura ambiente durante 8 días. El cuadro 4 muestra los resultados de los análisis TGA y XRD del material expuesto . Tabla 4 Resultados de higroscopicidad del tipo I de mesilato de fenoldopam Ejemplo 30 - preparación de tipo VI de mesilato de fenoldopam La parte restante de la muestra de tipo I de mesilato de fenoldopam que se produjo en el ejemplo 5 se secó a 40°C. al vacío durante 16 horas, lo que proporcionó un producto con 1,19 por ciento por peso de contenido acuoso. Luego de 16 horas adicionales de secado en las mismas condiciones, se obtuvo 2,71 por ciento por peso de contenido acuoso. Cuando el producto se dejó bajo una cubierta con un aire de ambiente durante 3 días, se produjeron 2,5 gramos de producto con 4,7 por ciento por peso de contenido acuoso. Un análisis XRD confirmó que el producto era tipo VI de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 31 - preparación de tipo VI de mesilato de fenoldopam La parte restante de la muestra producida en el ejemplo 6 se secó a 40°C. al vacío durante 16 horas, lo que proporcionó un producto con 0,82 por ciento por peso de contenido acuoso. Luego de 16 horas adicionales de secado en las mismas condiciones, el contenido acuoso fue 0,94 por ciento por peso. La exposición al aire del ambiente bajo una cubierta durante 3 días resultó en un producto con 4,63 por ciento por peso de contenido acuoso. Un análisis XRD confirmó que el producto era tipo VI de mesilato de fenoldopam.
Ejemplo 32 - análisis TGA del tipo VI de mesilato de fenoldopam Cuando se analiza el tipo VI de mesilato de fenoldopam mediante TGA, la pérdida de peso TGA medida con un rango de temperatura de entre 25° y 120°C. es aproximadamente 4,6 a 5,3 por ciento por peso, lo que indica que el tipo VI de mesilato de fenoldopam es una forma de hidrato de mesilato de fenoldopam con 4,3 por ciento por peso de valor teórico, lo que equivale a un monohidrato.
Ejemplo 33 - tamaño de los cristales El tamaño de los cristales del tipo I, tipo III, tipo V y tipo VI de las formas cristalinas de mesilato de fenoldopam es menor de 300µm.
Ejemplo 34 - punto de ebullición El punto de ebullición del tipo I de mesilato de fenoldopam es de entre aproximadamente 252 y 264°C. El punto de ebullición del tipo II de mesilato de fenoldopam es de entre aproximadamente 260 y 264°C. El punto de ebullición del tipo III de mesilato de fenoldopam es de entre aproximadamente 256 y 271°C. El punto de ebullición del tipo V de mesilato de fenoldopam es de entre aproximadamente 261 y 262°C. Por último, el punto de ebullición del tipo VI de mesilato de fenoldopam es de aproximadamente entre 261 y 264°C. Todo esas medidas se determinan mediante un instrumento B-545 de puntos de ebullición BUCHI con una velocidad de calentamiento de l,0°/minuto.
Mientras que, por un lado, la invención que se revela por medio del presente documento aparentemente se calculó correctamente para cumplir los objetivos descriptos anteriormente, por otro, se podrá advertir que las personas que conocen la ciencia pueden crear muchas modificaciones y formas. Por lo tanto, el objetivo es que las reivindicaciones adjuntas comprendan la totalidad de dichas formas y modificaciones como parte de la esencia y del alcance de la presente invención.

Claims (66)

REIVINDICACIONES
1. Un hidrato de mesilato de fenoldopam.
2. Una forma cristalina del Tipo I de mesilato de fenoldopam, caracterizada porque la información se selecciona de un grupo formado por un patrón de PXRD [Powder X-ray Dif fraction ; difra cción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 16,4°, 18,8°, 21,8°, 23,9° y 30,8° 20 ± 0,2° 20 y un espectro de una espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de aproximadamente 1210, 1571, 1643, 3178 y 3450 cm"1.
3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, también caracterizada por la información seleccionada del grupo formado por un patrón de PXRD [difra cción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 8,8°, 9,4°, 15,8°, 20,3° y 23,3° 20 ± 0,2° 20, un patrón PXRD como sustancialmente se lo ilustra en la Figura 1; y un espectro de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con picos de absorción a aproximadamente 536, 546, 959, 1421 y 1442 cm"1; un espectro de absorción de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier como sustancialmente se ilustra en la Figura 6; una pérdida de peso TGA [Thermogravimetric Analysis ; análisis termogravimétrico] de entre 5,5 y alrededor de 8,0 % por peso con un rango de temperatura de entre 25° y 130°C; y un tamaño del cristal menor a 300 µm.
4. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde el mesilato de fenoldopam es un dihidrato.
5. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la forma es estable cuando se la expone a condiciones de humedad relativas de entre 0 y 100% durante más de 5 días.
6. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que contiene menos de aproximadamente el 5% de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam, según la medición efectuada por DRX [difra cción de rayos X] , en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo II, III, V y VI.
7. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 6, que contiene menos de alrededor del 1% de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam, según la medición efectuada por difracción de rayos X, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo II, III, V y VI .
8. Un método de preparación del Tipo I de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde se proporciona una solución de mesilato de fenoldopam y agua, se cristaliza el mesilato de fenoldopam de la solución y se aisla el Tipo I de mesilato de fenoldopam.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la solución de fenoldopam y agua se prepara mediante el calentamiento de una mezcla de fenoldopam y agua a una temperatura de entre aproximadamente 20°C y alrededor de 100°C.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de entre alrededor de 60°C y 80°C.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el ácido metanosulfónico se mezcla con el mesilato de fenoldopam y el agua.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el ácido metanosulfónico se mezcla en una cantidad suficiente para dar un pH de entre alrededor de 2 y 4.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde la mezcla de fenoldopam y agua además comprende metanol .
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde la cristalización se inicia mediante la concentración de la solución para formar una suspensión.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la concentración de la solución se realiza mediante el calentamiento de la solución a entre alrededor de 20°C y aproximadamente 90°C.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de entre alrededor de 50°C y aproximadamente 90°C.
17. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en donde la cristalización se realiza mediante el enfriamiento de la solución a una temperatura de entre alrededor de 0°C y aproximadamente 25°C.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la cristalización se hace mediante un proceso de enfriamiento de la solución a una temperatura de entre alrededor de 0°C y aproximadamente 10 °C.
19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 18, en donde el aislamiento incluye secado al vacío a una temperatura de entre alrededor de 50°C y aproximadamente 90°C.
20. Un proceso para la preparación de la forma cristalina del Tipo I de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, que comprende exponer el Tipo V de mesilato de fenoldopam a más del 80% de humedad relativa durante más de alrededor de 7 días.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la humedad relativa es de más de alrededor del 90%.
22. Una forma cristalina del tipo III de mesilato de fenoldopam, caracterizada porque la información se selecciona del grupo formado por un patrón de PXRD [difracción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 17,5°, 19,2°, 21,2°, 23,4° y 25,3° 20 ± 0,2° 20 y un espectro de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm"1 de aproximadamente 588, 1170, 1198, 1439 y 1587 cm"1.
23. El mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, también caracterizado porque la información se selecciona del grupo formado por un patrón de PXRD [difracción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 20,8°, 26,9°, 27,2°, 29,4° y 32,1° 20 ± 0,2° 20 y picos de absorción de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier ("FTIR") a 1431, 2827, 2972, 3245 y 3409 cm"1; un patrón PXRD como sustancialmente se ilustra en la figura 3 y un espectro de absorción FTIR como el que se ilustra sustancialmente en la Figura 8.
24. El mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, también caracterizado porque tiene un contenido acuoso menor a alrededor del 0,1% por peso.
25. El mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, que es un mesilato de fenoldopam anhidro no higroscópico.
26. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el tamaño de los cristales es menor a 300 µm.
27. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, que comprende menos de aproximadamente el 5% por peso de cualquier otra forma cristalina de Mesilato de fenoldopam, según la medición efectuada por DRX [difracción de rayos X] , en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, V y VI .
28. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 27, que comprende menos del 1% por peso de cualquier otra forma cristalina de mesilato de fenoldopam, según la medición efectuada por DRX, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, V y VI.
29. Un método para preparar el Tipo III de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, que comprende proporcionar una solución que comprende mesilato de fenoldopam y metanol; cristalizar el Tipo III de mesilato de fenoldopam de la solución y aislar los cristales del Tipo III de mesilato de fenoldopam.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el ácido metanosulfónico se mezcla con mesilato de fenoldopam y agua .
31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el ácido metanosulfónico se agrega en una cantidad suficiente para que la solución tenga un pH de entre 2 y 4.
32. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, en donde se reduce el volumen de la solución para obtener una solución de volumen reducido.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la solución de volumen reducido se tritura en metanol hirviendo.
34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, en donde la cristalización se inicia mediante el enfriamiento de la solución.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la cristalización se inicia mediante el enfriamiento a una temperatura de entre 5°C y aproximadamente 0°C.
36. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, en donde la cristalización se inicia medíate la mezcla de antisolvente.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el antisolvente es etil acetato.
38. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 37, en donde el aislamiento se realiza mediante el secado al vacío a una de temperatura de entre alrededor de 40°C y alrededor de 80°C.
39. El Tipo V de la forma cristalina de mesilato de fenoldopam, caracterizado porque la información se selecciona del grupo formado por un patrón de PXRD [difracción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 9,4°, 19,2°, 20,6°, 21,8° y 25,3° 20 ± 0,2° 20 y un espectro de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier con bandas de absorción características en unidades de cm_1a alrededor de 1159, 1430, 1497, 1639 y 3542 cm"1.
40. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 39, además caracterizada porque la información se selecciona del grupo formado por un patrón de PXRD [difra cción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 15,8°, 16,5°, 17,2°, 20,3° y 27,7° 20 ± 0,2° 20 y picos de aborción de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier ("FTIR") a 1043, 1211, 2528,3, 2649,2 y 2927,1 cm"1. , un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ilustra sustancialmente en la figura 4 y un espectro de aborción FTIR como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
41. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 y 40, que tiene un contenido de agua de alrededor de 4,3% por peso que corresponde a la forma monohidrato.
42. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en donde el tamaño de los cristales de menor a 300µm.
43. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, que contiene menos de alrededor del 10% de cualquier otra forma, según la medición efectuada con difracción de rayos X, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, III y VI.
44. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 43, que contiene menos de alrededor del 5% del Tipo I, II, III y VI.
45. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 43, que comprende menos del 5% por peso de cualquier otra forma, según la medición efectuada con difracción de rayos X, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, III y VI.
46. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 43, que comprende menos del 1% por peso de cualquier otra forma, según la medición efectuada con difracción de rayos X, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, III y VI.
47. Un método para preparar el Tipo V de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 46, que comprende calentar el Tipo I de mesilato de fenoldopam para obtener el Tipo V de mesilato de fenoldopam.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 80°C a alrededor de 120°C.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el calentamiento se realiza a alrededor de 100°C.
50. El Tipo VI de la forma cristalina de mesilato de fenoldopam, caracterizado porque la información se selecciona del grupo formado por un patrón de PXRD [difra cción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 17,3°, 19,7°, 23,0°, 24,3° y 30,0° 20 ± 0,2° 20 y bandas de aborción características de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier ("FTIR") en unidades de cm"1 a alrededor de 559, 1259, 1579, 3168 y 3642 cm"1.
51. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 50, además caracterizada porque la información se selecciona del grupo formado por un patrón de PXRD [difra cción de rayos X en polvo] con picos de alrededor de 15,8°, 16,6°, 20,3°, 27,8° y 28,7° 20 ± 0,2° 20 y picos de aborción según espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier ("FTIR") a alrededor de 785, 1320, 1376, 1463 y 2865 cm"1; un patrón PXRD como sustancialmente se ilustra en la Figura 5; un espectro de absorción FTIR como sustancialmente se ilustra en la figura 10; una pérdia de peso TGA [análisis termogravimétrico] medida sobre el rango de temperatura de 25°C a 120°C de alrededor de 4,6 a 5,3% por peso; una pérdia de peso TGA medida sobre el rango de temperatura de 25°C a 100°C de alrededor de 0,9% por peso; y un contenido acuoso de alrededor de 4,6% según la medición realizada por técnica Karl Fisher.
52. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 y 51, que es una forma monohidrato o anhidra.
53. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde el tamaño de los cristales es menor a 300µm.
5 . La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, que contiene menos de alrededor del 10% de cualquier otra forma, según medición efectuada por DRX, en donde las otras formas cristalinas incluyen Tipo I, II, III y VI.
55. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, que contiene menos de alrededor del 5% del Tipo I, II y III y menos del 10% del Tipo VI.
56. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 55, que comprende menos del 5% por peso de cualquier otra forma, según medición efectuada por DRX, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, III y VI.
57. La forma cristalina de mesilato de fenoldopam de acuerdo con la reivindicación 56, que comprende menos del 1% por peso de cualquier otra forma, según medición efectuada por DRX, en donde las otras formas cristalinas incluyen el Tipo I, II, III y VI.
58. Un método para preparar el Tipo VI de mesilato de fenoldopam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 57, a partir del Tipo I de mesilato de fenoldopam, que comprende extraer el solvente para obtener el tipo VI de mesilato de fenoldopam.
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la extracción del solvente se realiza mediante la exposición del Tipo I de mesilato de fenoldopam a menos de alrededor del 10% de humedad relativa durante al menos 5 días.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la extracción del solvente se realiza mediante la exposición del Tipo I de mesilato de fenoldopam a menos de alrededor del 5% de humedad relativa.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde la extracción del solvente se realiza mediante la exposición del Tipo I de mesilato de fenoldopam a alrededor del 0% de humedad relativa a temperatura ambiente durante al menos 7 días.
62. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 61, en donde la extracción del solvente se realiza mediante calentamiento a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 70°C.
63. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la temperatura es de alrededor de 40 °C.
64. Una composición farmacéutica, que comprende al menos una forma cristalina de mesilato de fenoldopam seleccionada del grupo formado por el Tipo I de mesilato de fenoldopam, el Tipo III de mesilato de fenoldopam, el Tipo V de mesilato de fenoldopam y el Tipo VI de mesilato de fenoldopam.
65. Un método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 64, que comprende combinar al menos una de las formas cristalinas de mesilato de fenoldopam y por lo menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
66. Un método para tratar la hipertensión, que comprende administrar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 64 a un paciente que lo necesita.
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