JP2002513020A - Ｃｎｓ疾患治療のための１０−ショウノウスルホン酸パロキセチン - Google Patents

Ｃｎｓ疾患治療のための１０−ショウノウスルホン酸パロキセチン

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Abstract

(57)【要約】 １０−ショウノウスルホン酸パロキセチンはある種のＣＮＳ疾患の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規化合物、その製造方法および医学的疾患の治療におけるその使
用に関する。 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬製品がＵＳ−Ａ−３９１２７４３
およびＵＳ−Ａ−４００７１９６に記載されている。これらの開示された化合物
の中で特に重要な化合物はパロキセチン、すなわち４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの
（−）ｔｒａｎｓ異性体である。この化合物は、とりわけ、鬱、強迫観念性疾患
（ＯＣＤ）および恐慌の治療および予防のための塩酸塩として使用されている。
【０００２】 驚くべきことに、我々は、今回、現在市販されている塩酸塩に代りうる、ある
いは塩酸塩製造における中間体としてのパロキセチンの新規な塩を見出した。 本発明によれば、ショウノウ１０−スルホン酸パロキセチンが提供される。１
０−ショウノウスルホン酸はエナンチオマー形態で存在し、本発明は、Ｄ−（＋
）−１０−ショウノウスルホン酸および（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウス
ルホン酸の両方ならびに両方の塩のラセミ混合物を包含する。 １の態様において、本発明の新規塩は非結晶形態で提供され、固体または油状
であってよい。好ましくは油状物質を固体担体、特に医薬組成物の成分として使
用可能な担体に吸収させる。 もう１つの態様において、本発明の新規塩は結晶形態で提供される。結晶形態
は１よりも多い多形相として存在してもよく、各多形相は本発明の別々の態様を
形成する。
【０００３】 化学量論的な量の酸およびパロキセチン遊離塩基を接触させることによりショ
ウノウ１０−スルホン酸パロキセチンを製造してもよい。好ましくは、酸または
塩基のいずれかが溶液中にあり、より好ましくは両方が溶液中にある。温度を上
昇させて酸を溶液にすることができるが、溶媒をいくぶんかまたは全部蒸発させ
ることにより、あるいは調節しながら冷却、好ましくは段階的に冷却することに
より、塩が高収率で得られる。最も通常に使用される溶媒はパロキセチン遊離塩
基を可動化するに適したものであり、例えば、トルエン、メタノール、エタノー
ル、プロパンー２−オールのごときアルコール、酢酸エチルのごときエステル、
アセトンおよびブタノンのごときケトン、ジクロロメタンのごときハロゲン化炭
化水素、ならびにテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのごときエーテル
であるが、好ましくは、ショウノウ１０−スルホン酸が非常に不溶性である溶媒
は避ける。ショウノウ１０−スルホン酸に適した溶媒は水、アルコール、酢酸エ
チルおよび酢酸を包含する。
【０００４】 慣用的手段により上記のごとく得られた溶液から塩を固体として単離してもよ
い。例えば、溶液の沈殿、噴霧乾燥および凍結乾燥、あるいは油状物質の減圧乾
燥、あるいは遊離塩基と酸との反応により得られた溶融物の固化により非結晶性
塩を製造してもよい。適当な溶媒からの結晶化または再結晶化により結晶性塩を
製造してもよい。 塩が溶解している溶媒との結合により、塩を溶媒和物として得る場合、かかる
溶媒和物は本発明のさらなる態様を形成する。加熱、例えば、オーブン乾燥によ
り、あるいは溶媒和物を形成しない置換溶媒で処理することにより溶媒和物を溶
媒和されていない塩に戻してもよい。
【０００５】 パロキセチン塩を単離する前に、共沸蒸留により水を除去して水和物形成を回
避し、あるいは無水形態の生成物を得てもよい。その場合、塩の溶液に適した溶
媒は、トルエンおよびプロパン−２−オールのごとき水と共沸するものである。
溶媒混合物を用いて水を共沸除去してもよいことが理解されるはずである。 より一般的には、必要または所望ならば、所望結晶の種を用いて所望結晶構造
を形成させる溶媒から結晶化を行ってもよい。多形相が存在する場合、好ましく
は、個々の多形相を塩の溶液から直接結晶化させるが、別の多形相の種を用いて
１の多形相の溶液を再結晶化させてもよい。 米国特許第４００７１９６号およびＥＰ−Ｂ−０２２３４０３に概説された方
法によりパロキセチン遊離塩基を製造してもよい。Ｄ−１０−ショウノウスルホ
ン酸およびＬ−１０−ショウノウスルホン酸は市販されている。
【０００６】 本発明の化合物を用いて以下の疾患を治療および予防してもよい： アルコール中毒症 不安症 鬱病 強迫観念性疾患 恐慌性疾患 慢性の痛み 肥満 老人性痴呆症 偏頭痛 貪食 拒食症 対人恐怖症 月経前症候群（ＰＭＳ） 青年期鬱病 抜毛症 気分変調 物質乱用 以下においてこれらの疾患を「疾患」という。
【０００７】 さらに本発明は、有効量および／または予防量の本発明の塩を、疾患の治療お
よび／または予防を必要とする対象に投与することによる、１またはそれ以上の
疾患の治療および／または予防方法を提供する。 さらに本発明は、本発明の塩と医薬上許容される担体との混合物を含む、疾患
の治療および／または予防に使用する医薬組成物を提供する。 また本発明は、疾患を治療および／または予防するための本発明の塩の使用を
提供する。 また本発明は、疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における
本発明の塩の使用を提供する。 最も適当には、本発明は鬱病、ＯＣＤおよび恐慌の治療に適用される。
【０００８】 通常には、本発明の組成物は経口投与に適合するが、非経口投与用の溶解処方
も本発明の範囲内である。 通常には、ヒト患者には、遊離塩基換算で１ないし２００ｍｇ、より通常には
５ないし１００ｍｇ、例えば、１０ないし５０ｍｇ、例えば１０、１２．５、１
５、２０、２５、３０または４０ｍｇの有効成分を含有する単位用量組成物とし
て組成物を提供する。最も好ましくは、単位用量は遊離塩基換算で２０ｍｇの有
効成分を含む。通常には、かかる組成物を１日１ないし６回、例えば、２、３ま
たは４回投与して、有効成分の全投与量が遊離塩基換算で５ないし４００ｍｇと
なるようにする。最も好ましくは、単位用量を１日１回投与する。 好ましい単位用量の形態は錠剤またはカプセルを包含する。
【０００９】 ブレンドのごとき慣用的混合方法、充填および打錠により本発明の組成物を処
方してもよい。 本発明における使用に適した担体は、希釈剤、崩壊剤、着色料、香料および／
または保存料を包含する。これらの剤を慣用的方法で、例えば、販売されている
抗鬱薬にすでに使用されているのと同様の方法で使用してもよい。 医薬組成物の特別な例は、ＥＰ−Ｂ−０−２２３４０３およびＵＳ４００７１
９６に記載のものを包含し、組成物中において本発明の生成物を有効成分として
使用してもよい。
【００１０】 下記実施例は本発明を説明する： 実施例１：結晶性Ｄ−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸パロキセチンの調製 トルエン中のパロキセチン塩基の溶液（５ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を、メタ
ノール（２０ｍｌ）中のＤ（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（１．４８ｇ，
６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分放置し、溶媒を減
圧除去した。残渣をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去した。ジエ
チルエーテル（約５０ｍｌ）で粉砕し、窒素雰囲気下で濾過して白色固体を得て
、これをジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、減圧デシケーター中で乾
燥させた。 収量３．５０ｇ。
【００１１】 実施例２：結晶性塩の大規模調製 トルエン中のパロキセチン塩基の溶液（７５ｍｌ，９５．７ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（３００ｍｌ）中のＤ（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（２２．２
ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエン
（１００ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去した。ジエチルエーテル（約３５０ｍ
ｌ）での粉砕により白色固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１
００ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。 収量５４．４６ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）はＤ（＋）−１０−ショウノウスルホン酸とパロキセ
チンとの比が１：１であることを示した。 融点１０９℃（相転換）。 ＩＲヌジョールマル： １７４０、１５０１、１４６４、１３７６、１１８３、１０３４、８２８、 ７６８、６０１、５１５ｃｍ-1におけるバンド。 Ｘ線回折像主要ピーク（ＣｕＫ2 α）：
【表１】
【００１２】 実施例３：結晶性（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸パロキセチン
の調製 トルエン中のパロキセチン塩基（５ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタ
ノール（２０ｍｌ）中の（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸（１．
４８ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分放置し、
次いで、溶媒を減圧除去した。残渣固体をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、溶媒
を減圧除去した。ジエチルエーテル（約５０ｍｌ）で粉砕し、窒素雰囲気下で濾
過して白色固体を得て、これをジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、減
圧乾燥した。 収量３．１８ｇ。
【００１３】 実施例４：結晶性塩の大規模調製 トルエン中のパロキセチン塩基の溶液（６６ｍｌ，８４．１６ｍｍｏｌ）を、
メタノール（２００ｍｌ）中の（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸
（１９．５ｇ，８３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で４
０分放置し、次いで、溶媒を蒸発により除去した。残渣固体をジエチルエーテル
（約３５０ｍｌ）で粉砕し、周囲温度で１６時間撹拌し、濾過して白色固体を得
て、これをジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。 収量４３．７７ｇ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸と
パロキセチンとの比が１：１であることを示した。 融点１３６〜１３９℃。 ＩＲヌジョールマル： １７３６、１６０４、１５０３、１４６２、１３７６、１２７８、１１９４、１
０３７、８２７、６７０、６０２、５３８-1におけるバンド。 Ｘ線回折像主要ピーク（ＣｕＫ2 α）：
【表２】
【００１４】 実施例５：錠剤の調製
【表３】 成分の市販源 リン酸二カルシウム二水和物−Emcompress or Ditab* 微細結晶セルロース−Avicel PH 102* でんぷんグリコール酸ナトリウム−Explotab.* * 商品名 方法 １．ＤＣＰをふるいにかけ、プラネタリーミキサー中に量り取る。 ２．３０メッシュの１０−ショウノウスルホン酸パロキセチンをボウルに添加す
る。 ３．２０メッシュのAvicelおよびExplotabを添加し、すべての粉末を１０分間混
合する。 ４．ステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合する。 下記パンチを用いて五角形の錠剤に打錠する： ３０ｍｇ錠剤 外接円９．５ｍｍ ２０ｍｇ錠剤 外接円８．２５ｍｍ
【００１５】 実施例６：錠剤の調製
【表４】 方法 １．１０−ショウノウスルホン酸パロキセチン、でんぷんグリコール酸ナトリウ
ムおよびリン酸二カルシウム二水和物をふるいにかけ、適当なミキサーで混合す
る（プラネタリー、キューブルまたは高エネルギー剪断ミキサー）。 ２．ステアリン酸マグネシウムを添加し、シングルパンチまたはロータリータブ
レット機を用いて錠剤に打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA12 GA14 GA15 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA12 ZA15

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １０−ショウノウスルホン酸パロキセチン。
  2. 【請求項２】 （Ｄ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸パロキセチン
    。
  3. 【請求項３】 （１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸パロキセチ
    ン。
  4. 【請求項４】 非結晶形態の請求項１、２または３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 結晶形態の請求項１、２または３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １０−ショウノウスルホン酸パロキセチンの溶液の沈殿、噴
    霧乾燥または凍結乾燥による、あるいは油状１０−ショウノウスルホン酸パロキ
    セチンの減圧乾燥による、あるいは１０−ショウノウスルホン酸パロキセチンの
    溶融物の固化による、請求項１、２、３または４に記載の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 １０−ショウノウスルホン酸パロキセチンの溶液からの結晶
    化または再結晶化による請求項１、２、３または５に記載の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 パロキセチン遊離塩基を１０−ショウノウスルホン酸で処理
    することにより１０−ショウノウスルホン酸パロキセチンの溶液、油状物質また
    は溶融物が調製される請求項６または７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 有効および／または予防量の１０−ショウノウスルホン酸パ
    ロキセチンを疾患の治療および／または予防が必要な対象に投与することによる
    、１またはそれ以上の疾患の治療および／または治療方法。
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