CN116239592A - 一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物及其制备方法，所述共晶溶剂合物由阿哌沙班与没食子酸按摩尔比1:1形成，同时结合一分子丙酮和一分子水，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.3±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、18.3±0.2°、22.0±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。本发明提供的晶型能显著改善阿哌沙班的溶解度性，以其为活性成分制备的片剂溶出度高、溶出速度快；生物利用度高，更适合做成口服制剂。

Description

一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子Xa，可预防凝血酶生成和血栓形成。阿哌沙班于2011年5月20日首先在欧盟获得上市批准，用于髋部或膝部置换手术患者的血栓预防，DVT的预防，并用于中风和全身性栓塞的成人与非瓣膜性房颤(AF)的预防。中文化学名为：1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式：C25H25N5O4，分子量：459.50，结构式如下所示：
Figure BDA0003399037420000011
目前报道的文献中，US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2，并在US20060069258公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶体表征参数。另外，已经报道的关于阿哌沙班的晶型有：专利WO2013119328(I，II，III-型，DF-1型)；专利US20070203178公开了阿哌沙班的N，N-二甲基甲酰胺溶剂合物的结晶形式DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2；WO2012168364公开了阿哌沙班的α晶型，为倍半水合物；CN103360391公开了阿哌沙班β晶型；CN103539795开了一系列阿哌沙班的无水多晶型I-V和无定形形式；CN103830199公开了阿哌沙班的R型；EP275141A1公布一种阿哌沙班晶型A及其制备方法；WO2014108919公布了一种阿哌沙班晶型M及制备阿哌沙班的新中间体；上述晶型中，晶型N-1可作为产品生产，是热力学稳定的无水结晶形式，但是其具有水溶性低(0.028mg/mL at24℃)、溶解速率慢、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。
此外，专利CN106986868公开了阿哌沙班与草酸、异烟碱、3-氨基吡啶、尿素形成的共晶体，这些共晶体对阿哌沙班的溶出度虽然有所提高，但溶出度依然较低，而且该专利公开的阿哌沙班草酸共晶溶出度仅初始时高，之后逐渐下降；其它共晶体中的小分子异烟碱、3-氨基吡啶、尿素等碱对人体有一定的副作用，比如3-氨基吡啶是潜在的基因毒性杂质。这些不利因素不利于将上述共晶体开发为对人体安全的口服制剂。专利CN110922403B公开了阿哌沙班与丙二酸、D-苹果酸、马来酸、L-酒石酸、L-脯氨酸共晶，这些共晶体同样对阿哌沙班的溶出度有所提高，但其溶出度仍较低，不利于阿哌沙班的口服吸收。
因此，需要开发一种阿哌沙班新晶型，改善阿哌沙班的溶出度，使其溶出快、溶出稳定，提高阿哌沙班的生物利用度。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。
本发明的目的之二在于提供一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述没食子酸共晶溶剂合物以及药学上可接受的载体。
本发明的具体技术内容如下：
一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，具体分子结构中含有一分子阿哌沙班，一分子没食子酸，同时结合一分子丙酮和一分子水。
优选地，所述阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.3±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、18.3±0.2°、22.0±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
优选地，所述阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.3±0.2°、11.3±0.2°、11.6±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、15.7±0.2°、16.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、24.6±0.2°、26.1±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
优选地，所述阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，其分子式为C35H39N5O11，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0003399037420000021
Figure BDA0003399037420000022
α＝90.7700(10)°、β＝101.2510(10))°、γ＝100.9500(10)°，晶胞体积
Figure BDA0003399037420000023
本发明第二方面，提供了一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的制备方法，其具体步骤包括：
将阿哌沙班与没食子酸溶于混合溶剂，加热混合搅拌，过滤，滤液降温析晶，将所得固体过滤、干燥得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。
优选地，所述的溶剂选自DMSO、丙酮和水的混合溶剂或2，2，2-三氟乙醇、丙酮和水的混合溶剂；特别优选2，2，2-三氟乙醇、丙酮和水的混合溶剂。
优选地，所述混合溶剂中2，2，2-三氟乙醇、丙酮和水的体积比为1：2～6：1，特别优选为1：4：1；所述混合溶剂中DMSO、丙酮和水的体积比为1：2～6：1；特别优选为1：4：1。
优选地，所述阿哌沙班与混合溶剂的质量体积比为55～115：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的阿哌沙班与没食子酸的摩尔比为1：0.8～1.20，优选1：1。
优选地，所述的加热温优选50℃，搅拌时间1～3h。
优选地，所述析晶温度为0～20℃；进一步优选为10～20℃。
优选地，所述析晶时间为24～72h。
最后，本发明提供一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物及其它药学上可接受的组分。
优选地，所述药物组合物可使用常规技术制备；所述晶型与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述其它药学上可接受的组分包括可联合使用的其它活性成分、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等；更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。
晶体结构的确认
本发明所述阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物结晶形式的晶体学数据(如表1)是:其分子式为C35H39N5O11，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0003399037420000041
α＝90.7700(10)°、β＝101.2510(10)°、γ＝100.9500(10)°，晶胞体积/>
Figure BDA0003399037420000042
表1阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物主要晶体学数据
Figure BDA0003399037420000043
本发明的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子阿哌沙班和一分子没食子酸，结合一分子丙酮和一分子水，如附图3所示。本发明的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的氢键图，如附图4所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰见表2。
表2阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的PXRD峰
Figure BDA0003399037420000051
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明制备的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的TGA/DSC测试结果如图2所示，DSC图谱在123.22～161.95℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为148.91℃，TGA图谱有失重，失去了结合的溶剂。
与现有技术相比，本发明的技术效果是：
本发明提供的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，稳定性较好；制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好；能显著改善阿哌沙班的溶解性，以其为活性成分制备的片剂溶出度高、溶出速度快；口服生物利用度高于其它现有晶型，更适合做成口服制剂。
附图说明
图1.阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的PXRD谱图。
图2.阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的TGA/DSC图。
图3.阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的ORTEP图。
图4.阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的氢键图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。本发明实施例中所用原料阿哌沙班可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品。
实施例1
将4.59g阿哌沙班和1.70g没食子酸溶于由10mL 2，2，2-三氟乙醇、40mL丙酮和10mL水组成的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌2h，过滤，10～20℃降温析晶48h，过滤，干燥，得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。收率93.5％，纯度：99.92％。
实施例2
将4.59g阿哌沙班和1.36g没食子酸溶于由10mL DMSO、40mL丙酮和10mL水组成混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌1h，过滤，10～20℃降温析晶48h，过滤，干燥，得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。收率：89.2％，纯度：99.87％。
实施例3
将4.59g阿哌沙班和2.04g没食子酸溶于10mL 2，2，2-三氟乙醇、60mL丙酮和10mL水混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌1h，过滤，10～20℃降温析晶72h，过滤，干燥，得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。收率：90.0％，纯度：99.90％。
实施例4
将4.59g阿哌沙班和1.70g没食子酸溶于由15mL2，2，2-三氟乙醇、40mL丙酮和10mL水组成的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌1h，过滤，室温静置挥发析晶24h，过滤，干燥，得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。收率80.8％，纯度：99.73％。
实施例5
将4.59g阿哌沙班和1.19g没食子酸溶于由10mL2，2，2-三氟乙醇、40mL丙酮和10mL水组成的混合溶剂中，35℃水浴加热搅拌1h，过滤，0-5℃降温析晶5h，过滤，干燥，得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。收率83.5％，纯度：99.80％。
对比例1
将0.182g烟酸和0.68g阿哌沙班加入7mL含水0.5％的三氟乙醇中，30℃下搅拌24h后滴加15mL乙酸乙酯，同温度搅拌30min后过滤得到白色晶体，置于干燥箱内40℃真空干燥4h，得到白色晶体。
对比例2
将4.59g阿哌沙班和1.10g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇，40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌1h，过滤，室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶。
对比例3
将0.05g的草酸加入1mL丙酮中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.34g阿哌沙班，再加入2mL三氟乙醇，在室温下混悬搅拌24小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体。
验证实施例
1、阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的稳定性研究
具体的稳定性实验方法参照中国药典2020版第四部有关原料药与制剂稳定性试验指导原则进行，纯度用HPLC法进行检测，结果如表3所示。
表3阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物稳定性研究结果
Figure BDA0003399037420000071
注：本发明实施例制备的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物具有与实施例1晶型相同的稳定性。
从实验结果可以看出，本发明制备的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物在高温、高湿以及强光照条件下，含量几乎不发生变化，具有较好的稳定性
2、溶解度试验
溶解度实验的具体方案如下：
分别取过量本发明实施例1制备的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物、对比例1晶型、对比例2晶型、对比例3晶型以及阿哌沙班N-1晶型，置于37℃下的恒温的介质中(pH1.0HCl和pH6.8磷酸盐缓冲液)，搅拌溶解24h。取饱和溶液过滤，取续滤液测定，按外标法计算饱和溶液的浓度，结果如表4所示。
表4阿哌沙班晶型的溶解度研究结果
Figure BDA0003399037420000081
注：本发明实施例制备的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物具有与实施例1晶型相同的溶解性质。
试验结果表明，本发明提供的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物在pH1.0盐酸溶液中和pH6.8磷酸盐缓冲液的溶解度显著高于阿哌沙班现有晶型，有助于提高其生物利用度。
3、制剂的溶出度考察
将实施例1制备得到的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物、对比例1晶型、对比例2晶型、对比例3晶型及阿哌沙班N-1晶型作为活性成分，按下述方法制备片剂1000片(规格2.5mg/片)：
重量组分(％)：活性成分2.5g、纤维素乳糖45.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠4.5g、十二烷基硫酸钠2.0g、硬脂酸镁1.0g。
制备方法：将十二烷基硫酸钠溶于水，形成制粒溶液；将活性成分、纤维素乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入流化床，用制粒溶液顶喷制粒；整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀然后压制成片剂。
参考FDA的溶出度测试方法及取样时间，以含有0.05％SLS的0.05M磷酸钠缓冲溶液(pH6.8)为溶出介质，转速75，在37℃进行溶出测定。分别在测试开始5、10、20、30、45分钟后移去样品并通过HPLC进行浓度测定，试验结果如表5。
表5片剂溶出度考察结果
Figure BDA0003399037420000091
试验结果表明，相比于其它晶型，以本发明提供的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物为活性成分制备的片剂，溶出较快，溶出度较高，本发明提供的共晶溶剂合物更适合做口服制剂。
4、阿哌沙班在大鼠体内的药代动力学研究
药品：实施例1晶型、对比例1晶型、对比例2晶型、对比例3晶型、阿哌沙班N-1晶型。
动物：SD大鼠，雄性，体重180～220g。
方法：雄性SD大鼠随机30只，随机分组，每组6只。禁食过夜，自由饮水。将上述阿哌沙班晶型以DMSO：丙二醇：生理盐水(1：1：8)溶解，灌胃给药，给药浓度为0.2mg/mL，给药体积10mL/kg。灌胃给药后0.25、0.50、1、2、4、6、8、24小时后眼眶后静脉采血，采用UPLC-MS/MS法测定血药浓度。阿哌沙班各晶型的平均药代动力学参数汇总于表6。
表6.药代动力学参数
Figure BDA0003399037420000092
结果表明，阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的生物利用度是阿哌沙班N-1晶型的3.2倍，相对于其它现有阿哌沙班晶型也具有较好的口服生物利用度。

Claims (10)

1.一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，其特征在于，所述的共晶溶剂合物以Cu-Kα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为8.3±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、16.8±0.2°、18.3±0.2°、22.0±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，其特征在于，所述的共晶溶剂合物以Cu-Kα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为8.3±0.2°、、11.3±0.2°、11.6±0.2°、、12.7±0.2°、13.8±0.2°、15.7±0.2°、16.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、24.6±0.2°、26.1±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物，其特征在于，所述共晶溶剂合物其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.一种权利要求1-3任一项所述阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物的制备方法，其具体步骤包括：将阿哌沙班与没食子酸溶于混合溶剂，加热混合搅拌，过滤，滤液降温析晶，将所得固体过滤、干燥得到阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为DMSO、丙酮和水的混合溶剂或2，2，2-三氟乙醇、丙酮和水的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中DMSO、丙酮和水的体积比为1：2～6：1；所述混合溶剂中2，2，2-三氟乙醇、丙酮和水的体积比为1：2～6：1。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述阿哌沙班与没食子酸的摩尔比为1：0.8～1.20。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述阿哌沙班与混合溶剂的质量体积为55～115：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为0～20℃，析晶时间为24～72h。
10.一种药用组合物，其特征在于，药用组合物包含权利要求1-3任一项所述的阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物及其它药学上可接受的组分。
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