KR20060040710A - 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 안정한 변형체 - Google Patents

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KR20060040710A
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사빈 페퍼
크리스티앙 빗즐링
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정형, 과민성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 기능성 소화불량, 만성 변비 또는 설사의 치료에 유용한 제약학적 조성물에서의 이들의 용도, 및 이들의 제조에 관한 것이다.
테가세로드 히드로겐 말레에이트, 결정, 변형체

Description

테가세로드 히드로겐 말레에이트의 안정한 변형체{Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate}
본 발명은 화학식 I의 테가세로드 히드로겐 말레에이트로 언급되는 5-HT4 수용체 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드 히드로겐 말레에이트의 안정한 변형체에 관한 것이다:
Figure 112006004858645-PCT00001
또한, 본 발명은 본 발명의 변형체를 포함하는 제약학적 조성물, 약제에서의 이러한 변형체의 용도 및 이를 수득하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 제약학적 조성물은 특히 5-HT4 수용체의 부분적 효능제가 필요한 병, 예를 들어 입으로부터 항문까지의 위장관에 작용하는 위장 장애 (GI 장애)의 치료와 관련된다. 이러한 GI 장애는, 이로 제한되지는 않으나, 가슴앓이, 복부팽만감, 수술후 장폐색, 복통 (abdominal pain and discomfort), 조기 포만감, 상복부 통증, 오심, 구토, 버 블런스 (burbulence), 역류, 가성장폐색, 항문 실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 위-식도 역류 질환 (GERD), 기능성 소화불량, 만성 변비 또는 설사, 위마비, 예를 들어 당뇨성 위마비, 궤양성 대장염, 크론 질환, 궤양, 위장관 과다활동, 및 장 평활근 세포의 이완 작용 및 이와 관련된 내장 통증일 수 있다.
유럽 특허 0 505 322는 5-HT4 수용체 효능제로서 테가세로드 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한 일 부류의 아미노구아니딘 유도체를 기술하고 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 산부가염, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로플루오라이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 말레이트, 메실레이트, 숙시네이트 및 타르트레이트 염을 포함한다. 의학용의 바람직한 염 형태는 히드로겐 말레에이트 염이다.
물질 테가세로드 히드로겐 말레에이트가 하나 이상의 변형체 또는 용매화물 (결정형 및 변형체는 본원에서 상호교환적으로 사용된다)로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 목적은, 본원에서 변형체 A 및 B로 언급되는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 2개의 확인된 변형체, 및 본원에서 아세톤, 이소프로판올 및 에탄올 용매화물로서 언급되는 3개의 확인된 용매화물을 제공하는 것이다. 특히, 변형체 A는 다른 결정형 B 및 용매화물 보다 유리한 특성을 제공한다. 본 발명의 또 다른 목적은, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 다른 형태가 실질적으로 포함되지 않는 변형체 A의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 목적은 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A를 포함하는 제약학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 메탄올 및 아세톤/헥산의 1:1 혼합물을 사용한 결정화 실험은 용매화물을 형성한다.
테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A 및 B 및 용매화물은 이들의 열역학적 안정성면에서 이들의 물리적 변수, 예를 들어 적외선 (IR) 흡수 분광학에서 흡수 패턴, 시차주사열량계 (DSC)에서의 상 전이 시그널, X-선에서의 분말 회절 패턴 및 이들의 제조 방법이 상이하다.
변형체 A는 유리한 특성을 나타내고, 예를 들어 선명하고, 열에 노출되었을 때 보다 안정하며, 물의 존재 하에서 보다 안정한 결정형이다. 변형체 B는 특정 조건, 예를 들어 열 또는 유기 용매를 포함하는 물의 조건 하에서 변형체 A로 완전히 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 따라서, 변형체 A는 변형체 B 보다 열역학적으로 보다 안정한 것으로 특징지워진다. 마찬가지로, 용매화물, 예를 들어 아세톤으로의 용매화물은 물과의 평형에 의해 변형체 A로 전환될 수 있다.
본 발명은 결정 변형체 A, 이의 제조 방법 및 제약학적 제제에서의 이의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은, 예를 들어 X-선 분말 회절, 라만 (Raman) 분광학 및 IR 스펙트럼으로 측정시, 90 % 초과, 바람직하게는 95 % 초과, 보다 바람직하게는 96 % 초과, 보다 더 바람직하게는 97 % 초과, 보다 더욱 더 바람직하게는 98 % 초과, 가장 바람직하게는 99 % 초과의 다형 순도의 결정 변형체를 포함한다. 본 발명은 바람직하게는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A의 실질적으로 순수한 형태에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한 (essentially pure)"이란, 제제 중, 예를 들어 순수 약물 물질로서 또는 제약학적 조성물 중 테가세로드 히드로겐 말레에이트 100 중량%를 기준으로 하여, 제제 중, 예를 들어 순수 약물 물질로서 또는 제약학적 조성물 중 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만이 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A가 아님 (테가세로드 히드로겐 말레에이트의 다른 형태, 예를 들어 변형체 B 또는 용매화물)을 의미한다.
테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A는 DSC로 측정시 약 190 ℃에서 융점 시그널을 갖는다. 적외선 (IR) 스펙트럼에서, 변형체 A는 주로 형태 및 영역 3000 내지 4000 cm-1, 약 1150 cm-1 및 800 내지 1000 cm-1에서의 많은 밴드의 상대적 강도가 차이가 난다. 변형체 A의 IR 스펙트럼에는 존재하지 않으나 변형체 A의 스펙트럼에는 존재하는 3415 cm-1에서의 가파른 (sharp) 밴드가 특히 특징적이다. 4000 내지 600 cm-1 범위에서, 특히 하기 밴드가 변형체 A에 대해 수득된다 [cm-1] : 3410 내지 3100 (vN-H/v(N-H)+); 2990 내지 2872 (지방족 CH2 /CH3 vNH2 +의 vasy/vsy) ; 2830 (OCH3의 vCH) ; 1710 (sh) (RCOOH의 vC=0 (hml)) ; 1669/1629/1583 (인돌의 vC=N/vC=C는 vC=O (R-COO-) 및 δ-NH을 포함한다); 1488 (vC=O (R-COO-)/δas (CH) 지방족) ; 1150-1028 (vC-O) ; 860-810 (δ-CH o.o.p. 방향족). 예를 들어, 장치 FT IR 1725-X (Perkin Elmer)를 각각의 IR 스펙트럼을 기록하는데 사용할 수 있다.
변형체 A는 특징적인 피크의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 변형체 A는 중요 피크의 존재에 의해 변형체 B와 다르다 (하기 표 1 참조). 모든 특징적인 피크가 표 1 및 도 1에 나타나 있다. 측정은, 예를 들어 회절계, 예를 들어 구리 Kα 방사선 (45 KV, 40 mA)을 이용하는 Scintag 2000 (Santa Clara, USA)에서 수행된다.
X-선 분말 회절 패턴
변형체 중요 피크 리스트
다음 피크를 포함하는 변형체 A 5.4 °, 5.9 °, 6.4 °, 10.8 °, 16.2 °, 19.3 °, 21.7 °, 26.8 ° (모든 값 ±0.3 °)
다음 피크를 포함하는 변형체 B 7.7 °, 8.7 °, 21.6 °, 25.1 °, 27.0 ° (모든 값 ± 0.3 °)
변형체 A에 대한 특징은 시차주사열량계 (DSC)에서의 열분석도 (thermogram)이다. 이는 약 190 ℃에서 흡열 용융 피크를 갖는다. 흡열 시그널의 용융 엔탈피는 130 J/g ± 5 J/g이다. 측정은 10 K/min의 가열률로 크림프된 팬 (crimped pan) 내 Perkin Elmer DSC 7에서 수행되었다. 전형의 샘플량은 약 2 mg이다. 변형체 B 및 아세톤 용매화물, 에탄올 용매화물과 비교되는 전형의 구별되는 특징으로서, 변형체 A의 열분석도는 어떠한 추가의 열 시그널을 갖지 않는다 (하기 표 1a 참조):
변형체 A 및 B 및 용매화물의 DSC 자료
변형체 A △H = 130 J/g, 피크 190 ℃
변형체 B 피크 191 ℃, 추가 피크: 97 ℃ 및 181 ℃
아세톤 용매화물 피크 191 ℃, 추가 피크: 127 ℃ 및 182 ℃
에탄올 용매화물 피크 191 ℃, 추가 피크: 145 ℃ 및 182 ℃
변형체 B는 변형체 A와 비교하여 상이한 특징적인 회절 피크를 갖는 X-선 분말 패턴을 갖는다. 변형체 B는 X-선 분말 패턴에서 8.7 °의 특징적인 피크를 보인다는 점이 변형체 A와 다르다. 변형체 B의 IR 스펙트럼은 변형체 A와 비교하여 영역 3415 cm-1 (가파름, 단일 시그널), 1150 cm-1 (덜 강한 시그널) 및 800 내지 1000 cm-1 (보다 강한 시그널)에서 상이한 패턴을 보인다. 변형체 B의 특징은 또한 시차주사열량계 측정의 열분석도이다. 변형체 B는 약 190 ℃에서의 하나 흡열 피크에 추가하여 97 ℃에서 흡열 피크 및 약 181 ℃에서의 용융/결정화 시그널을 갖는다. 변형체 B는 가열하였을 때 변형체 A로 전환하는 것으로 밝혀졌다 (따라서, 약 190 ℃에서 시그널). 측정은 상술한 바와 같이 수행된다.
변형체 A는 변형체 B 및 에탄올, 아세톤 용매화물과 비교하여 상당한 잇점을 갖는다.
따라서, 예를 들어 변형체 A는 열에 노출되었을 때 및 물의 존재 하에서 보다 안정하다. 변형체 A의 두가지 특성 모두, 예를 들어 정제 제조에 유리하다. 예를 들어 정제 제조시 건조 공정을 고온에서 수행할 수 있다. 또한, 변형체 A가물의 존재 하에서 보다 안정하다는 사실은, 습윤 과립화 기술이 테가세로드의 제조시 이용될 수 있다는 것을 의미하며, 변형체 A를 포함하는 정제는 습기에 보다 우수한 안정성을 나타낸다. 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 열약한 안정성에 의해 고함량의 흡습성 붕해제 (>15 %)가 사용되는 제형이 개발 (WO 00/10526)되었던 것과 같이, 이는 유리한 특징이다. 이러한 고함량의 붕해제는 정제 내에 있는 물을 끌어들이며, 특정 변형체가 물의 존재 하에 안정하지 않은 경우 특수한 포장 디바이스를 필요로 한다. 또한, 놀랍게도, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정화 또는 재결정화 단계에서 지정량의 물 및 유기 용매를 포함하는 방법이 선행 문헌인 EP 0 506 322에서 공지된 것 보다 유리하다.
본 발명은 X-선 단일 결정 분석으로 측정시 표 2에 따른 특징적 결정 구조를 갖는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A에 관한 것이다.
결정 자료 및 상세 구별 항목
결정계 삼사정계
스페이스 그룹 P-1
a, Å 8.640
b, Å 15.800
c, Å 17.572
α, Å 68.67
β, Å 88.10
γ, Å 88.02
V, Å3 2232
Z 4
D(계산값), g/cm3 1.242
본 발명은 표 1 또는 도 1에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A에 관한 것이다.
본 발명은 시차주사열량계에서의 열분석도에서 약 190 ℃에서 단일 용융 시그널을 갖는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A에 관한 것이다. 흡열 시그널의 용융 엔탈피는 약 130 J/g이다.
본 발명은 적외선 스펙트럼 (KBr 펠렛-전달법)에서 3415 cm-1에서 가파른 단일 밴드의 흡수가 없는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A에 관한 것이다.
본 발명에 따라 추가로 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A의 제조 방법이 제공된다.
테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 임의 형태 또는 이들 형태의 혼합물을, 예를 들어 물 및 적합한 용매를 포함하는 용액에서 결정화 또는 재결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 임의 형태 또는 이들 형태의 혼합물을 유기 용매 및 물을 포함하는 용액에서 결정화시키는 단계를 포함하여 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 임의 형태 또는 이들 형태의 혼합물을 물 및 아세테이트 에스테르, 예를 들어 n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 및 물; 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용액에서 결정화시키는 단계를 포함하여 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 상기한 물-유기 용매 용액의 총 중량에 대해 0.01 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 4 중량%, 보다 더 바람직하게는 1 내지 3 중량%의 물이 존재하는 상술된 바와 같은 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 물은 상기 유기 용매 중에 조금 용해되는 양으로 존재한다. 예를 들어, 물-에틸 아세테이트 용액의 총 중량에 대해 약 2.8 중량%의 물이 존재한다.
또한, 결정화는 약 10 ℃ 내지 물-유기 용매 용액의 비등 온도에서, 예를 들어 10 ℃ 내지 75 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃의 2.8 중량% 물-에틸 아세테이트 용액에 대해 수행될 수 있다.
테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정화된 변형체 A의 후처리 및 정제는 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 표 1 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는, 바람직하게는 표 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 B에 관한 것이다.
본 발명은 시차주사열량계에서의 열분석도에서 (변형체 A에 대한 것과 같이) 190 ℃에서의 용융 시그널 다음에, 97 ℃에서 하나의 추가의 흡열 피크 (매우 약함) 및 약 180 ℃에서 용융/결정화 시그널 (약함)을 갖는 이의 변형체 B에 관한 것이다.
본 발명은 적외선 스펙트럼 (KBr 펠렛-전달법)에서 3415 cm-1에서 가파른 단일 밴드의 흡수를 갖는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 B에 관한 것이다.
본 발명은 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 또는 B (또는 A와 B의 혼합물)을 포함하는 제약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히 과민성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 기능성 소화불량, 만성 변비 또는 설사 및 이의 종속증상 (subindication)을 치료하기 위한 상응하는 제약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히 과민성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 기능성 소화불량, 만성 변비 또는 설사 및 이의 종속증상 치료용 제약학적 제제의 제조를 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 또는 B의 용도에 관한 것이다.
테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 또는 B (또는 A와 B의 혼합물)은, 예를 들어, 필요한 경우 장용, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 적합한 무기 또는 유기의 고체 또는 액체의 제약학적으로 이용가능한 담체와 함께, 치료학적 유효량의 활성 성분을 포함하는 제약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 또한, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 및 B는 비경구적으로 투여될 수 있는 제제 형태 또는 주입 용액의 형태로 사용될 수 있다. 제약학적 제제는 멸균되고/되거나 부형제, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 제약학적 제제는 활성 성분 약 100 %에 대해 동결건조물 약 0.1 % 내지 100 %, 특히 약 1 % 내지 약 50 %을 포함한다.
본 발명은 또한 바람직하게는 제약학적 제제 형태의 약물로서의 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 및 B의 용도에 관한 것이다. 투여량은 다양한 인자, 예를 들어 투여 방법, 종, 연령 및/또는 개별적 증상에 의존할 수 있다. 1일 투여 용량은 경구 투여의 경우 약 0.0016 내지 약 16 mg/kg, 바람직하게는 약 1.2 mg 내지 약 120 mg, 보다 바람직하게는 약 12 mg, 예를 들어 체중 약 70 kg을 갖는 온혈종에 대해 6 mg을 1일 2회 투여한다.
도 1은 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A의 X-선 분말 회절도 (diffractogram)이다 (X축: 회절 °; Y축: 시그널 %).
도 2는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 B의 X-선 분말 회절도이다 (X축: 회절 °; Y축: 시그널 %).
도 3은 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 용매화물 이소프판올의 X-선 분말 회절도이다 (X축: 회절 °; Y축: 시그널 %).
도 4는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 용매화물 아세톤의 X-선 분말 회절도이다 (X축: 회절 °; Y축: 시그널 %).
도 5는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 용매화물 에탄올의 X-선 분말 회절도이다 (X축: 회절 °; Y축: 시그널 %).
변형체 A, A와 B의 혼합물, 변형체 B 및 용매화물 이소프로판올, 용매화물 아세톤, 용매화물 에탄올을 예를 들어 후술하는 바와 같이 제조한다.
실시예 1: 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일-메틸렌)-N- 펜틸카바지미다미드의 제조
S- 도데실이소티오세미카바지드 히드로브로마이드의 제조
에탄올 무수물 약 860 L로 적합한 반응기를 채우고, 교반하면서 티오세미카바지드 96 kg (1056 mol) 및 1-브로모도데칸 306 kg (1210 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 68 내지 70 ℃로 가열하고, 이를 이 온도에서 15 내지 20시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC로 측정하였다 (필요조건 : 반응 혼합물 중 티오세미카바지드 0.1 % m/V 미만). 결과가 필요조건을 만족하지 못하는 경우, 반응을 계속하고, 4시간 간격으로 TLC 시험을 반복하였다. 이어서, 혼합물을 에탄올 무수물 약 384 L로 희석시키고, 이를 38 내지 42 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 약 -10 ℃로 점진적으로 냉각시켰다. 이를 이 온도에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 필터로 옮기고, 고체를 수집하였다. 생성물을 냉각 에탄올 무수물의 수개 부분으로 세척하였다. 여과물을 버리고, 용액을 세척하였다. 감압 하에 50 ℃를 초과하지 않는 온도에서 생성물 (S-도데실이소티오세미카바지드 히드로브로마이드)를 건조하였다.
3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일-메틸렌)-N- 펜틸카바지미다미드 히드로브로마이드의 제조
에탄올 무수물 약 340 L로 적합한 반응기를 채우고, 교반하면서 S-도데실이소티오세미카바지드 히드로브로마이드 63.3 kg (186 mol) 및 1-펜틸아민 24.8 kg (284 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 64 ℃로 가열하고 이 온도에서 6시간 이상 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC로 측정하였다 (필요조건 : 반응 혼합물 중 S-도데실이소티오세미카바지드 히드로브로마이드 0.1 % m/V 미만). 결과가 필요조건을 만족하지 못하는 경우, 반응을 계속하고, 4시간 간격으로 TLC를 반복하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하였다. 감압 하에 교반하면서, 염화수소 (기체) 약 5 kg을 가해 pH 1 내지 4를 얻었다. pH를 체크하였다. 5-메톡시인돌-3-바브알데히드 30.1 kg (172 mol)을 나누어 가하였다. 첨가하는 중에, 반응 혼합물을 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드 히드로브로마이드의 결정으로 시딩할 수 있다. 이어서, 에탄올 무수물 35 L를 가하고, 다시 pH를 체크하였다 (필요조건: 1 내지 4; 달리는 보다 많은 염화수소 기체를 도입). 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 38 내지 42 ℃로 가열하고, 3급-부틸 메틸 에테르 약 395 L를 가하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 이를 이 온도에서 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 필터로 옮기고, 고체를 수집하였다. 용기 및 연결 라인을 세정하고, 케이크를 충분량의 냉각 3급-부틸 메틸 에테르/에탄올 무수물 3:1 (v/v)로 나누어 세척하였다. 여과물을 버리고, 용액을 세척한 후, 생성물을 감압 하에 60 ℃를 초과하지 않는 용도에서 건조하였다.
3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일-메틸렌)-N- 펜틸카바지미다미드의 제조
이소프로필 아세테이트 1045 L 및 메탄올 114 L로 적합한 용기를 채우고, 교반하면서 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드 히드로브로마이드 135.6 kg (354 mol)을 가하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지시키면서, 물 약 120 L 및 수산화나트륨 (30 % 수용액) 93 kg의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 혼합물을 분리기고 옮긴 후, 상을 분리시켰다. 수상을 버렸다. 임의로, 유기상을 물/수산화나트륨 (30 % 수용액)로 반복 추출할 수 있다. 유기상을 다른 용기로 옮겼다. 제 1 용기, 분리기 및 공급 라인을 충분량의 이소프로필 아세테이트/메탄올 9:1 (v/)로 세척하였다. 유기상을 세척물과 합하고, 감압 하에 약 330 L의 용적으로 농축하였다. 농축물을 25 내지 30 ℃로 냉각시키고, 필요한 경우 용액을 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드의 결정으로 시딩하였다. 이어서, 0 내지 2 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 필터로 옮기고, 고체를 수집하였다. 용기 및 연결 라인을 세정하고, 케이크를 충분량의 냉각 이소프로필 아세테이트로 나누어 세척하였다. 이어서, 케이크를 충분량의 물로 나누어 세척하였다. 여과물을 버리고, 용액을 세척한 후, 감압 하에 70 ℃를 초과하지 않는 온도에서 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드를 건조하였다.
실시예 2: 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3- 일-메틸렌 )-N- 펜틸카바지미다미드의 말레에이트 염의 변형체 A의 제조
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드 60.3 g을 에틸 아세테이트 1167 g의 혼합물에 용해시키고, 교반시키면서 60 내지 65 ℃에서 물로 포화시켰다 (즉, 33g (즉, 혼합물의 총량을 기준으로 하여 물 2.8 중량%; 혼합물 = 결정화 용액)). 수득된 용액을 50 내지 55 ℃로 냉각시키고 활성탄 1.2 g을 가하였다. 이 용액을 여과시키고, 에틸 아세테이트/물 (혼합물의 총 중량에 기초하여 물 2.8 중량%)로 세척하였다. 이어서, 말레산 23.9 g 및 물 35.8 g을 포함하는 용액을 20 내지 30분에 걸쳐 50 내지 55 ℃에서 가하였다. 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 50 내지 55 ℃에서 15 내지 30 분 동안 교반하고, 68 내지 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 1.5 내지 2시간 동안 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 생성물 (= 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A)을 여과로 분리시키고, 에틸 아세테이트 120 g으로 세척하였다. 진공 하에 55 내지 60 ℃에서 18 시간 동안 건조시킨 후, 생성물을 약 80.8 g의 수율로 수득하였다.
실시예 3: 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3- 일-메틸렌 )-N- 펜틸카바지미다미드의 말레에이트 염의 변형체 A와 변형체 B의 혼합물, 변형체 B, 아세톤 용매화물, 및 에틴올 용매화물의 제조
변형체 A와 B의 혼합물:
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드 30.0 g을 20 내지 30 ℃에서 아세톤 450 ml에 용해시켰다. 활성탄 0.6 g을 가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 아세톤 30 ml로 세척하였다. 여과물을 50 내지 54 ℃로 가열하고 15분 동안 아세톤 80 ml 중의 말레산 11.55 g을 가하였다. 현탁액이 형성되며, 추가로 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물 (= 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A와 변형체 B의 혼합물)을 여과로 분리시키고, 0 내지 5 ℃에서 아세톤 70 ml로 세척하였다. 80 °C에서 진공 하에 건조시켜 생성물을 약 39.6 g의 수율로 수득하였다.
변형체 B
상기 수득된 생성물을 테트라히드로푸란 및 메탄올로부터 결정화하고, 90 ℃에서 에탄올 및 에테르로 재결정화하였다.
용매화물 아세톤
상기 수득된 생성물을 아세톤의 뜨거운 포화 용액으로부터 신속 결정화 (예: 증발)에 의해 60 ℃에서 결정화하고, 공기 중에서 건조하였다.
용매화물 에탄올
상기 수득된 생성물을 에탄올의 뜨거운 포화 용액으로부터 신속 결정화 (예: 증발)에 의해 60 ℃에서 결정화하고, 공기 중에서 건조하였다.
용매화물 이소프로판올
상기 수득된 생성물을 이소프로판올의 뜨거운 포화 용액으로부터 신속 결정화 (예: 증발)에 의해 60 ℃에서 결정화하고, 공기 중에서 건조하였다.
실시예 4: 상술된 바와 같이 제조될 수 있는 변형체 A의 2 mg 정제 제형
a) 과립화된 물질의 제조
예비혼합 단계
1. 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A 4.432 kg 및 락토즈 일수화물 28.688 kg을 약 1.5분 동안 강력 믹서 (Colette Gral® 300 1 또는 Fielder® ; 믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 (chopper) 속도 세팅: 1) 또는 자유 낙하 믹서 (free fall mixer) (Turbula®, Soneco® or Rohnrad®)로 혼합하였다.
2. 단계 1로부터의 예비-혼합물을 체질하였다 (진동 과립기, 예를 들어 Frewitt® 또는 Erweka®; 메쉬 크기: 0.8 mm).
3. 예비-혼합물을 16.560 kg의 2개 부분으로 나누었다.
과립화 용액의 제조
4. 정제수 약 40 kg의 중량을 재었다.
5. 메틸히드록시프로필셀룰로즈 3 맵 3.600 kg을 단계 4로부터의 정제수에 가하고 용해될 때까지 교반하였다.
6. 폴록사머 188 1.440 kg을 단계 5로부터의 용액에 용해될 때까지 교반하면서 가하였다.
과립화 단계
7. 크로스포비돈 28.800 kg, 락토즈 일수화물 10.080 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 4.320 kg의 중량을 재었다.
8. 단계 3으로부터의 예비혼합물의 일 부분을 단계 7로부터의 부형제에 가하고, 이를 약 2분 동안 강력 믹서, 예를 들어 Colette Gral® 300 I 또는 Fielder® (믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 속도 세팅: 1)로 혼합하였다.
9. 단계 8로부터의 혼합물을 약 12분 동안 강력 믹서, 예를 들어 Colette Gral® 300 I 또는 Fielder® (믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 속도 세팅: 0; 펌핑률 약 4 kg/min)으로 혼합하면서 단계 6으로부터의 과립화 용액으로 적셨다.
10. 정제수 약 2 kg의 중량을 재었다.
11. 단계 6으로부터의 용기를 단계 10으로부터의 정제수로 세정하고, 이를 혼합하면서 단계 9로부터의 혼합물에 가하였다.
12. 약 2.5분 동안 강력 혼합기, Colette Gral® 300 I 또는 Fielder® (믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 속도 세팅: 1)로 혼합하면서 매쓰를 과립화하였다.
건조 단계
13. 단계 12로부터의 과립화물을 약 65분 동안 (유입 공기 온도 약 70 ℃) 유동화된 공기 베드 건조기 (예: Glatt® 또는 Aeromatic®)에서 건조시켜 정제화 혼합물을 위한 목적하는 LOD (loss on drying)에 도달하였다 (즉, LOD- <4,4 %).
14. 과립화물을 진동 시이브 과립기, 예를 들어 Frewitt® 또는 Erweka®로 체질 (0.8 mm)하여 크기를 분류하였다.
15. 단계 4 내지 14를 단계 3의 다른 부분을 사용하여 반복하였다.
b) 정제화 혼합물의 제조
16. 폴리에틸렌 글리콜 4000 8.640 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 5.760 kg을 체질하였다 (진동 과립기, 예를 들어 Frewitt® 또는 Erweka®; 메쉬 크기: 0.8 mm).
17. 단계 16으로부터의 성분을 과립화된 물질의 총 매쓰에 가하고, 이를 약 20분 동안 (10 rpm) 자유 낙하 믹서, 예를 들어 Soneco® 또는 Rohnrad®로 혼합하여 목적하는 최종 정제화 혼합물을 수득하였다.
c) 압축 단계
18. 단계 17로부터의 정제화 혼합물을 회전 압축기, 예를 들어 Fette®, Korsh®, Kelian® 또는 Coarty® (온도 < 20 ℃ ; M (상대 습도) < 40 %) 상에서 압축 압력 11, 14 또는 17을 이용하여 정제로 프레싱하였다.
실시예 5: 2 mg 정제의 조성물 (염기 1 mg 은 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드)의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A 1.385 mg 에 상응)
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A 2.77 mg (2mg 염기)
폴리플라스돈 XL USP/NF 36.00 mg
글리세릴 모노스테아레이트 USP/NF 9.00 mg
폴록살콜 1.80 mg
락토즈 200 메쉬 30.53 mg
HPMC 3cPs 4.50 mg
폴리에틸렌글리콜 4000 5.40 mg
흡수된 물 2.00 mg
총량 92 mg
실시예 6: 상술된 바와 같이 제조될 수 있는 변형체 A의 6 mg 정제 제형
a) 과립화된 물질의 제조
과립화 용액의 제조
1. 정제수 약 40 kg의 중량을 재었다.
2. 메틸히드록시프로필셀룰로즈 3 맵 3.600 kg을 단계 1로부터의 정제수에 용해될 때까지 교반하면서 가하였다.
3. 폴록사머 188 1.440 kg을 단계 2로부터의 용액에 용해될 때까지 교반하면 서 가하였다 (교반 하의 혼합 탱크).
과립화 단계
4. 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드 4.787 kg 및 크로스포비돈 28.800 kg, 락토즈 일수화물 21.853 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 4.320 kg의 중량을 재었다.
5. 단계 4으로부터의 성분을 약 2분 동안 강력 믹서, 예를 들어 Colette Gral® 300 I 또는 Fielder® (믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 속도 세팅: 1)로 혼합하였다.
6. 단계 5로부터의 혼합물을 약 12분 동안 강력 믹서, 예를 들어 Colette Gral® 300 I 또는 Fielder® (믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 속도 세팅: 0; 펌핑률 약 4 kg/min)으로 혼합하면서 단계 3으로부터의 과립화 용액으로 적셨다.
7. 정제수 약 2 kg의 중량을 재었다.
8. 단계 3으로부터의 용기를 단계 7으로부터의 정제수로 세정하고, 이를 혼합하면서 단계 6으로부터의 혼합물에 가하였다.
9. 약 2.5분 동안 강력 혼합기, Colette Gral® 300 I 또는 Fielder® (믹서 속도 세팅: 1; 초퍼 속도 세팅: 1)로 혼합하면서 매쓰를 과립화하였다.
건조 단계
10. 단계 9로부터의 과립화물을 약 65분 동안 (유입 공기 온도 약 70 ℃) 유동화된 공기 베드 건조기 (예: Glatt® 또는 Aeromatic®)에서 건조시켜 정제화 혼합물을 위한 목적하는 LOD에 도달하였다 (즉, LOD ≤4,4 %).
11. 과립화물을 진동 시이브 과립기, 예를 들어 Frewitt® 또는 Erweka®으로 체질 (0.8 mm)하여 크기를 분류하였다.
12. 단계 1 내지 11를 반복하였다.
b) 정제화 혼합물의 제조
13. 폴리에틸렌 글리콜 4000 8.640 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 5.760 kg을 진동 시브 과립기, 예를 들어 Frewitt® 또는 Erweka®을 사용하여 체질하였다 (0.8 mm).
14. 단계 13으로부터의 성분을 과립화된 물질의 총 매쓰에 가하고, 이를 약 20분 동안 (10 rpm) 자유 낙하 믹서, 예를 들어 Soneco® 또는 Rohnrad®를 사용하여 목적하는 최종 정제화 혼합물로 혼합하였다.
c) 압축 단계
15. 단계 14로부터의 정제화 혼합물을 회전 압축기, 예를 들어 Fette®, Korsh®, Kelian® 또는 Coarty® (온도 < 20 ℃ ; M (상대 습도) < 40 %) 상에서 압축 압력 13, 16 또는 19를 이용하여 정제로 프레싱하였다.
실시예 7: 6 mg 정제의 조성물 (염기 1 mg 은 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드)의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A 1.385 mg 에 상응)
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미다미드의 히드로겐 말레에이트 염의 변형체 A 8.31 mg (6mg 염기)
폴리플라스돈 XL USP/NF 50.00 mg
글리세릴 모노스테아레이트 USP/NF 12.50 mg
폴록살콜 2.50 mg
락토즈 200 메쉬 37.94 mg
HPMC 3cPs 6.25 mg
폴리에틸렌글리콜 4000 7.50 mg
흡수된 물 3.00 mg
총량 128 mg
실시예 8: 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3- 일-메틸렌 )-N- 펜틸카바지미다미드의 말레에이트 염의 변형체 A의 제형
6 mg 정제를 롤로 압축을 이용하여 제조하였다 (WO 03/053432의 실시예 4를 참조):
성분 양 (125 mg 정제) % w/w
테가세로드 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 6.65
분무 건조된 락토즈 76.85
크로스포비돈 10.00
에어로실 0.50
글리세릴 베헤네이트 6.00
테가세로드 말레에이트, 락토즈, 크로스포비돈, 에어로실 및 글리세릴 베헤네이트를 혼합하여 조성물을 제조하였다. 이 혼합물을 롤러로 압축시키고 밀링하 였다. 압축하여 정제를 형성하였다.
실시예 9: 추가 조성물 (직접 압축 )
추가의 조성물을 하기와 같이 수행하여 수득할 수 있었다:
(i) 테가세로드 말레에이트 (상기와 같이 제조됨), 희석제 및 윤활제의 혼합물을 제조하고,
(ii) 혼합물을 체질하며,
(iii) 붕해제, 활택제, 윤활제 및 임의의 결합제를 가하고, 단계 (ii)의 체질된 혼합물을 블렌딩하고,
(iv) 직접 압축으로 정제를 형성하였다.
윤활제의 일부를 단계 (i)의 혼합물에 가하고, 나머지를 단계 (iii)의 최종 혼합물에 가하거나 윤활제 총량을 단계 (iii)의 최종 혼합물에 가할 수 있다.
단계 (iii)에서의 최종 분말 블렌드를 단일 펀치 프레스 (Korsh EKO), 6-스테이션-회전 프레스 (Korsh PH106), 17 스테이션-회전 프레스 (Korsh PH 230) 또는 43 스테이션-회전 프레스 (Fette PT2090) 상에서 압축하였다.
모든 성분을 함께 혼합하고, 체질하고 다시 혼합하였다. 이어서, 직접 압축으로 정제를 형성하였다.
6 mg 정제를 직접 압축 방법을 이용하여 제조하였다.
성분 양 (125 mg 정제) % w/w
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카바지미디미드의 히드로겐 말레에이트의 변형체 A 6.65
분무 건조된 락토즈 72.25
히드록시 프로필메틸 셀룰로즈 5
크로스포비돈 10.00
에어로실 0.10
글리세릴 베헤네이트 6.00
테가세로드 말레에이트, 히드록시 프로필메틸 셀룰로즈, 글리세릴 베헤네이트 일부 및 락토즈 일부를 혼합하여 예비블렌드를 형성하였다. 이 예비블렌드를 글리세릴 베헤네이트를 제외한 나머지 부형제와 혼합하였다. 이 블렌드를 글리세릴 베헤내이트의 나머지 부분으로 윤활화하였다.
최종 블렌드를 7 mm 둥근 상부 펀치가 장착된 회전 프레스 (Korsh PH 343 또는 Fette PT2090)를 사용하여 압축하였다.

Claims (16)

  1. 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A.
  2. X-선 단일 결정 분석에 의해 측정된 하기의 특징적인 결정 구조를 포함하는, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A.
    결정계 삼사정계 스페이스 그룹 P-1 a, Å 8.640 b, Å 15.800 c, Å 17.572 α, Å 68.67 β, Å 88.10 γ, Å 88.02 V, Å3 2232 Z 4 D(계산값), g/cm3 1.242
  3. 2 θ 값으로서 하기 특징적 피크 위치를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A: 5.4±0.3 °, 5.9±0.3 °, 6.4±0.3 °, 10.8±0.3 °, 16.2±0.3 °, 19.3±0.3 °, 21.7±0.3 ° 및 26.8±0.3 °.
  4. 시차주사열량계에서의 열분석도에서 약 190 ℃에서 흡열 시그널을 갖는 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 결정 변형체.
  6. 시차주사열량계에서의 열분석도에서 약 190 ℃에서 하나의 열 시그널을 갖는, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A.
  7. X-선 단일 결정 분석에 의해 측정된 하기의 특징적인 결정 구조를 포함하는, 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A.
    결정계 삼사정계 스페이스 그룹 P-1 a, Å 8.640 b, Å 15.800 c, Å 17.572 α, Å 68.67 β, Å 88.10 γ, Å 88.02 V, Å3 2232 Z 4 D(계산값), g/cm3 1.242
  8. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A를 포함하는 제약학적 조성물.
  9. 과민성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 기능성 소화불량, 만성 변비 또는 설사의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 변형체 의 용도.
  10. 과민성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 기능성 소화불량, 만성 변비 또는 설사의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  11. 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 임의 형태 또는 이들 형태의 혼합물을, 물로 포화된 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물로 이루어진 용액에서 결정화 또는 재결정화시키는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 테가세로드 히드로겐 말레에이트의 결정 변형체 A를 제조하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 유기 용매가 아세테이트 에스테르인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트 에스테르인 방법.
  14. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 물이, 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 및 물로 이루어진 용액의 총 중량에 대해 0.01 내지 5 중량%로 존재하는 방법.
  15. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 물이, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액 중에 물이 조금 용해되는 양으로 존재하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 물이, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액의 총 중량에 대해 약 2.8 중량%로 존재하는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128788A1 (en) * 2004-10-19 2006-06-15 Santiago Ini Purification of tegaserod maleate
MX2007009136A (es) * 2005-01-31 2007-09-06 Novartis Ag Uso de agonista de 5-ht4 para tratar vacio gastrico retrasado que puede inducirse por un inhibidor de bomba de protones.
CZ298399B6 (cs) * 2005-05-02 2007-09-19 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu)
BRPI0605901A (pt) * 2005-06-22 2007-12-18 Teva Pharma formas polimórficas de maleato de tegaserode
AR058078A1 (es) * 2005-10-06 2008-01-23 Medichem Sa Maleato de tegaserod y procesos de obtencion
GB0524668D0 (en) * 2005-12-02 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007120924A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of tegaserod maleate free of iodide
EP1956002A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-13 Chemo Ibérica, S.A. New tegaserod maleate polymorphs and process for their preparation
EP2146958A1 (en) * 2007-05-17 2010-01-27 Generics Ýuk¨Limited Process for the preparation of form a of tegaserod

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01242588A (ja) * 1988-03-25 1989-09-27 Chiba Gosei Kenkyusho:Kk ７―シアノメチルチオアセトアミド―７α―メトキシ―３―（１―メチル―１Ｈ―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶及びその製造方法
HUT64023A (en) * 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH08291140A (ja) * 1995-04-20 1996-11-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 易吸収性結晶
RS50104B (sr) * 1998-08-21 2009-01-22 Novartis Ag., Nova oralna formulacija za 5-th4 agoniste ili antagoniste
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
CN1176077C (zh) * 2003-01-07 2004-11-17 江苏省药物研究所 马来酸替加色罗一水结晶
WO2004085393A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of tegaserod maleate
CA2550886A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of tegaserod base and salts thereof
US20050272802A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Sundaram Venkataraman Process for preparing form I of tegaserod maleate
BRPI0605901A (pt) * 2005-06-22 2007-12-18 Teva Pharma formas polimórficas de maleato de tegaserode

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