JPH08291140A - 易吸収性結晶 - Google Patents
易吸収性結晶Info
- Publication number
- JPH08291140A JPH08291140A JP13252395A JP13252395A JPH08291140A JP H08291140 A JPH08291140 A JP H08291140A JP 13252395 A JP13252395 A JP 13252395A JP 13252395 A JP13252395 A JP 13252395A JP H08291140 A JPH08291140 A JP H08291140A
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- JP
- Japan
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- ethyl
- crystal
- amino
- chloro
- pyrrolidinyl
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- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル
−４−ピロリジニル］ベンズアミドの易吸収性特定結晶
形およびこれを特定する物性値の提供。 【構成】赤外線吸収スペクトルにおいて８２１ｃｍ−１
付近に吸収が無く８３４ｃｍ−１付近に強い吸収を持
ち、示差熱分析において１３７℃付近に唯一吸熱ピーク
を持つことによって特定される４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−
２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミ
ドの易吸収性結晶、および、酢酸エチルエステル、メチ
ルエチルケトン、含水エチルアルコールから選ばれる溶
媒を使用して再結晶することより成る、当該易吸収性結
晶の製造方法。
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル
−４−ピロリジニル］ベンズアミドの易吸収性特定結晶
形およびこれを特定する物性値の提供。 【構成】赤外線吸収スペクトルにおいて８２１ｃｍ−１
付近に吸収が無く８３４ｃｍ−１付近に強い吸収を持
ち、示差熱分析において１３７℃付近に唯一吸熱ピーク
を持つことによって特定される４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−
２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミ
ドの易吸収性結晶、および、酢酸エチルエステル、メチ
ルエチルケトン、含水エチルアルコールから選ばれる溶
媒を使用して再結晶することより成る、当該易吸収性結
晶の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、消化管運動機能改善
作用を有し、従って医薬品としての有用性を持っている
化合物即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメ
チル−４−ピロリジニル］ベンズアミドの生物利用性の
高い結晶に関するものである。従って、本発明が対象と
する結晶形は医療用医薬品として有利に使用されるもの
である。
作用を有し、従って医薬品としての有用性を持っている
化合物即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメ
チル−４−ピロリジニル］ベンズアミドの生物利用性の
高い結晶に関するものである。従って、本発明が対象と
する結晶形は医療用医薬品として有利に使用されるもの
である。
【０００２】
【従来の技術】化合物４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミド（以下
対象化合物という）に結晶形の異なるものが二種存在し
ていることは、本発明出願人の既に行っている特許出
願、公開（特開平５−１７４３４号）によって明らかに
されているところである。しかしながら、この出願にお
いて当該化合物が融点を異にする二つの状態で存在する
ことについては明らかにされているところであるが、両
者の性質的違い、とりわけ生物利用性、殊に吸収の難易
については何も記されていないし、これを示唆する記載
もなされていない。
トキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミド（以下
対象化合物という）に結晶形の異なるものが二種存在し
ていることは、本発明出願人の既に行っている特許出
願、公開（特開平５−１７４３４号）によって明らかに
されているところである。しかしながら、この出願にお
いて当該化合物が融点を異にする二つの状態で存在する
ことについては明らかにされているところであるが、両
者の性質的違い、とりわけ生物利用性、殊に吸収の難易
については何も記されていないし、これを示唆する記載
もなされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の発明者らは、
対象化合物の特定の結晶（α型結晶という）が生体への
吸収性において優れているという新たな知見を得た。従
って本発明は斯かる知見をもとに、対象化合物の易吸収
性結晶形を提供することにある。
対象化合物の特定の結晶（α型結晶という）が生体への
吸収性において優れているという新たな知見を得た。従
って本発明は斯かる知見をもとに、対象化合物の易吸収
性結晶形を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は対象化合物のα
型結晶の特定のための物理的特性値の提供とこれによっ
て特定されるα型結晶の吸収性を明らかにするものであ
る。先ず、物理的特性値として赤外線吸収スペクトルに
おいて８２１ｃｍ−１付近に吸収が無く８３４ｃｍ−１
付近に強い吸収を持ち、示差熱分析において１３７℃付
近に唯一吸熱ピークを持っている事を対象化合物のα型
結晶の物理的特性値として示す。そして、この特性値を
持つ結晶形は以下に記述するところに従い容易に且つ純
粋に取得することができる。
型結晶の特定のための物理的特性値の提供とこれによっ
て特定されるα型結晶の吸収性を明らかにするものであ
る。先ず、物理的特性値として赤外線吸収スペクトルに
おいて８２１ｃｍ−１付近に吸収が無く８３４ｃｍ−１
付近に強い吸収を持ち、示差熱分析において１３７℃付
近に唯一吸熱ピークを持っている事を対象化合物のα型
結晶の物理的特性値として示す。そして、この特性値を
持つ結晶形は以下に記述するところに従い容易に且つ純
粋に取得することができる。
【０００５】前記物理的特性値を有するα型結晶は、結
晶化に際し使用する溶媒により定まり、酢酸エチルエス
テル、メチルエチルケトン、１０〜９０％の含水エチル
アルコール等を使用することによって生成する。
晶化に際し使用する溶媒により定まり、酢酸エチルエス
テル、メチルエチルケトン、１０〜９０％の含水エチル
アルコール等を使用することによって生成する。
【０００６】他方の結晶は、参考例記載の方法に従って
取得することができるところ、このものは赤外線吸収ス
ペクトルにおいて８３４ｃｍ−１付近に吸収を持たず、
８２１ｃｍ−１付近に強い吸収を持ち、示差熱分析にお
いて１１２℃付近に吸熱ピークを持ち、それに続けて発
熱ピークを認め、しかる後１３７℃付近に吸熱ピークを
持つという物理的特性値で特徴づけられるものである。
他方の結晶は結晶化に際し溶媒としてアセトンを使用す
るとき生成する。この点は、メチルエチルケトンではα
型結晶が生成することとの比較において意外である。従
って、両結晶は、造り方の点において、又得られた結晶
の物理的特性値の確認でもって、明確に判別されるもの
である。
取得することができるところ、このものは赤外線吸収ス
ペクトルにおいて８３４ｃｍ−１付近に吸収を持たず、
８２１ｃｍ−１付近に強い吸収を持ち、示差熱分析にお
いて１１２℃付近に吸熱ピークを持ち、それに続けて発
熱ピークを認め、しかる後１３７℃付近に吸熱ピークを
持つという物理的特性値で特徴づけられるものである。
他方の結晶は結晶化に際し溶媒としてアセトンを使用す
るとき生成する。この点は、メチルエチルケトンではα
型結晶が生成することとの比較において意外である。従
って、両結晶は、造り方の点において、又得られた結晶
の物理的特性値の確認でもって、明確に判別されるもの
である。
【０００７】かくして生成するα型結晶は生体への吸収
性において他方の結晶を凌ぐものである事が実施例記載
により明らかにされる。
性において他方の結晶を凌ぐものである事が実施例記載
により明らかにされる。
【０００８】以下実施例を記述して本発明を具体的に詳
述する。
述する。
実施例１ （１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
２８．０ｇをクロロホルム３００ｍｌに懸濁し、水冷下
に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジン２０ｇをクロロホルム２０ｍ
ｌに溶かし、滴下した。３０分撹拌したのち、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２．１２ｇを
加え、ＤＣＣ３０ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かした
ものを加えた。水冷却下に１４時間撹拌し、析出したＤ
ＣＵを瀘別後、クロロホルム層を水洗し、希塩酸を加え
た。得た水層をクロロホルムで洗浄し、炭酸カリウムを
加え中和した。クロロホルムを加えて抽出し、クロロホ
ルム層を水洗、乾燥し、減圧濃縮した。残渣にアセトン
６０ｍｌを加え氷水冷却下撹拌、結晶化した。析出した
結晶を濾取した。得量 ２６．３ｇ
２８．０ｇをクロロホルム３００ｍｌに懸濁し、水冷下
に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジン２０ｇをクロロホルム２０ｍ
ｌに溶かし、滴下した。３０分撹拌したのち、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２．１２ｇを
加え、ＤＣＣ３０ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かした
ものを加えた。水冷却下に１４時間撹拌し、析出したＤ
ＣＵを瀘別後、クロロホルム層を水洗し、希塩酸を加え
た。得た水層をクロロホルムで洗浄し、炭酸カリウムを
加え中和した。クロロホルムを加えて抽出し、クロロホ
ルム層を水洗、乾燥し、減圧濃縮した。残渣にアセトン
６０ｍｌを加え氷水冷却下撹拌、結晶化した。析出した
結晶を濾取した。得量 ２６．３ｇ
【０００９】（２） （１）の方法で得た結晶１０ｇを
アセトン１００ｍｌに還流溶解し、放冷撹拌後、氷水冷
却した。析出した結晶を濾取した。 得量８．６ｇ ｍｐ １１３℃ このもののＩＲス
ペクトルは図１のとおり、８３４ｃｍ−１付近に吸収を
持たず、８２１ｃｍ−１付近に強い吸収を持ち、示差熱
分析においては１１３℃に吸熱ピークを示し、これに続
いて発熱ピークを、そして１３７℃に吸熱ピークを示し
た。
アセトン１００ｍｌに還流溶解し、放冷撹拌後、氷水冷
却した。析出した結晶を濾取した。 得量８．６ｇ ｍｐ １１３℃ このもののＩＲス
ペクトルは図１のとおり、８３４ｃｍ−１付近に吸収を
持たず、８２１ｃｍ−１付近に強い吸収を持ち、示差熱
分析においては１１３℃に吸熱ピークを示し、これに続
いて発熱ピークを、そして１３７℃に吸熱ピークを示し
た。
【図１】
【００１０】（３） （１）の方法で得た結晶１０ｇを
メチルエチルケトン２０ｍｌに還流溶解し、放冷撹拌
後、氷水冷却した。析出した結晶を濾取した。 得量８．９ｇ ｍｐ １３７℃ このもののＩＲス
ペクトルは図２のとおり、８２１ｃｍ−１付近に吸収が
無く８３４ｃｍ−１付近に強い吸収を持ち、示差熱分析
においては唯一１３７℃に吸熱ピークを認めた。
メチルエチルケトン２０ｍｌに還流溶解し、放冷撹拌
後、氷水冷却した。析出した結晶を濾取した。 得量８．９ｇ ｍｐ １３７℃ このもののＩＲス
ペクトルは図２のとおり、８２１ｃｍ−１付近に吸収が
無く８３４ｃｍ−１付近に強い吸収を持ち、示差熱分析
においては唯一１３７℃に吸熱ピークを認めた。
【図２】
【００１１】実施例２ 一群三頭のビーグル犬に、投与量が１．０ｍｇ／ｋｇと
なるように、実施例１（２）と（３）で得た結晶を秤量
してカプセルに詰め、経口投与した。投与後における血
漿中の当該化合物濃度を測定した。結果は図３のとおり
であった。
なるように、実施例１（２）と（３）で得た結晶を秤量
してカプセルに詰め、経口投与した。投与後における血
漿中の当該化合物濃度を測定した。結果は図３のとおり
であった。
【図３】
【００１２】
図１は対象化合物の他方の結晶に係る赤外線吸収スペク
トル 図２は対象化合物のα型結晶に係る赤外線吸収スペクト
ル 図３は対象化合物の結晶形と血漿中濃度
トル 図２は対象化合物のα型結晶に係る赤外線吸収スペクト
ル 図３は対象化合物の結晶形と血漿中濃度
Claims (3)
- 【請求項１】赤外線吸収スペクトルにおいて８２１ｃｍ
−１付近に吸収が無く８３４ｃｍ−１付近に強い吸収を
持ち、示差熱分析において１３７℃付近に唯一吸熱ピー
クを持つことによって特定される４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル
−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズア
ミドの結晶 - 【請求項２】赤外線吸収スペクトルにおいて８２１ｃｍ
−１付近に吸収が無く８３４ｃｍ−１付近に強い吸収を
持ち、示差熱分析において１３７℃付近に唯一吸熱ピー
クを持つことによって特定される４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル
−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズア
ミドの易吸収性結晶 - 【請求項３】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメ
チル−４−ピロリジニル］ベンズアミド化合物の結晶化
に際し、酢酸エチルエステル、メチルエチルケトン、含
水エチルアルコールから選ばれる溶媒を使用することを
特徴とする４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピロリジニル］ベンズアミドのα型結晶の製造
方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13252395A JPH08291140A (ja) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | 易吸収性結晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13252395A JPH08291140A (ja) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | 易吸収性結晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08291140A true JPH08291140A (ja) | 1996-11-05 |
Family
ID=15083304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13252395A Pending JPH08291140A (ja) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | 易吸収性結晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08291140A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528609A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | マレイン酸水素テガセロドの安定な修飾体 |
-
1995
- 1995-04-20 JP JP13252395A patent/JPH08291140A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528609A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | マレイン酸水素テガセロドの安定な修飾体 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050531 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Effective date: 20050531 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050729 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051004 |