CN1826318A - 稳定的替加色罗马来酸氢盐变体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及替加色罗马来酸氢盐晶型、其药物组合物在治疗肠易激综合征、胃食管返流疾病、功能性消化不良、慢性便秘或腹泻中的用途，本发明还涉及其制备方法。

Description

稳定的替加色罗马来酸氢盐变体
本发明涉及部分5-HT4受体激动剂3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼(carbazimidamide)马来酸氢盐的稳定变体，本文称作替加色罗马来酸氢盐(I)：
Figure A20048002135400041
另外，本发明涉及含有本发明变体的药物组合物，所述变体在药物中的用途及其制备方法。该药物组合物具体涉及治疗需要5-HT4受体部分激动剂的疾病，如胃肠疾病(GI疾病)，它影响由口腔到肛门的胃肠道。这些GI疾病可以是但不限于胃灼热、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、过早的饱食感(early satiety)、上腹疼痛、恶心、呕吐、肠气、返流、肠假梗阻、肛门失禁、肠易激综合征(IBS)、胃食管返流疾病(GERD)、功能性消化不良、慢性便秘或腹泻、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、溃疡、胃肠活动过度和对肠平滑肌细胞的松弛作用及与之相关的内脏痛。
欧洲专利0505322中描述了一系列作为5-HT4受体激动剂的氨基胍衍生物，包括替加色罗及其可药用盐。该可药用盐包括酸加成盐，具体包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐或重硫酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。优选的医用盐形式为马来酸氢盐。
已发现，替加色罗马来酸氢盐可存在一种以上的变体或溶剂化物(晶型和变体在本文中可交替使用)。因此，本发明的目的是提供两个确定的替加色罗马来酸氢盐变体，本文称作变体A和B，以及三个确定的溶剂化物，本文称作丙酮、异丙醇和乙醇溶剂化物。具体而言，变体A具有优于另一晶型B和溶剂化物的性质。本发明的另一目的是提供制备其中基本上不含其他形式替加色罗马来酸氢盐的变体A的方法。此外，本发明的目的还包括提供含有替加色罗马来酸氢盐变体A的药物制剂。此外，用乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇和丙酮/己烷1∶1混合物的结晶实验也可以形成溶剂化物。
替加色罗马来酸氢盐结晶变体A和B及溶剂化物在其热力学稳定性、物理参数如红外吸收光谱(IR)的吸收图、差示扫描量热法(DSC)的相变信号、X-射线粉末衍射图及其制备方法方面是不相同的。
变体A是具有更有利性质的晶体形式，如已明确确定的那样，它们遇热更稳定，并且遇水也很稳定。变体B可在某种情况下，例如在加热时或含水有机溶剂中，可以完全或部分转化为变体A。因此，变体A的特征在于比变体B的热力学更稳定。同样，溶剂化物，例如丙酮溶剂化物可通过用水平衡转化为变体A。
本发明涉及结晶变体A、其制备方法及其在药物制剂中的应用。优选地，本发明涉及含有例如通过X-射线粉末衍射、拉曼光谱和IR光谱测定的多晶型纯度大于90％，更优选95％、更优选96％、还更优选97％。更加优选98％、最优选99％的结晶变体A。本发明优选涉及基本上为纯品形式的替加色罗马来酸氢盐变体A。本文所使用的术语“基本上为纯品形式的”是指基于制剂，例如纯品药物或药物组合物中替加色罗马来酸氢盐的总重量为100％计算，制剂，例如纯品药物或药物组合物中小于大约5％并且优选小于大约2％的重量的物质不为替加色罗马来酸氢盐变体A(而是替加色罗马来酸氢盐的另一形式，例如变体B或任何溶剂化物)。
通过DSC测定，替加色罗马来酸氢盐结晶变体A的熔化信号在大约190℃。在红外(IR)光谱中，变体A与变体B的主要区别是在3000-4000cm-1、1150cm-1左右和800-1000cm-1区域，很多谱带的形状和相对强度不同。明显的特征是在3415cm-1有强谱带，在变体A的红外光谱不存在，而在变体B的光谱存在。在4000-600cm-1范围内，特别得到变体A的下列谱带[cm-1]：3410-3100(νN-H/ν(N-H)+)；2990-2872(νasy/νsy脂肪族CH2/CH3νNH2 +)；2830(νOCH3中的CH)；1710(sh)(νRCOOH中的C＝O(hml))；1669/1629/1583(νC＝N/ν吲哚中的C＝C包括νC＝O(R-COO-)和δ-NH)；1488(νC＝O(R-COO-)/δas(CH)脂肪族)；1150-1028(νC-O)；860-810(δ-CH o.o.p.芳香族)。例如，仪器FT IR 1725-X(Perkin Elmer)可用于记录各IR光谱。
变体A的X-射线粉末衍射图具有特征峰。变体A与变体B的不同在于存在特征峰(见下表1)。所有特征峰概述于表1中并且显示于图1中。例如，该测定通过在衍射计如Scintag 2000(Santa Clara，USA)上，利用铜Kα辐射(45KV，40mA)进行。
表1：X-射线粉末衍射图：
  变体  特征峰列表
 变体A具有下列峰  5.4°、5.9°、6.4°、10.8°、16.2°、19.3°、21.7°、26.8°(所有值±0.3°)
 变体B具有下列峰  7.7°、8.7°、21.6°、25.1°、27.0°(所有值±0.3°)
变体A的特征在于差示扫描量热法(DSC)的热分析图。它在大约190℃具有吸热熔化峰。吸热信号的熔化焓为130J/g±5J/g。该测定在加热速度为10K/分钟的位于有波纹盘中的Perkin Elmer DSC 7上进行。典型的样品量为大约2mg。与变体B和丙酮溶剂化物、乙醇溶剂化物相比的典型特征是，变体A的热分析图没有其他热信号(见下表1a)：
表1a：变体A和B及溶剂化物的DSC数据如下：
  变体A  ΔH＝130J/g，峰190℃
  变体B  峰191℃，其它峰在97℃和181℃
  丙酮溶剂化物  峰191℃，其它峰在127℃和182℃
  乙醇溶剂化物  峰191℃，其它峰在145℃和182℃
变体B的X-射线粉末图具有与变体A不同的特征衍射峰。与变体A的X-射线粉末图不同，它在8.7°具有特征峰。变体B的IR光谱在3415cm-1(强的单信号)，1150cm-1(强度较小的信号)和800-1000cm-1(更强的信号)区域显示具有与变体A不同的图。变体B的特征也在于差示扫描量热法测定的热分析图。它除了在大约190℃具有一个吸热峰外，在97℃具有吸热峰和在大约181℃具有熔化/结晶信号。已发现，当加热时，变体B转化为变体A(因此信号在大约190℃)。该测定如上进行。
与变体B和乙醇、丙酮溶剂化物比，变体A具有明显的优势。
因此，已发现，例如变体A遇热更稳定，并且遇水也更稳定。例如，变体A的两个性质在片剂制备中有优势。例如，片剂制备中的干燥过程可在较高的温度下进行。此外，变体A遇水更稳定的性质意味着湿法制粒技术可用子制备替加色罗并且包含变体A的片剂显示具有对潮湿更好的稳定性。这种优点是由于替加色罗马来酸氢盐具有较差的溶解性，因此人们开发了一种使用大量吸湿性崩解剂(＞15％)的制剂(参见WO00/10526)。该大量的崩解剂吸收片剂中的水并且如果特定变体在水存在下不稳定，会需要特定的包装装置。而且，申请人惊奇地发现，替加色罗马来酸氢盐结晶或重结晶步骤中含有一定量的水和有机溶剂的方法优于先前技术EP 0 505322中已知的方法。
本发明涉及通过X-射线单晶分析方式确定的具有表2特征晶体结构的替加色罗马来酸氢盐变体A。
表2：晶体数据和精化详细资料
晶系                          三斜晶系
空间群                        P-1
a，                         8.640
b，                         15.800
c，                         17.572
α，                        68.67
β，                        88.10
γ，                        88.02
V，3                       2232
Z                             4
D(计算)，g/cm3               1.242
本发明涉及具有表1或图1所示特征X-射线粉末衍射图的替加色罗马来酸氢盐变体A。
本发明涉及替加色罗马来酸氢盐变体A，它在差示扫描量热法的热分析图中，在大约190℃具有单一熔化信号。吸热信号的熔化焓大约为130J/g。
本发明涉及替加色罗马来酸氢盐变体A，它在红外光谱(KBr晶片-透射法)中缺少下列吸收：在3415cm-1的强单一谱带。
本发明进一步提供制备替加色罗马来酸氢盐变体A的方法。
替加色罗马来酸氢盐变体A可通过任何形式的替加色罗马来酸氢盐或任何形式的替加色罗马来酸氢盐的混合物在含有，例如水和适宜有机溶剂的溶液中结晶或重结晶制备
本发明优选的实施方案涉及制备替加色罗马来酸氢盐变体A的方法，它包括任何形式的替加色罗马来酸氢盐或任何形式的替加色罗马来酸氢盐混合物在含有有机溶剂和水的溶液中结晶的步骤。
本发明更优选的实施方案涉及制备替加色罗马来酸氢盐变体A的方法，它包括任何形式的替加色罗马来酸氢盐或任何形式的替加色罗马来酸氢盐混合物在含有水和乙酸酯，例如含有乙酸正丁酯、乙酸异丁酯或乙酸乙酯和水，优选乙酸乙酯和水的溶液中结晶的步骤。
本发明更优选的实施方案涉及制备如上所述替加色罗马来酸氢盐变体A的方法，其中水含量为所述水-有机溶剂溶液总重量0.01-5wt.％，更优选0.1-4％，还更优选1-3％。最优选，水含量为水刚好溶解在所述有机溶剂中的量，例如水含量为水-乙酸乙酯溶液总重量的大约2.8wt.％。
此外，例如，结晶可在大约10℃至所述水-有机溶剂溶液沸腾的温度下进行，例如，2.8wt.％水-乙酸乙酯溶液在10℃-75℃下进行，优选在70℃左右进行。
加工由此得到的结晶替加色罗马来酸氢盐变体A及其纯化可按照已知的方法进行。
本发明也涉及含有表1所述特征X-射线粉末衍射图，优选具有表1所示特征X-射线粉末衍射图的替加色罗马来酸氢盐变体B。
本发明涉及替加色罗马来酸氢盐变体B，它在差示扫描量热法的热分析图中，具有与在190℃的熔化信号(如变体A所示)相邻的另一个在97℃的吸热峰(非常弱)和在大约180℃的熔化/结晶信号(弱)。
本发明涉及替加色罗马来酸氢盐变体B，它在红外光谱(KBr片-透射法)中具有下列吸收：在3415cm-1的强单一谱带。
本发明涉及含有替加色罗马来酸氢盐变体A或B(或A和B混合物)的药物制剂。本发明尤其涉及相应的治疗肠易激综合征、胃食管反流疾病、功能性消化不良、慢性便秘或腹泻及其其次适应症的药物制剂。本发明涉及替加色罗马来酸氢盐变体A或B在制备药物制剂、特别是用于治疗肠易激综合征、胃食管反流疾病、功能性消化不良、慢性便秘或腹泻及其其次适应症的药物制剂中的应用。
例如，替加色罗马来酸氢盐变体A或B(或A和B的混合物)可以以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有治疗有效量活性组分，需要时，还可含有无机或有机、固体或液体可药用载体，它适用于肠、例如口服，或非胃肠道给药。此外，替加色罗马来酸氢盐变体A和B可以以非胃肠道给药的制剂或输液剂形式使用。药物制剂可以灭菌和/或可以含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本药物制剂含有大约0.1％-100％、特别是大约1％-大约50％冻干至大约100％的活性组分。
本发明也涉及替加色罗马来酸氢盐变体A和B优选以药物制剂形式作为药物的应用。剂量可依赖各种因素，如给药方法、物种、年龄和/或个体条件。在口服给药情况下，每日给药剂量大约为0.0016-大约16mg/kg，并且对于体重大约为70kg温血物种，优选大约为1.2mg-大约120mg，更优选大约12mg，例如，每日两次，每次6mg。
附图说明：
图1是替加色罗马来酸氢盐变体A的X-射线粉末衍射图(下端X-轴：°衍射；右端Y-轴：％信号)
图2是替加色罗马来酸氢盐变体B的X-射线粉末衍射图(下端X-轴：°衍射；右端Y-轴：％信号)
图3是替加色罗马来酸氢盐异丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图(下端X-轴：°衍射；右端Y-轴：％信号)
图4是替加色罗马来酸氢盐丙酮溶剂化物的X-射线粉末衍射图(下端X-轴：°衍射；右端Y-轴：％信号)
图5是替加色罗马来酸氢盐乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图(下端X-轴：°衍射；右端Y-轴：％信号)
按照下文所描述的方法来制备变体A、A+B的混合物、变体B以及异丙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物和乙醇溶剂化物。
实施例：
实施例1：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼的制备
S-十二烷基异氨基硫脲(isothiosemicarbazide)氢溴酸盐的制备
将大约860L无水乙醇装入适宜的反应器中。然后，在搅拌下加入96kg(1056摩尔)氨基硫脲和306kg(1210摩尔)1-溴十二烷。将反应混合物加热至68-70℃并在该温度下搅拌15-20小时。通过TLC验证反应完成情况(要求：反应混合物中氨基硫脲＜0.1％m/V)。一旦结果不符合要求，继续进行反应并在4小时间隔后重复TLC试验。然后用大约384L无水乙醇稀释该混合物并冷却至38-42℃。将该混合物逐渐冷却至大约-10℃。在该温度下搅拌至少2小时。将该混合物转移至过滤器中并收集固体。分几次用冷却的无水乙醇洗涤产品。弃去滤液和洗涤溶液。在不超过50℃的温度和减压下干燥产品(S-十二烷基异氨基硫脲氢溴酸盐)。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼氢溴酸盐的制备
将大约340L无水乙醇加入适宜的反应器中。在搅拌下加入：
-63.3kg(186摩尔)S-十二烷基异氨基硫脲氢溴酸盐，和
-24.8kg(284摩尔)1-戊胺。
将反应混合物加热至60-64℃并在该温度下搅拌至少6小时。通过TLC验证反应完成情况(要求：反应混合物中S-十二烷基异氨基硫脲氢溴酸盐＜0.1％m/V)。一旦结果不符合要求，继续进行反应并在4小时间隔后重复TLC试验。然后将该反应混合物冷却至20-25℃。在减压搅拌下，加入大约5kg氯化氢(气体)，得到1-4的pH。检测pH。分几次加入30.1kg(172摩尔)5-甲氧基吲哚-3-甲醛。在加入过程中，反应混合物可接种晶体3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼氢溴酸盐。然后加入35L无水乙醇并再测检查pH(要求：在1-4之间；否则通入更多氯化氢气体)。将反应混合物搅拌大约1小时。然后将混合物加热至38-42℃并加入大约395L叔丁基甲醚。将混合物冷却至0-5℃并在该温度下搅拌大约1.5小时。然后将混合物转移至过滤器中并收集该固体。冲洗容器和连接管并分几次用足够量的冷却的叔丁基甲醚/无水乙醇3∶1(v/v)洗涤滤饼。弃去滤液和洗涤溶液并在不超过60℃的温度和减压下干燥产品。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼的制备
将大约1045L乙酸异丙酯和114L甲醇加到适宜的容器中。在搅拌下加入：
135.6kg(354摩尔)3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼氢溴酸盐。
将混合物冷却至15-20℃并在保持该温度的同时加入大约120L水和93kg氢氧化钠的30％水溶液的混合物。搅拌该反应混合物直至所有固体溶解，然后将混合物转移至分离器中并进行相分离。弃去水相。或者，可重复用水/氢氧化钠30％水溶液提取有机相。将有机相转移至另一容器中。用足够量的乙酸异丙酯/甲醇9∶1(v/)洗涤第一个容器、分离器和供给管。合并有机相和洗液并减压浓缩至体积大约330L。将浓缩液冷却至25-30℃，并且需要时用晶体3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼接种溶液。然后冷却至0-2℃并在该温度下搅拌至少1小时。将该混合物转移至过滤器中并收集该固体。冲洗容器和连接管并分几次用足够量的冷却的乙酸异丙酯洗涤滤饼。然后再分几次用足够量的水洗涤滤饼。弃去滤液和洗涤溶液并在不超过70℃的温度和减压下干燥3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼。
实施例2：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸盐变体A的制备
将60.3g 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼在60-65℃搅拌下溶解在1167g乙酸乙酯的混合物中并用水，即33g水饱和(即：水的重量为混合物总重量的2.8％；混合物＝结晶溶液)。将所得到的溶液冷却至50-55℃并加入1.2g活性炭。将该溶液过滤，过滤后，用120g乙酸乙酯/水(水的重量为混合物总重量的2.8％)洗涤。然后在50-55℃下用20-30分钟的时间加入含有23.9g马来酸和35.8g水的溶液A。悬浮液形成。将悬浮液在50-55℃下搅拌15-30分钟，然后在68-70℃下搅拌2小时。然后，将悬浮液在1.5-2小时内冷却至20-25℃。通过过滤分离产物(＝3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A)并用120g乙酸乙酯洗涤。通过在55-60℃下真空干燥18小时，得到大约80.8g的产物。
实施例3：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸盐变体A和变体B的混合物、变体B、丙酮溶剂化物和乙醇溶剂化物的制备
变体A和B的混合物：
将30.0g 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼在20-30℃下溶解在450ml丙酮中。加入0.6g活性炭并将悬浮液搅拌30分钟。过滤悬浮液并用30ml丙酮洗涤。将滤液加热至50-54℃并在15内分钟加入11.55g马来酸的80ml丙酮溶液。悬浮液形成，再搅拌15分钟。将悬浮液冷却至0-5℃并在该温度下搅拌2小时。通过过滤分离产物(＝3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A和变体B的混合物)并在0-5℃下用70ml丙酮洗涤。通过在80℃下真空干燥，得到大约39.6g的产物。
变体B
将上述获得的产物在四氢呋喃和甲醇中结晶。然后在90℃下用乙醇和乙醚重结晶。
丙酮溶剂化物
将上述获得的产物在60℃下，通过快速结晶作用(如蒸发)，在热的饱和丙酮溶液中结晶。晾干。
乙醇溶剂化物
将上述获得的产物在60℃下，通过快速结晶作用(如蒸发)，在热的乙醇饱和溶液中结晶。晾干。
异丙醇溶剂化物
将上述获得的产物在60℃下，通过快速结晶作用(如蒸发)，在热的异丙醇饱和溶液中结晶。晾干。
实施例4：按下文所述方法可制备2mg变体A的片剂
a)颗粒材料的制备：
预混合步骤：
1.使用强烈混合器(Colette Gral3001或Fielder；混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：1)或自由降落混合器(Turbula，Soneco或Rhnrad)，将4.432kg 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A与28.688kg乳糖一水合物混合大约1.5分钟。
2.然后，将步骤1中获得的预混合物过筛(振动制粒机，如Frewitt或Erweka；目径：0.8毫米)。
3.将预混合物分为两份，每份16.560kg。
制粒溶液的制备
4.称取大约40kg的纯水。
5.将3.600kg甲基羟丙基纤维素3maps加到步骤4的纯水中并搅拌直到溶解。
6.将1.440kg的泊洛沙姆188加到步骤5的溶液中，同时搅拌直到溶解。
制粒步骤：
7.称取28.800kg交联聚维酮、10.080kg乳糖一水合物和4.320kg单硬脂酸甘油酯。
8.将一份步骤3的预混合物加到步骤7的赋形剂中并用强烈混合器，如Colette Gral300l或Fielder(混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：1)混合大约2分钟。
9.用步骤6的制粒溶液，将步骤8的混合物湿润并同时用强烈混合器，如Colette Gral300l或Fielder(混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：0；抽吸速度大约：4kg/分钟)混合大约12分钟。
10.称取大约2kg纯水。
11.使用步骤10的纯水漂洗步骤6的容器并加到步骤9的混合物中，同时进行混合。
12.所得混合物通过强烈混合器，Colette Gral300l或Fielder(混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：1)混合大约2.5分钟来制粒。
干燥步骤
13.在流化床空气干燥器(如Glatt或Aeromatic)中，将步骤12的颗粒干燥大约65分钟(空气入口温度大约70℃)，使用于压片的混合物达到所需的干燥失重(LOD)，即直到LOD≤4.4％。
14.经振动过筛制粒机，如Frewitt或Erweka过筛(0.8毫米)进行整粒。
15.用步骤3的另一部分重复步骤4到14。
b)制备用于压片的混合物
16.将8.640kg聚乙二醇4000和5.760kg单硬脂酸甘油酯过筛(振动制粒机，如Frewitt或Erweka；目径：0.8毫米)。
17.将步骤16的成分加到总的颗粒材料中并用自由降落混合器，如，Soneco或Rhnrad，混合大约20分钟(10rpm)以获得所需的最终用于压片的混合物。
c)压片步骤
18.使用11、14或17KN的压力在旋转压片机，如Fette、Korsh、Kelian或Coarty(温度＜20℃；M(相对湿度)＜40％)，将步骤17的用于压片的混合物压制成片。
实施例5：2mg片剂组合物(1mg的碱相当于1.385mg 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A)
  3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A   2.77mg(2mg碱)
  聚乙烯吡咯烷酮XL USP/NF   36.00mg
  单硬脂酸甘油酯USP/NF   9.00mg
  Poloxalkol   1.80mg
  乳糖200目   30.53mg
  HPMC 3cPs   4.50mg
  聚乙二醇4000   5.40mg
  吸附的水   2.00mg
  总量   92mg
实施例6：可通过下文描述的制备方法来制备6mg变体A的片剂
a)颗粒材料的制备
制粒溶液的制备
1.称取大约40kg纯水。
2.将3.600kg甲基羟丙基纤维素3maps加到步骤1的纯水中，同时搅拌直到溶解。
3.将1.440kg泊洛沙姆188加到步骤2的溶液中，同时搅拌直到溶解(搅拌下加到混合罐中)。
制粒步骤
4.称取4.787kg 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A和28.800kg交联聚维酮、21.853kg乳糖一水合物和4.320kg单硬脂酸甘油酯。
5.使用强烈混合器，如Colette Gral300l或Fielder(混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：1)，将步骤4的成分混合大约2分钟。
6.用步骤3的制粒溶液湿润步骤5的混合物，同时用强烈混合器，如Colette Gral300l或Fielder(混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：0；抽吸速度大约4kg/分钟)混合大约12分钟。
7.称取大约2kg的纯水。
8.用步骤7的纯水漂洗步骤3的容器并加到步骤6的混合物中并进行混合。
9.经强烈混合器，如Colette Gral300l或Fielder(混合器速度设定为：1；切碎器速度设定为：1)混合大约2.5分钟来制粒。
干燥步骤
10.在流化床空气干燥器(如Glatt或Aeromatic)中，将步骤9的颗粒干燥大约65分钟(空气入口温度大约70℃)，使用于压片的混合物达到所需的干燥失重(LOD)，即，直到LOD≤4.4％。
11.经振动过筛制粒机，如Frewitt或Erweka过筛(0.8毫米)进行整粒。
12.重复步骤1到11。
b)制备用于压片的混合物
13.将8.640kg聚乙二醇4000和5.760kg单硬脂酸甘油酯过筛(振动过筛制粒机，如Frewitt或Erweka；目径：0.8毫米)。
14.将步骤13的成分加到总的颗粒材料中并用自由降落混合器，如Soneco或Rhnrad混合大约20分钟(10rpm)，以获得所需的最终用于压片的混合物。
c)压片步骤
15.使用13、16或19KN的压力在旋转压片机，如Fette、Korsh，Kelian或Coarty(温度＜20℃；M(相对湿度)＜40％)，将步骤14的用于压片的混合物压制成片。
实施例7：6mg片剂组合物(1mg的碱相当于1.385mg 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A)
  3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A   8.31mg(6mg碱)
  聚乙烯吡咯烷酮XL USP/NF   50.00mg
  单硬脂酸甘油酯USP/NF   12.50mg
  Poloxalkol   2.50mg
  乳糖200目   37.94mg
  HPMC 3cPs   6.25mg
  聚乙二醇4000   7.50mg
  吸附的水   3.00mg
  总量   128mg
实施例8：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A的制剂
碾压制备6mg的片剂(参见WO 03/053432实施例4)：
  成分  量(片重125mg)％w/w
 替加色罗马来酸氢盐变体A   6.65
 喷雾干燥的乳糖   76.85
 交联聚维酮   10.00
 Aérosil   0.50
 山萮酸甘油酯   6.00
通过混合马来酸替加色罗、乳糖、交联聚维酮、aérosil和山萮酸甘油酯来制备组合物。该混合物通过碾压来压紧并研磨。经压制成片剂。
实施例9：其它组合物(直接压片)
可通过下列方法获得其它组合物：
(i)按上文所述方法制备马来酸替加色罗、稀释剂和润滑剂的混合物，
(ii)将混合物过筛，
(iii)加入崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的粘合剂并与步骤(ii)过筛的混合物混合，并
(iv)直接压制形成片剂。
部分润滑剂可在步骤(i)中加到混合物中，剩余的润滑剂可加到步骤(iii)的最终混合物中或可将全部润滑剂加到步骤(iii)的最终混合物中。
在单冲压片机(Korsh EKO)、6位(station)旋转压片机(Korsh PH106)、17位旋转压片机(Korsh PH 230)或43位旋转压片机(Fette PT2090)上将步骤iii)中所得的粉末混合物压制。
可以将全部成分混合在一起，过筛并再一次混合。然后，通过直接压片形成片剂。
使用直接压片方法制备6mg片剂。
  成分  量(片重125mg)％w/w
  3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基亚氨基氨基甲酰肼马来酸氢盐变体A   6.65
  喷雾干燥的乳糖   72.25
  羟丙基甲基纤维素   5
  交联聚维酮   10.00
  Aérosil   0.10
  山萮酸甘油酯   6.00
通过混合马来酸替加色罗、羟丙基甲基纤维素、部分山萮酸甘油酯和部分乳糖来制备预混合物。将该预混合物与除山萮酸甘油酯之外剩余的赋形剂混合。再将该混合物用剩余部分的山萮酸甘油酯润滑。
使用安装有7mm、圆形上冲的旋转压片机(Korsh PH 343或FettePT2090)，将最终混合物压制。

Claims (16)

1、替加色罗马来酸氢盐结晶变体A。
2、替加色罗马来酸氢盐结晶变体A，具有通过X-射线单晶分析的方式确定的下列特征性晶体结构：
晶系                        三斜晶系
空间群                        P-1
a，                         8.640
b，                         15.800
c，                         17.572
α，                        68.67
β，                        88.10
γ，                        88.02
V，3                       2232
Z                             4
D(计算)，g/cm3               1.242。
3、替加色罗马来酸氢盐结晶变体A，它具有下列特征峰位的X-射线粉末衍射图，以2θ值表示：5.4±0.3°、5.9±0.3°、6.4±0.3°、10.8±0.3°、16.2±0.3°、19.3±0.3°、21.7±0.3°和26.8±0.3°。
4、替加色罗马来酸氢盐结晶变体A，它在差示扫描量热法的热分析图中，在大约190℃具有吸热信号。
5、权利要求1-4的基本上为纯品形式的结晶变体。
6、替加色罗马来酸氢盐结晶变体A，它在差示扫描量热法的热分析图中，在大约190℃具有一个热信号。
7、替加色罗马来酸氢盐结晶变体A，具有通过X-射线单晶分析方式确定的下列特征性晶体结构：
晶系                        三斜晶系
空间群                        P-1
a，                         8.640
b，                         15.800
c，                         17.572
α，                        68.67
β，                        88.10
γ，                        88.02
V，3                       2232
Z                             4
D(计算)，g/cm3               1.242。
8、药物组合物，该药物组合物含有可药用载体或稀释剂和治疗有效量的权利要求1-7的替加色罗马来酸氢盐结晶变体A。
9、权利要求1-5中任一项的变体在制备用于治疗肠易激综合征、胃食管反流疾病、功能性消化不良、慢性便秘或腹泻的药物中的应用。
10、治疗肠易激综合征、胃食管反流疾病、功能性消化不良、慢性便秘或腹泻的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的权利要求1-5中任一项的替加色罗马来酸氢盐结晶变体A。
11、制备权利要求1-5中任一项的替加色罗马来酸氢盐结晶变体A的方法，该方法包括使任何形式的替加色罗马来酸氢盐或任何形式替加色罗马来酸氢盐混合物在含有有机溶剂溶液或用水饱和的有机溶剂混合物溶液中结晶或重结晶的步骤。
12、权利要求11的方法，其中所述有机溶剂为乙酸酯。
13、权利要求11的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
14、权利要求11-13中任一项的方法，其中水含量为含有有机溶剂或有机溶剂和水混合物的所述溶液总重量的0.01-5％。
15、权利要求11-13中任一项的方法，其中水含量为水刚好溶解在含有有机溶剂和水的所述溶液中的量。
16、权利要求13的方法，其中水含量为含有有机溶剂和水的所述溶液总重量的2.8％左右。
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Open date: 20060830