CN101316586A - 5-ht4激动剂用于治疗可以由质子泵抑制剂诱导的胃排空延迟的用途 - Google Patents

5-ht4激动剂用于治疗可以由质子泵抑制剂诱导的胃排空延迟的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5－HT4激动剂，例如替加色罗或其盐或水合物。

Description

5-HT4激动剂用于治疗可以由质子泵抑制剂诱导的胃排空延迟的用途
本发明涉及药物组合物、用途或使用5-羟色胺受体4型受体激动剂(5-HT4激动剂)治疗PPI诱导的胃排空延迟的方法。
质子泵抑制剂(PPI)是用于治疗胃食管反流病(GERD)患者的酸反流症状和并发症的最有效药剂(Berardi R.R，2001，Postgrad.Med.，24-35；KatzP.O.，Frissora C.，2002，Curr.Gastroenterol.Rep.，4：459-462)。尽管一般而言是安全的，但是已有报道PPI与胃排空延迟的产生相关(DeVault，K.R.，1996，Am J Gastroenterol，91，1869-1870)。例如，雷贝拉唑已显示具有总体延迟胃排空功能的双重作用(Anjiki H，Sanaka M，Kuyama Y.Dualeffects of rabeprazole on solid-phase gastric emptying assessed by the13C-octanoate breath test.Digestion.2005；72(2-3)：189-94.Epub 2005年9月21日)。日剂量为20至40mg的奥美拉唑已显示在健康志愿者中显著延迟胃排空速率(Benini L等人，1996，Dig Dis Sci，41，469-474；Parkman HP等人，1998，Gastroenterol.，34，671-675；Rasmussen L等人，1997，Scand JGastroenterol.，32，900-905)。该降低作用的幅度在基线胃排空速率的15％至差不多40％之间变化(Benini L等人，1996，Dig Dis Sci，41，469-474；Parkman HP等人，1998，Gastroenterol.，34，671-675)。尽管胃排空延迟仍然是一个有争议的话题，但其已经与存在细菌生长(Stotzer P.O.等人，1999，Dig Dis Sci.，44，729-734)和产生消化不良症状(Buckles D.C.等人，2004，AmJ Med Sci，327，1-4；Haag S.等人，2004，Gut，53，1445-1451)相关联。此外，不定但相当比例的PPI治疗候选患者如消化性溃疡疾病或GERD患者具有胃排空延迟，其可能因PPI治疗而加重，因此对在这些组患者中常常观察到的消化不良症状起一定作用(Buckles D.C.等人，2004，Am J Med Sci，327，1-4；Herculano J.R.等人，2004，Dig Dis Sci，49，750-756)。
因此，需要调节并使胃排空延迟、特别是由使用PPI所致的胃排空延迟正常化的物质。
现已令人惊讶地发现，HT-4激动剂改善或使胃排空延迟、例如由使用PPI所致的胃排空延迟正常化。例如，已发现一种熟知的HT-4激动剂替加色罗在健康男性志愿者中防止由熟知的PPI奥美拉唑所致胃排空延迟的产生(参见实施例)。
本专利申请通篇使用的术语“5-HT4激动剂”和“PPI”如下：
-“5-HT4激动剂”是对5-羟色胺4型受体具有亲和性且能够通过刺激细胞受体的生理活性而模拟5-羟色胺作用的物质，例如可用于治疗某些胃肠道疾病，包括IBS-C(伴有便秘的肠易激惹综合征，例如在妇女中)以及慢性便秘。实例有替加色罗、扎考必利、普卢卡必利(pruclopride)、莫沙必利和去甲西沙必利(norcisapride)。
-“PPI”(质子泵抑制剂)是阻断氢离子向胃中转运的物质，因此可用于治疗胃酸过多，如例如在溃疡病或GERD中所观察到的胃酸过多。实例有奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、(R)-替那拉唑、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。
因此，本发明提供了在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT-4激动剂。
本发明进一步提供了5-HT-4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的药物中的用途。
此外，本发明提供了用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的药物组合物，包含5-HT4激动剂和适合的赋形剂。
本发明的用途、药物组合物和方法代表了对由PPI所致的胃排空延迟现有疗法的改进。
因此在具体的实施方式中，本发明提供了：
-在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT4激动剂；
-5-HT4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的药物中的用途；和
-用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的药物组合物，包含5-HT-4激动剂和赋形剂。
本发明所使用的5-HT4激动剂通常是改善胃排空延迟的那些，特别是改善由PPI所致的胃排空延迟的那些。
因此，适用于本发明的5-HT4激动剂例如可包括(但不限于)以下化合物及其可药用盐及其任意水合物：替加色罗、扎考必利、普卢卡必利、莫沙必利和去甲西沙必利。其它可用的5HT4激动剂包括E360、ABT224、VIO134、ATI7505和TD2749。
在一种实施方式中，用于本发明的5-HT4激动剂选自游离形式或盐形式的式I化合物及当R5是羟基时其生理学上可水解和可接受的醚或酯：
Figure A20068000187500051
其中
R1是氢；C1-6烷基；(C1-6烷基)羰基；苯甲酰基；或苯基C1-4烷基-羰基；
R5是氢；卤素；C1-6烷基；羟基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-10烷基-羰基氨基；C2-6烷氧基羰基；SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6烷基；氰基；或三甲基甲硅烷基；被以下基团取代的C1-6烷基：-SO2-C1-6烷基、-SO2NRaRb、-CONRaRb、-NH-SO2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、其中R’b是氢或C1-6烷基的-NRaR’b、C2-6烷氧基羰基或-PO(C1-4烷基)2；羧基；CONRaRb；-PO(C1-6烷基)2；OCONRcRd，其中Rc和Rd各自独立地是C1-6烷基；
R6是氢，或当R5是OH时，R6是氢或卤素，
Z是-CR4＝，其中R4是氢、卤素、羟基或C1-6烷基，或当R5是氢或羟基时，Z是-N＝，
R7是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
X-Y是-CR8＝N-或-CH(R8)-NH-，其中R8是氢或C1-6烷基，且
B是式(a)或(b)的基团，
Figure A20068000187500061
其中
n是1或2，
A1是C＝O或CH2，
X1是S；NR11，其中R11是氢、(C1-6烷基)羰基、苯甲酰基或苯基C1-4烷基-羰基；或CR12R13，其中R12和R13各自独立地是氢或C1-4烷基，
R10是氢；C1-12烷基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、芳基、芳氧基、金刚烷基、杂环基、-NR15-CO-R16或-NH-SO2-芳基；C5-7环烷基；金刚烷基；(C1-10烷基)羰基；苯甲酰基；苯基(C1-4烷基)羰基；或-CONHR14，
其中
R14是C1-10烷基或C5-7环烷基，
R15是氢或C1-4烷基，且
R16是C1-6烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，但凡“芳基”在以上定义中以其自身或在含义“芳氧基”、“-NH-SO2-芳基”或“芳基(C1-4烷基)”中出现，其是苯基或被卤素、C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；和
但凡“杂环基”在以上定义中出现，其是吡啶基、咪唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶子基、吡嗪基、全氢吲哚基或式(c)、(d)或(e)的基团：
Figure A20068000187500071
其中
R22是氢或C1-4烷基，
B1是-CH2CH2-、-COCH2-或-(CH2)3-，其中其一个或两个氢可被C1-4烷基替代，或1，2-亚苯基，
E是-CH2-CH2-、-CH2N(R17)-或-(CH2)3-，其中其一个或两个H可被C1-6烷基替代，或1，2-亚苯基，
E1是CO或CH2，
R17是氢或C1-4烷基，
G是CO、-CHCOOR18、-CHCOR19、5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基，其中R18是氢或C1-6烷基，R19是C1-6烷基，且n’是0或1，且
X2是-SR20或-NR3R’10，其中R20是C1-6烷基，R3是氢或C1-6烷基，R’10具有以上对R10所给出的含义之一，或R3和R’10与它们所连接的氮原子一起形成如上所定义的杂环基；
条件是：如果B是式(b)基团，则R10和R’10中仅一个可以不是氢，且仅当R10是氢时，X2可以是-SR20。
式I化合物及其生理学上可水解和可接受的醚或酯例如在EP-A1-0505 322中公开。适合的可药用盐有例如可药用的酸加成盐，例如用无机或有机酸获得的这类盐，例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
当R5是羟基时应用于式I化合物的术语“生理学上可水解和可接受的”意指其中R5被醚化(例如被任选取代的C1-6烷基醚化)的醚和其中R5被酯化的酯，它们在生理条件下可水解，生成生理学上可接受的醇或酸，即其在所需剂量水平是无毒性的。具体实例在EP-A1-0 505 322中给出。
作为5-HT4受体部分激动剂的优选的式I化合物是例如其中R1是H、Z是-CH＝且R5是OH或C1-6烷氧基的那些。
5-HT4受体部分激动剂的其它实例包括例如RS 67333(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]-1-丙酮)或RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-甲基磺酰基氨基]乙基-4-哌啶基]-1-丙酮)。
特别优选的式I化合物是游离形式或可药用盐形式的下式化合物
Figure A20068000187500081
该化合物的化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基氨基甲亚胺酰肼(carbazimidamide)，也称为替加色罗。其作为5-HT4受体部分激动剂被公开。其也可以以为本发明所涵盖的互变异构体形式存在，或
Figure A20068000187500082
或
Figure A20068000187500083
优选的盐形式是马来酸氢盐。优选的晶体形式如WO 2005/014544中所述。
所有上述5-HT4激动剂是文献中已知的。这包括它们的制备。例如，替加色罗如US专利5510353所述制备。
5-HT4激动剂(以下称为本发明的物质)可以酌情以异构体或异构体混合物的形式使用，通常作为旋光异构体如对映异构体或非对映异构体或几何异构体，通常为顺反异构体。旋光异构体以纯对映体和/或外消旋物形式获得。
本发明的物质也可以以任意盐形式或其水合物形式使用，或包括用于其结晶的其它溶剂。
本发明的物质优选以药物组合物形式使用，其含有治疗有效量的活性成分，任选连同或混合有无机或有机、固体或液体、适于施用的可药用载体。
药物组合物可以例如是肠用组合物(如口服、直肠、气雾剂吸入或鼻施用)、胃肠道外组合物(如静脉内或皮下施用组合物)或透皮施用组合物(例如被动或离子电渗疗法)。
优选药物组合物适用于口服和胃肠道外(尤其是静脉内、动脉内或透皮)施用。静脉内和口服、首先和首要是静脉内施用被认为特别重要。
具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况、尤其是年龄、体重、生活方式、活动水平来选择。但是，本发明的物质最优选通过口服施用。
本发明物质的剂量可取决于多种因素，如活性成分的有效性和作用持续时间、施用方式、温血动物的种属和/或温血动物的性别、年龄、体重和个体状况。
上述剂量可作为单一剂量或以若干部分剂量施用，可以每天重复例如一次、两次或三次。换言之，药物组合物可以按照连续每日治疗至间断周期治疗的方案施用。
优选本发明的物质之一——替加色罗马来酸氢盐——以与用于治疗以腹泻为主的肠易激惹综合征(IBS-C)相同量级的剂量施用，例如6mg，每日三次。
以下实施例解释了上述本发明。
实施例
在健康男性志愿者中进行的随机双盲安慰剂对照研究，以评价替加色罗对奥美拉唑相关性胃排空延迟的效果
方法：这是一项使用安慰剂对照或替加色罗6mg每日三次与奥美拉唑20mg每日两次组合的单中心、双盲、随机、平行组试验。
利用先前已经验证并证明灵敏且具特异性的标准化方法评价胃排空。
禁食过夜后，受试者被要求摄入标准99Tc放射标记膳食(250ml EggBeater，相当于两个鸡蛋、两片白面包、30cc草莓酱和120ml水)。在完成摄入膳食后即刻以及在进食结束后60、120和240分钟通过外部闪烁造影法测量胃内容物的放射活性水平。
                                                               
受试者数：40名健康男性志愿者(每组20名)
                                                                  
研究药物：口服施用的替加色罗6mg片剂(由Novartis(加拿大)提供，但是是处方可得的常规6mg Zelnorm片剂)。每次给药于进食时间前15-30分钟内用一杯水服用片剂，每日三次。开放标记的组分：奥美拉唑20mg片剂(在本地药房购得)，与替加色罗或安慰剂的早晚剂量同服。
                                                                     
参比治疗：与替加色罗匹配的口服施用的6mg安慰剂片剂。每次给药于进食时间前15-30分钟内用一杯水服用片剂，每日三次。开放标记的组分：奥美拉唑20mg片剂，与替加色罗或安慰剂的早晚剂量同服。
                                                               
治疗持续期：预计受试者服用研究药物连续14天。
                                                                   
评价标准：
功效：主要功效参数是胃内容物的半数排空时间(T1/2)。二级功效终点是所计算的延迟期以及摄入标准膳食后60、120和240分钟时胃中剩余的胃内容物的百分比。
统计方法：使用配对T-检验和Sign检验比较两个治疗组中胃排空参数相对于基线的变化。
                                                                         
结果：
功效：奥美拉唑20mg每日两次单一疗法治疗14天使胃排空延迟，如T1/2(p＜0.003)和试验膳食后60分钟(p＜0.002)和120分钟(p＜0.04，均通过配对T检验)时的胃中剩余食物百分比测量所示。当奥美拉唑与替加色罗(6mg每日三次)组合施用时，在所有研究时间点的胃排空与各基线值无统计学差异。
                                                                     
结论：在健康男性志愿者中，替加色罗+奥美拉唑防止了由奥美拉唑单一疗法所致的胃排空延迟的产生。

Claims (9)

1.5-HT4激动剂在制备用于预防或治疗胃排空延迟的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中5-HT4激动剂用于制备用来预防或治疗PPI-诱导的胃排空延迟的药物。
3.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中5-HT4激动剂是替加色罗、扎考必利、普卢卡必利、莫沙必利、去甲西沙必利或其可药用盐或水合物。
4.根据权利要求1至3任一项的用途，其中5-HT4激动剂是替加色罗马来酸氢盐。
5.根据权利要求1至4任一项的用途，其中PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、(R)-替那拉唑、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、(R)-雷贝拉唑、(S)-雷贝拉唑、兰索拉唑、(R)-兰索拉唑、(S)-兰索拉唑、泮托拉唑、(R)-泮托拉唑和(S)-泮托拉唑及它们的可药用盐。
6.预防或治疗PPI-诱导的胃排空延迟的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的5-HT4激动剂。
7.权利要求6的方法，其中PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、(R)-替那拉唑、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、(R)-雷贝拉唑、(S)-雷贝拉唑、兰索拉唑、(R)-兰索拉唑、(S)-兰索拉唑、泮托拉唑、(R)-泮托拉唑和(S)-泮托拉唑及它们的可药用盐。
8.权利要求6或7的方法，其中5-HT4激动剂是替加色罗、扎考必利、普卢卡必利、莫沙必利、去甲西沙必利或其可药用盐。
9.权利要求8的方法，其中5-HT4激动剂是替加色罗马来酸氢盐。
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