KR102087415B1

KR102087415B1 - 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 대장투여용 조성물

Info

Publication number: KR102087415B1
Application number: KR1020190130334A
Authority: KR
Inventors: 김용성
Original assignee: 김용성
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2019-10-21
Publication date: 2020-03-10

Abstract

기존에 경구 투여를 통하여 위장관 운동 조절제로 사용되어 왔던 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대장으로 직접 전달하여 대장운동을 증가시킴으로써 변비 증상을 개선하거나 치료할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 대장투여용 조성물 {Composition for large intestine administration comprising mosapride or pharmaceutical acceptable salts thereof as an effective component}

본 발명은 기존에 경구로 투여하여 소장에서 흡수되던 모사프리드를 대장에 직접 전달함으로써 대장운동을 증진시키고 이로 인하여 변비를 치료할 수 있다는 지견에 기초한 것이다. 본 발명에 따라 경구로 투여되어 소장으로 흡수되던 모사프리드를 경구로 투여해도 대장에서 선택적으로 용해되어 작용하거나, 직장 투입형 좌제 또는 관장액의 형태로 투여하여 대장에 직접 작용함으로써 변비 치료제로 사용할 수 있다.

현재 알려져 있는 위장관 운동 조절 약물은 크게 위장 운동을 촉진하는 약제와 위장 운동을 억제하는 약제로 나누어진다. 위장관 운동 촉진제는 위장관 운동을 자극하는 약리적 작용을 갖는 약물을 포함하는데, 기전에 따라 5-하이드록시트립타민4(이하, '5-HT₄'라 칭한다.) 수용체 효능제, 도파민 수용체 길항제, 모틸린 수용체 효능제, 콜레시스토키닌 수용체 길항제 등이 있다. 위장관 운동 촉진제의 구체적인 약물로서 대표적인 약제로 시사프리드가 있지만 심장 관련 부작용으로 현재 사용이 불가능해졌다. 이로 인해 과거부터 사용되어 왔던 도파민 수용체 길항제가 재조명되어 많이 사용되고 있으며 이외에도 여러 약제들이 시사프리드를 대체하여 사용되고 있다. 이들 위장관 운동 촉진제의 대부분은 경구 제제이며 경정맥용으로는 메토클로프라미드, 에리스로마이신 등이 있다. 그러나 이런 약제들 역시 중추신경계부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 문제가 된다.

모사프리드(Mosapride, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-{[4-(4-fluorobenzyl)-2-morpholinyl]methyl}benzamide)는 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 공지의 화합물이다. 모사프리드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적인 세로토닌 5-HT₄ 수용체 효능제로서 장근신경계에 존재하는 세로토닌 5-HT₄수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 5-HT₄ 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민2(이하, 'D₂'라 칭한다.) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.

[화학식 1]

그러나, 모사프리드를 대장에 직접 투여하려는 시도는 현재까지 존재하지 않았고, 특히 대장에의 직접 투여에 의한 변비 치료약으로 사용할 수 있다는 보고는 없다.

한국특허공개공보 10-2007-0107016(2007.11.06) 한국특허공개공보 10-2014-0113542(2014.9.24.)

Kadowaki M - 5-HT4 receptor enhances the propulsive power of the peristaltic reflex in the rat distal colon. Auton Neurosci. 2002 Jul 31;99(1):62-5. 기능성 소화불량증 환자에서 mosapride의 상부 위장관 증상 및 위배출능에 대한 효과 (대한소화관운동학회지 2004;10:27-34)

본 발명은 대장운동을 증가시키고 이로 인하여 변비를 개선, 치료할 수 있는 의약을 제공하는 것을 해결과제로 한다.

본 발명자들은 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대장에 직접 투여함으로써 대장운동을 크게 증진시킬 수 있고, 이에 따라 변비증상을 개선하거나 치료할 수 있다는 지견을 얻었다. 본 발명에 따라 경구로 투여되었던 모사프리드를 경구로 투여해도 대장에서 선택적으로 용해되어 작용하거나, 직장 투입형 좌제 또는 관장액의 형태로 투여하여 대장에 직접 작용함으로써 변비치료제로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 대장에 직접 투여되는 변비치료제로서 두통 등의 부작용이 없고 배변 효과가 우수하다.

도 1은 본 발명의 효과를 확인하기 위한 동물실험 과정을 설명한다.
도 2는 모사프리드의 경구투여 및 대장투여시 대장운동 증가의 효과를 비교한다.

본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

모사프리드는 선택적 5-HT₄ 수용체 작동제로 5-HT₁, 5-HT_2, adrenaline α1, adrenaline α2 or dopamine D₂ 등 다른 수용체에 대한 작용이 없어 부작용 없이 위장관 운동을 증가시킬 수 있다고 알려져 있고 경구로 투여된다. 그러나, 모사프리드를 경구투여 했을 때 위 운동을 증가시켜 위 배출을 증가시키는 것에 비해 대장운동 증가에 대한 효과는 크지 않다. 이는, 경구투여된 모사프리드가 소장에서 흡수되어 혈류를 통해 1차적으로 간을 지나서 대장으로 이동되는데 이로 인해 대장에 직접 작용하는 용량이 작아지고, 또한 간대사로 생성되는 대사물(M1)이 5-HT₃길항 효과가 있어 대장운동 촉진효과를 상쇄하기 때문인 것으로 생각된다. 그리고 이것이 대부분의 모사프라드 연구가 상부위장관 질환인 만성위염, 소화불량에 국한되어 있는 이유일 것이다.

본 발명자는 이와 같은 상황하에서, 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대장에서 직접 작용하게 하는 경우 놀랍게도 대장 운동 증진 효과가 비약적으로 증진되고, 따라서, 만성 기능성변비의 치료 및 응급 변비 치료제로서 사용할 수 있다는 지견을 얻었다. 본 발명자가 아는 범위에서는, 현재까지 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대장으로 직접 투여하여 대장운동을 증가시킴으로써 변비치료를 하고자 하는 시도가 행해진 바는 없다.

한편, 선택적인 5-HT₄ 수용체 작동제인 prucalopride가 배변을 증가시키는 효과를 인정받아 변비에 적응증을 받아 시판되고 있다. 그러나, 프루칼로프리드는 경구로 투여되는 약물로서, 두통 등의 부작용이 있는 반면, 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 염을 대장으로 직접 투여하는 경우에는 두통 등의 부작용이 없다는 장점이 있다.

본 발명에 의해 상부위장관에 국한된 모사프리드의 효과를 개선하여 대장운동을 증가시키고 변비치료에 효과적으로 적용할 수 있다. 본 발명에 의하면, 모사프리드의 간 대사물인 5-HT₃ 길항 효과가 있는 M1가 생성되기 전 순수한 5-HT₄수용체 작동제 효과가 대장에 직접 작동하도록 하며, 기존과 같이 경구제 형태로 복용하지만 소장을 지나쳐 대장에서 융해되게 함으로써 다른 변비약과 같이 경구투여 방식으로 사용할 수 있으며, 새로운 좌제 및 관장액 개발로 기존 경구치료에 추가적인 치료 옵션을 제공할 수 있다. 즉, 모사프리드가 위, 소장이 아닌 대장에서 직접 흡수되도록 함으로써 대사체가 아닌 모사프리드 자체가 대장 근육 및 장내신경계에 직접 작용하도록 하는 것이다.

또한, 변비 치료효과의 상승을 위하여 경구투여제제의 경우 차전자피(psyllium)와 같은 식이섬유로 코팅하여 배변효과를 증대시킬 수 있게 하고, 또한 변비에 효과적인 프로바이오틱스를 병용 투여하여 배변효과를 최대화할 수 있다. 경구로 복용하지 않고 좌제나 관장액제 형식으로 직장을 통해 직접 주입하는 경우에도 역시 M1으로 대사되지 않은 모사프리드가 모두 직결장에서 작용할 수 있다.

모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 조성물의 예는 살균 수성 또는 비(非)수성 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함할 수 있다. 수성 용액 또는 현탁액에 대한 희석제는 예를 들어 주사제 등급의 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다. 용액 및 현탁액용 비수성 희석제는 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 오일, 예컨대 올리브 오일, 알콜, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 또 다른 형태는, 체온에서 연화되는 카카오 버터와 같은 베이스에 활성 구성성분을 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제로 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 설명하지만, 아래 실시예가 본 발명의 권리범위를 한정하는 것은 아니며 본 발명의 기술사상 내에서 다양한 변형 구체예가 존재할 수 있다.

실시예

쥐를 마취 후 복부를 절개하고 대장(맹장)에 tube를 삽입하여 한쪽 끝을 고정한다. 피부 밑으로 하복부에서 등 목뒤까지 터널을 만들어 tube를 빼내고 목뒤에 tube의 반대쪽 끝 부분을 고정하고, 목 부위에 고정된 tube 끝으로 약물을 주입하면 위, 소장을 지나지 않고 바로 대장으로 약물이 투입되어 대장에 작용한다.(도 1참조) 수술 후 회복될 때까지 기다렸다가 경구투여 vs 대장 (맹장) 투여 효과 비교를 비교하였다. 실험 도중, 쥐는 자유롭게 먹이를 섭취하였고, 동일한 쥐에서 하루는 경구로 약물을 투여하고 다음날은 같은 용량을 tube를 통해 맹장으로 직접 투여하는 것을 번갈아 시행하였다. 모사프리드 투여용량은 이전 연구 (김용성 외, 수술 후 장폐색에 대한 Mosapride Citrate의 효과 및 Ondansteron 병합치료의 효과. 대한소화관운동학회지 2007;13:138-145)에 따라 20mg/kg로 하였고, 0.5ml 용량의 vehicle (DMSO, Dimethyl Sulfoxide)에 녹여 투여하였다.대장으로 약물 주입시 vehicle volume으로 인한 배변효과를 배제하기 위해 경구와 대장으로 항상 같은 volume이 들어갈 수 있도록 하였다. 즉 모사프리드 경구투여군에서는 대장으로 vehicle을 동시 투여하였으며, 모사프리드 대장투여군에서는 경구로 vehicle을 동시 투여하였다. 총 7마리의 동물을 대상으로 3회에 나누어 실험하였으며, 약물 주입 후 1시간, 2시간, 3시간 동안 배변한 변 개수를 세어 비교하였고, 그 결과는 각 실험에서 각 쥐마다 3회 이상 경구 또는 대장 투여를 반복하여 시행한 평균값으로 도 2에 나타냈다. 이에 의하여, 경구로 투여한 경우보다 대장으로 직접 투여한 경우 배변 개수가 더 많고 빠른 시간에 배출되는 것이 확인되었고, 따라서, 대장 운동 증가에 효과적임을 알 수 있었다.

본 발명에 따라 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 대장 융해형 경구제, 좌제 또는 관장액으로 제조하여 변비증상을 개선하거나 치료하는 의약품으로 실시할 수 있다.

Claims

모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하며 대장으로 직접 전달되는 대장운동 증가용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 변비 증상 개선 또는 치료를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 대장 융해형 경구제, 좌제 또는 관장액의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 차전자피 또는 프로바이오틱스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약물과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.