JP2002516611A - 結晶性(−)−3r,4r−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエート - Google Patents
結晶性(−)−3r,4r−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエートInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は骨損失を抑制又は予防するのに有用な新規の結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエート、並びにそれを含む産業組成物を提供する。(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエートを調製するための方法を述べる。
Description
【発明の詳細な説明】
結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−
フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}ク
ロマン水素マレエート
発明の分野
本発明は、本明細書においてレボルメロキシフェンマレエートと称する結晶性
(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニ
ル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン
水素マレエート、その調製及びその治療剤としての利用に関する。
発明の背景
米国特許第5,280,040号及び米国特許第5,464,862号は骨損失を抑制するために
有用な3,4−ジアリールクロマンのクラス及びその塩を開示する。米国特許第
5,453,442号にはその中に示す式Iの化合物を投与することによる、ヒトの血清
コレステロール値を下げる及び平滑筋細胞増殖を阻害する方法、並びに女性の子
宮類線維病及び子宮内膜症を抑制する方法が記載されている。
3,4−トランスジアリールクロマンの調製は米国特許第3,822,287号及びSup
rabhat RayらのJ.Med.Chem.19,276(1976)に記載されており、その内容は引用
することで本明細書に組入れる。(±)−3,4−トランス−7−メトキシ−2
,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エ
トキシ〕フェニル}クロマンのその光学的対掌体への分割は本明細書に引用する
ことで組入れる米国特許第4,447,622号に記載されている。実施
例1は式Iで示される負の鏡像異性体の調製を述べている。(この明細書において、式Iの化合物はレボルメロキシフェンと称されている。
)
米国特許第4,447,622号の実施例2において、レボルメロキシフェンは遊離塩
基及び塩酸塩として得られる。
しかしながら、遊離塩基は水に非常に低溶解性であり、そしてその塩酸塩はい
くつかの薬理学的に所望されない特性を有する。その塩酸塩は吸湿性であり、そ
れは水にほとんど溶けず、そして水性懸濁物の中で固体ゲルを形成してしまう。
商業的用途のため、良好な安定性、非吸湿性、良好な生物有用性、良好な取り
扱い特性及び再現性のある結晶形態を有する生理学的に許容される塩を獲得する
ことが重要である。
発明の概要
一の観点において、本発明は結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メト
キシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−
イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエートを提供する。
本発明の別の観点において、結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メト
キシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−
〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエート
を任意的に医薬的に許容される担体又は希釈剤との組合せにおいて含んで成る医
薬組成物を提供する。
本発明の別の観点において、結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メト
キシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−
イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエートの調製のための方法を提供
し、この方法はマレイン酸と(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2
,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エ
トキシ〕フェニル}クロマンを汎用の溶媒の中に溶かし、そしてその溶液から得
られる塩を結晶化させることを含んで成る。
本発明の別の観点において、骨損失を予防又は抑制するための本発明に係る化
合物を利用する方法を提供する。
発明の詳細な説明
今回、結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチ
ル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェ
ニル}クロマン水素マレエートが上記の所望の特性を有することが発見された。
非常に吸湿性であるその塩酸塩とは対照的に、当該マレイン酸水素塩は非吸湿性
である。更に、このマレイン酸水素塩は良好な安定特性、良好な生物有用性、良
好な取り扱い特性及び再現性のある結晶形態を有する。
従って、本発明は新規物質として結晶性レボルメロキシフェンマレエートを、
特に医薬的に許容される形態で提供する。
本発明は更に結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−
ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ
〕フェニル}クロマン水素マレエートの
調製のための方法であって、マレイン酸及び(−)−3R,4R−トランス−7
−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン
−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマンを汎用の溶媒に溶かし、そしてその
溶液から得られる塩を結晶化させることを含んで成る方法を提供する。
汎用の溶媒の例には、限定することなく、有機溶媒、特に脂肪族アルコール、
例えばエタノール、2−プロパノール、2−ブタノール、1−ヘキサノール、並
びにトルエン、イソブチルメチルケトン及びテトラヒドロフランの如き溶媒が挙
げられる。これらの成分の混合は好都合には40〜60℃の温度で実施し、次いで5
℃に冷却し、そして濾過により結晶を集める。
本発明は更に結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−
ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ
〕フェニル}クロマン水素マレエートを任意的に医薬的に許容される担体又は希
釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物を提供する。
結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3
−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}
クロマン水素マレエートは骨代謝の調節のためのヒト及び獣医学的医薬において
利用されうる。従って、本発明は別の観点に従い、骨損失の予防又は抑制を必要
とする哺乳動物のかかる治療方法であって、治療的に有効な量の本発明に係る化
合物を投与することを含んで成る方法を提供する。レボルメロキシフェンマレエ
ートは例えば骨粗しょう症(閉経後骨粗しょう症及びグルココルチコイド関連骨
粗しょう症を含む)、パジェット症、上皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血症
、並びに過剰な骨吸収速度及び/又は低下した骨形成速度を特徴とする、又は骨
損失に感受性
な患者におけるその他の症状に苦しむ被検体の処置において利用されうる。更に
、当該化合物は心臓血管系に対する作用を有し、そこではそれは血清コレステロ
ール値を下げる、動脈壁の脂質沈着を阻害する、血管拡張因子として作用する、
及ひ凝固過程を妨害し、それ故当該化合物は例えばアテローム硬化症、高脂血症
及び高凝固症(hypercoagulability)の予防及び処置のために利用されうる。こ
れはまた、例えば子宮内膜症、機能不全性出血、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候
群、無排卵性出血、及び乳癌を患う女性患者、並びに女性化乳房、前立腺肥大及
び前立腺癌腫を患う男性の処置において利用されうる。これはまた子宮内手術の
前の子宮内膜の薄化を誘導するために利用されうる。更に、これは例えば閉経期
の徴候並びに粘膜及び皮膚の萎縮を処置するために利用されうる。当該化合物は
例えば肥満及びアルツハイマー病に悩まされる患者の処置において利用されうる
。
本発明において利用するため、慣用の方法に従い、結晶性(−)−3R,4R
−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2
−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン水素マレエートを医
薬的に許容される担体又は賦形剤に配合して非経口、経口、経鼻、直腸、皮下も
しくは皮内もしくは経皮投与のための医薬を提供する。製剤は更に1又は複数種
の希釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、賦形剤等を更に含んでよく、そし
て液体、粉末、エマルション、座薬、リポソーム、経皮パッチ、制御放出、皮膚
インプラント、錠剤、等の形態で供与できうる。当業者は当該化合物を適当な態
様で、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro編、Mack Publish
ing Co.,Easton,PA,1990に開示の如き認定された方法に従って処方されうる
。
本発明のこの組成物は通常経口投与のために適合されているか、又は非経口投
与のために溶解する製剤として適合されている。経口投与が好ましい。
経口投与のため、結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,
2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エト
キシ〕フェニル}クロマン水素マレエートを経口投与のために適当な形態、例え
ば錠剤又はカプセルに調製する。典型的には、かかる化合物を担体と混合し、そ
して錠剤へと成形する。これに関して適当な担体にはデンプン、糖、リン酸二カ
ルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる
。かかる組成物は更に1又は複数種の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、保存剤
、安定剤、着色添加剤、等を含みうる。
医薬組成物は日又は週当り1又は数回投与する。かかる医薬組成物の有効な量
は臨床学的に有意な効果を奏する量とする。かかる量はある程度、処置すべき特
定の症状、被検体の年令、体重及び一般健康、並びに当業者の明らかなその他の
要因に依存するであろう。
当該医薬組成物は日又は週当り1又は数回単位投与形態で投与してよい。他に
、これらは皮膚移植のために適当な制御放出製剤として投与されうる。インプラ
ントは活性化合物の放出を所望の期間にわたり供するよう処方され、その期間は
数年にわたることがある。制御放出製剤は例えば引用することで本明細書に組入
れるSandersら、J Pharm Sci 73(1964),1294-1297,1984;米国特許第4,489,056
号;及び米国特許第4,210,644号により開示されている。
当該組成物は通常、経口投与のために0.1〜1000mgの本発明に係る化合物を含
む単位投与組成物として提供される。例えば骨粗しょう症効果のための典型的な
用量は、0.1〜500mg、好ましくは0.1〜280mg/日で変えてよく、その回数は経口
投与するときには1度
に、又は2もしくは3度に分けて、又は週に2もしくは3度、又は毎週1度、又
は14日に1度であってよい。
好適な単位投与形態には固体形態、錠剤又はカプセル、液体形態、溶液、懸濁
物、エマルション、エリキシル又はそれの詰められたカプセル、又は無菌注射用
溶液、又はパッチ、経膣剤(vagitories)、膣用リング又は長期用インプラント
が挙げられる。
本発明の組成物は慣用のGalen調剤法により処方してよい。
慣用の賦形剤は当該活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口服用のため
に適当なかかる医薬的に許容される有機又は無機担体物質である。
かかる担体の例には水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリ
ヒドロキシエトキシル化カストール油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、
ゼラチン、ラクトース、テラ・アルバ、スクロース、アガー、ペクチン、アカシ
ア、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、ステアリン酸、脂
肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン、及びリン酸カルシウム
である。
医薬製剤は滅菌し、そして所望するなら助剤、例えば結合剤、潤滑剤、保存剤
、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤及び/又
は着色物質等、当該化合物と有害な反応をしないものと混合してよい。
非経口投与のため、特に適当なのは注射用溶液又は懸濁物、好ましくはポリヒ
ドロキシル化カストール油の中に当該活性化合物が溶解された水性溶液である。
非経口投与のため、特に適当なのはタルク及び/又は炭水化物担体又は結合剤
等を有する錠剤、糖依錠又はカプセルであり、担体は
好ましくはラクトース又はリン酸カルシウム及び/又はコーンスターチ及び/又
はポテトスターチである。シロップ、エリキシル等は甘味ビヒクルを採用できる
ときに利用されうる。
慣用の錠剤化技術により調製されうる典型的な錠剤は以下を含む:
活性化合物 10mg
ラクトース 67.8mg Ph.Eur.
Avicel(登録商標) 31.4mg
タルク 1.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.25mg Ph.Eur.
本発明を更に以下の実施例で説明するが、これらは本発明の保護範囲を限定す
るものと解すべきではない。本明細書に開示の特徴は独立に、又は組合せ、様々
な形態の本発明の実施のための材料となりうる。
レボルメロキシフェンマレエートは下記の実施例に記載の通りにして合成、精
製及び結晶化した。
実施例1(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニ ル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン 水素マレエート(レボルメロキシフェンマレエート)
メタノール(10L)中の(±)−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル
−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニ
ル}クロマン(1.00kg,2.19mol)の撹拌した50℃に温めた溶液に(+)−ジトル
オイル酒石酸(464g,1.20mol)を加えた。この懸濁物を50℃においてその溶液が
均質となるま
で撹拌した。
ギ酸(73g,1.59mol)をこの溶液に加え、そして温度を30〜40℃にまで低下させ
た。この時点で結晶化が始まらなかったら、この溶液に種を入れ、そして温度を
更に20℃にまで低下させた。この懸濁物を20℃で2時間撹拌し、次いで2時間か
けて5〜10℃に冷却し、そして結晶を濾過により集めた。収量742g。
還流メタノール(26L)からの再結晶化は5〜10℃への冷却及び濾過を経てレ
ボルメロキシフェン(+)−ジメルオイル酒石酸塩の純粋な結晶を供した。収量
556g。m.p.136-138℃(分解)。
(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェ
ニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマ
ン(+)−ジメルオイル酒石酸塩(500g)をトルエン(2.5L)、水(2L)及び炭
酸ナトリウム(157g)の混合物に周囲温度で懸濁した。この混合物を塩が溶解す
るまで撹拌した。水性相を分離した。トルエン相を水(2L)で洗い、そして油
となるまでエバーポレーションした。
油の一部(3g,0.0066モル)をトルエン(60ml)に溶かした。マレイン酸(0
.8g,0.0066モル)を加えた。この混合物を均質となるまで加熱した。それを周
囲温度で一夜撹拌した。マレイネート塩がす早く結晶化した。表題の化合物を濾
過により集め、そして50℃にまで乾燥させて3gが得られた(80%)。この化合
物をNMR及び元素分析により同定した。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 9/08 A61P 9/08
9/10 9/10
15/00 15/00
19/08 19/08
19/10 19/10
25/28 25/28
35/00 35/00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,
NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L
S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ
,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL
,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,
BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,E
E,ES,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU
,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,
KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M
D,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL
,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,
SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,V
N,YU,ZW
(72)発明者 マクグロー,スコット ユージーン
デンマーク国,デーコー―3660 ステンレ
ーゼ,サンダルスパルケン 32
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.結晶性(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル −3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニ ル}クロマン水素マレエート。 2.請求項1記載の(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2− ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ 〕フェニル}クロマン水素マレエートの調製のための方法であって、マレイン酸 及び(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フ ェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロ マンを汎用の溶媒に溶かし、そしてこの溶液から得られる塩を結晶化させること を含んで成る方法。 3.請求項1記載の(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2− ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ 〕フェニル}クロマン水素マレエートを、任意的に医薬的に許容される担体又は 希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 4.1日当り約0.1〜280mgを含む単位投与形態の請求項3記載の医薬組成物。 5.被検体の骨損失を抑制又は予防するのに利用するための医薬組成物であっ て、治療的に有効な量の請求項1記載の結晶塩を医薬的に許容される担体又は希 釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 6.前記骨損失が骨粗しょう症を原因とする、請求項5記載の医薬組成物。 7.医薬としての請求項1記載の化合物の利用。 8.骨損失を抑制又は予防するための医薬組成物の調製のための 請求項1記載の化合物の利用。 9.骨損失の抑制又は予防のための方法であって、かかる処置又は予防を必要 とする被検体に有効な量の請求項1記載の化合物を投与することを含んで成る方 法。 10.前記骨損失が骨粗しょう症を原因とする、請求項9記載の方法。
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