JP2005516984A - 結晶質及び非晶質ムピロシンカルシウムを生産する方法 - Google Patents

結晶質及び非晶質ムピロシンカルシウムを生産する方法 Download PDF

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Abstract

有機カルボン酸塩を使用することによって二相系におけるシュードモン酸からムピロシンカルシウム二水和物を調製するための方法が提供されている。非晶質ムピロシンカルシウムの高純度組成物、溶媒の除去、凍結乾燥及び抗溶媒を使用することによる沈殿よってそれを調製する方法が提供されている。非晶質形態の医薬組成物、及びそれらを使用し感染症を治療する方法も供されている。そして、ムピロシンカルシウム二水和物と非晶質を、第一番目に非晶質を形成し、しかる後に水溶液からの結晶化による非晶質形態の二水和物への転換ことによって調製するための組み合わされた方法も供されている。ムピロシンカルシウム無水物を獲得するために前記二水和物の結晶の水を除去するための方法も供されている。

Description

関連特許
本願は下記の米国仮出願の優先権を主張する。
２００１年１２月２８日に提出された６０／３４４，１１７号；２００１年１２月２８日に提出された６０／３４４，１１８号；２００２年１月１１日に提出された６０／３４８，１４２号；２００２年１月１１日に提出された６０／３４８，１８３号；２００２年３月１日に提出された６０／３６０，７２１号；２００２年３月２９日に提出された６０／３６８，７３５号である。
発明の分野
本発明は、抗生物質シュードモン酸Aの固体状態の化学に関係する。詳細には、本発明はムピロシンカルシウムの結晶質形態及び非晶質形態を調製する方法に関連する。
発明の背景
シュードモン酸Aは主に、グラム陽性細菌（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ピヨゲネス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・ヌーモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、クレブシエラ・ヌーモニアエ（Klebsiella pneumoniae））及びいくつかのグラム陰性細菌（例えば、ハエモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus influenzae）、ネイッセリア・ゴノルローエアエ（Neisseria gonorrhoeae））に対して増殖阻害効果[A.Ward、D.M.Campoli−Richards、Drugs３２、pp.４２５〜４４４（１９８６）]を有する抗生物質であり、そしてその最小阻害濃度は、０．０２〜０．５mg／dm3の範囲にある。シュードモン酸Aは、イソロイシン−tRNA合成酵素を阻害することによって病原性細菌のペプチド合成に影響を与える[J.Hughes及びG.Mellows、Biochem.J.１９１、pp.２０９〜２１９（１９８９）]。この抗生物質の有利な機能とは、ヒト及び動物の両方に対するその毒性が非常に低く且つエームス試験で陰性であることだ。シュードモン酸Aは現在、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、膿皮症）、鼻及び外耳感染症、座瘡、熱傷、湿疹、乾癬ため、潰瘍形成の場合の二次染を治療するため、及び院内感染を予防するために、ヒトの治療において様々な製剤中で使用されている。
シュードモン酸Aの化学構造は、式（Ｉ）：
Figure 2005516984
 に規定された、９−{４−[５S（２S，３S−エポキシ−５S−ヒドロキシ−４S−メチルへキシル）−３R，４R−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２S−イル]−３−メチルブト−２（E）−エノイルオキシ}ノナン酸[E.B.ChainとG.Mellows，J.C.S.Chem.Comm.pp.８４７〜８４８（１９７４）；R.G.Alexandar，J.P.Clayton，K.Luk.N.H.Rogers，T.J.King，J.C.S.Perkin I.pp.５６１〜５６５（１９７８）]である。
シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）は、シュードモン酸Aを生産できることが知られている。英国特許第１，３９５，９０７号によれば、シュードモナス・フルオレセンスNCIB１０８５６系統は、炭素原子C2とC3間でcis位置で二重結合しているシュードモン酸Aとその異性体及びシュードモン酸Bからなるシュードモン酸複合体を生合成することができる。これらの成分の比率は４．５：４．５：１である。しかし、日本国特許第５２−７００８３号によれば、シュードモナス・フルオレセンスY−１１６３３系統は、シュードモン酸A、シュードモン酸B、及び構造が未知の更なる２つの成分から９：０．５：０．５の比でなるシュードモン酸複合体を合成することができる。
シュードモン酸に由来する抗生物質のムピロシンカルシウムは現在、米国でBactroban（登録商標）として市販されている。Bactroban（登録商標）は、スタフィロコッカス・アウレウス及びスタフィロコッカス・ピヨゲネスの系統によって生じる二次感染外傷性皮膚損傷を治療するために推奨されている。Bactroban（登録商標）は、局所クリーム又は鼻腔軟膏として市販されており、そして２％塩基当量のカルシウム塩強度を有する。Bactroban（登録商標）のメーカーによれば、ムピロシンカルシウムは、経口により５００mg、そして静脈内に２５０mgで、重大な副作用を伴わずに投与できうる。
ムピロシンカルシウムは、グラム陽性細菌に対して特に効果があるが、グラム陰性細菌に対しても使用されて良い。それは、細菌のイソロイシルt−RNA合成酵素に対して不可逆的に結合することによって細菌のタンパク質合成を阻害する。
シュードモン酸のカルシウム塩（「ムピロシンカルシウム」）は様々な特許で開示されている。本明細書中参照によって組み込まれている英国特許第１，５７７，５４５号及び1,５７７，７３０号は疾患の治療におけるムピロシンカルシウムの使用を開示している。前記５４５号特許は、ムピロシンのカルシウム塩によるブタ赤痢の治療と予防に関する。前記７３０号特許は、ヒト以外のホニュウ動物における呼吸器疾患、性病及びマイコプラズマにより誘導された疾患を治療するためのムピロシンのカルシウム塩の使用に関する。前記の開示内容はムピロシンの調製ではなく、その薬物としての効率に焦点を当てている。
米国特許第４，８７９，２８７号は、水和させた結晶質カルシウム塩、及びコルチコステロイドを含んで成る局所投与のためのムピロシンカルシウムの医薬組成物に関する。前記２８７号特許は、結晶質ムピロシンカルシウムに関する様々な製剤を開示しており、そしてそれは本明細書中に組み込まれている。
全て同じファミリーに属する米国特許第５，５９６，６７２号、５，４３６，２６６号、５，１９１，０９３号、及び４，９１６，１５５号（Bekerら）は、ムピロシンの結晶質カルシウム塩を開示しており、そしてその組成物、調製及び投与の方法を主張している。これらの特許は全て参照として組み込まれている。前記６７２号特許は、結晶質ムピロシンカルシウム又はその水和物により細菌感染症を治療する方法に関する。前記２６６号特許は、結晶質ムピロシンカルシウムの水和物に関する。前記１５５号特許は、無水結晶質ムピロシンカルシウムに関する。前記０９３号特許は、結晶質ムピロシンカルシウム又はその水和物を以下の方法によって調製する方法に関する。その方法とは、「シュードモン酸イオンとカルシウムイオンとを水性溶媒中で反応させ、この溶液から結晶質カルシウムシュードモン酸水和物を回収して、この後に任意に結晶の水分を除去する」方法である。
前記Bakerらの特許は、５０％メタノールからなる水溶液から結晶化し、しかる後に無水エーテルによる滴定によるムピロシンカルシウムの非晶質形態の調製を開示している。前記特許中で獲得されている非晶質ムピロシンは、７０〜７６℃の比較的低い融点、８９．９％（純粋な遊離シュードモン酸の％として表されている）の比較的低い純度及び高温での急速な劣化を示す（０９３号特許の段落８と９のチャート及び関連特許を参照のこと）。前記Bakerらの特許は、「容易に単離することができるこの塩の非晶質形態は僅かに水溶性の物質であり、融点が低く且つ熱安定性に乏しいことが発見された」（段落１、３１〜３３行）ことを開示している。
本明細書中に参照によって組み込まれている米国特許第４，６３９，５３４号は、培養液からシュードモン酸を単離する場合の中間体としてのリチウム塩の使用を開示する。前記５３４号特許は、ムピロシンリチウムを獲得するために培養液を抽出し、そしてシュードモン酸を獲得するために塩を加水分解する。
当業界では、新たな方法によりムピロシンカルシウム二水和物を調製することに対する要請がある。共溶媒の使用を省いた方法が特に好適であり、その理由は、共溶媒の除去が単調な段階であり、そして生成物の劣化につながりうるからだ。当業界では、非晶質ムピロシンカルシウムの一層純粋且つ安定な形態を調製するための方法に関する要請もある。
発明の概要
１つの観点において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム水和物又はその無水物を調製するための方法であって、非水混和性溶媒中でシュードモン酸の溶液を調製し、当該溶液とある水性溶媒中のカルシウムC2〜C12有機カルボン酸塩の溶液又は懸濁とを組み合わせ、水相及び非水相を形成させ、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該水相から沈殿し、沈殿物を分離しそして任意に二水和物を無水物へと転換する段階を含んで成る方法を供する。好適に、前記水性懸濁又は水溶液は共溶媒を含まない水又は水とC1〜C4アルコールの混合物である。好適な有機カルボン酸塩は酢酸塩、プロピオン酸塩及びヘキサン酸塩であり、そしてアルキル置換されたヘキサン酸塩の、例えば、２−エチル−ヘキサノエートが一層好適である。
他の観点において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム水和物又はその無水物を調製するための方法であって、シュードモン酸とカルシウムC2〜C12有機カルボン酸塩を水性溶媒に対して加え、溶液を形成し、ここでC2〜C12有機カルボン酸を形成させ、カルボン酸を除去し、当該水性溶媒から沈殿物としてムピロシンカルシウム二水和物を分離しそして任意に二水和物を無水物へと転換する段階を含んで成る方法を供する。好適に、前記溶媒は、水とC1〜C4アルコールとの混合物であり、その含水率は結晶化段階の前に高められている。好適にカルボン酸は抽出によって除去されている。
他の観点において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製するための方法であって、シュードモン酸と酸化カルシウムを、共溶媒を含まない水に対して加え、溶液を形成し、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該溶液から沈殿し、当該ムピロシンカルシウム二水和物を分離しそして任意に二水和物を無水物へと転換する段階を含んで成る方法を供する。
他の観点において、本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し、そしてアルコールを除去する段階を含んで成る方法を供する。好適に、前記アルコールは実質上無水物であり、一層好適には含水率が約１％（v／v）未満であり、そしてメタノール及びエタノールからなる群から選択されている。好適に、前記アルコールは蒸発によって除去されている。
他の観点において、本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し、当該溶液と抗溶媒を組み合わせ非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ、そして沈殿物を分離する段階を含んで成る方法を供する。好適に、前記アルコールは含水率が約１％（v／v）未満であり且つエタノールかあるいはメタノールである。前記抗溶媒は、好適にエステル及びエーテルであり、例えばメチル−t−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びi−ブチル−アセテートである。好適に、前記溶液は抗溶媒に対して加えられている。
他の観点において、本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源を水、C1〜C4アルコール及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒に対して加え、溶液を形成し、そして当該溶液を凍結乾燥する段階を含んで成る方法を供する。好適に、前記アルコールはメタノールである。
他の観点において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はそれらの無水物を調製するための方法であって、シュードモン酸を非水混和性溶媒中に溶かし、溶液を形成し、当該溶液とある水性溶媒中の塩基とカルシウムイオンの源の水溶液又は懸濁とを組み合わせ、水相と非水相を形成させ、ここでムピロシンカルシウム二水和物が水相から沈殿し、二水和物を分離しそして任意に当該二水和物を無水物へと転換する段階を含んで成る方法を供する。好適に、前記非水混和性溶媒は、エステル及びケトンの例えば、酢酸イソブチル及びイソブチルメチルケトンからなる群から選択されている。
他の観点において、本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸イオンとカルシウムイオンとをC1〜C4アルコールにおける溶液中で反応させ、そして当該アルコールを蒸発させる段階を含んで成る方法を供する。
他の観点において、本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸イオンとカルシウムイオンとをC1〜C4アルコールにおける溶液中で反応させ、当該溶液を抗溶媒としてのエステル又はエーテルに対して加え、非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ、そして沈殿物を分離する段階を含んで成る方法を供する。
他の観点において、本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸イオンとカルシウムイオンを水かあるいは水とC1〜C4アルコール混合物における溶液中で反応させ、当該溶液を凍結乾燥する段階を含んで成る方法を供する。
他の観点において、結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製するための方法であって、シュードモン酸とカルシウムC2〜C8有機カルボン酸塩を提供し、シュードモン酸の酸性プロトンをC2〜C8有機カルボン酸塩のカルシウムイオンと交換させ、ムピロシンカルシウム二水和物を回収し、そして任意に二水和物を無水物へと転換する段階を含んで成る方法を供する。
非晶質を調製する方法と二水和物ムピロシンカルシウムを調製する方法は、最初に非晶質形態を調製し、次いで非晶質形態から二水和物を獲得することによって組み合わされて良い。前記二水和物は、無水物形態を獲得するために、もし所望されれば、任意に溶解されて良い。
本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムの医薬組成物及び感染症の予防又は治療においてそれらを使用する方法を供する。
発明の詳細な説明
用語「シュードモン酸塩」とは、シュードモン酸のカルボキシル基から水素を除くことによって獲得されたイオンを意味する。シュードモン酸カルシウムはムピロシンカルシウムと同義である。
本明細書中で使用されている場合、「共溶媒」とは、所望の溶解特性を供する量において、第一溶媒との組み合わせで使用されている第二の溶媒を意味する。不純物及び微量の溶媒は共溶媒ではない。従って、水を含まない共溶媒としては、少量の他の溶媒も含まれて良い。
本明細書中で使用されている場合、「純度」とは、European Pharmacopoeia（「EP」）（EUROPIAN PHRMACOPOEIA、第４版、pp.１６０２〜１６０４、Councile of Europe、Strasbouring、２００１）により記載されているような物質の純度／数量の存在の特定を意味する。この純度分析は高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）によって行われている。
Bakerらは、その純度分析をシュードモン酸との関連において明示している。本発明の純度は表１に例示するように、示差的に明示されている。
Figure 2005516984
非晶質ムピロシンカルシウムに関連して、本発明の純度は、係数０．９６３７を掛けることによってBakerらが示した純度へと転換されて良い。Bakerらのこの純度８９．９％は、本発明の方法によって計算された場合、純度９３．２９％に対応する。
ムピロシンカルシウム二水和物に関連して、Bakerらの純度９２．１％は、本発明の方法によって計算された純度９８．８８％に対応する。
本明細書中で使用されている場合、用語「合計不純物」とは、European Pharmacopoiaによって記載された不純物のピーク下の全エリアの合計を意味する。それは、他のHPLC法によっても特定されており且つ前記純度とは異なる。
以下の仮説が更に、前記純度と不純物の関係を説明する。例えば、化学的純度９９％（＋１％の不純物）を有する活性医薬成分が１つ提供されていると仮定しよう。最後の乾燥の後、含水率３％（KF）が測定されている。純度分析は９６％を示すべきである。これは「純度に傷あり」である。次いで、当業者が内部の水分を計算して乾燥に関する分析値（又は単に「純度」）を獲得し、それにが９９％を示すべきである。
本発明は、ムピロシンカルシウムの高純度非晶質形態を提供する。我々が生産したこの物質の非晶質特性と純度は、それら試料から得られた粉末X線回折によって確かめられており、それは図６に供されている。このパターンは強焦点反射を伴っていない。
本発明によって調製された非晶質ムピロシンは、図７に描れたDSCサーモグラムを特徴ともしている。このDSCサーモグラムは任意の明確な吸熱又は発熱を示してはいない。FTIRスペクトル（図８）は、従来技術の非晶質ムピロシンと同じスペクトルを示す。
本発明は、融点が約７６℃〜約８９℃、一層好適には約８５℃〜約８９℃の非晶質ムピロシンを提供する。非晶質ムピロシンカルシウムの高融点は、生成物が高純度であることを支持する。
本発明は、高い熱安定性を有する非晶質ムピロシンカルシウムを提供する。熱安定性は、保存中の化学的分解、特に保存中に光にされされる条件に抵抗する能力として規定されている。非晶質ムピロシンカルシウムの純度及び融点がより高ければ保存中の化学的分解に対する感受性がより少なくなる。
表２に示されているように、約２５℃及び約２８℃で２月に渡る保存の後、前記非晶質ムピロシンカルシウムは、本発明の方法によって測定した場合、約９６％の純度を有している。加えて、合計不純物含有率は殆ど変化なく、２月後に約３％であった。
Figure 2005516984
Figure 2005516984
Figure 2005516984
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Bakerらの方法によって調製された熱安定性の非晶質ムピロシンは、一層急激な低下を示している。図９と図１０は、非晶質ムピロシンカルシウムの不純物の合計量が、Bakerらの方法による保存の２月後には約３．５％（純度ではない）超であることを示しており、その一方で、本発明の方法によって調製したムピロシンカルシウム非晶質は、不純物の合計量が約３．５％（純度ではない）未満の量であり且つ一層好適には、２５℃で２月以上の保存後で約３．３％未満であった。本発明の非晶質ムピロシンカルシウムは特に、MUPIIで表示された不純物（European Pharmacopoia（EP）の不純物Eを参照のこと）に関して安定であり、２５℃且つRH６０％で２月以上に渡る保存ではNMTの不純物の量が約１％であり、一層好適には約０．８％未満の結果であり、一方、当業界の方法よって生産された非晶質ムピロシンカルシウムは、１月に渡る保存の後１％以上の量に到達していた。
図１１に示されているように、本発明の不純物は以下の事項においてEPに対応する。EPのIMP Aは本発明のBであり；EPのBはCであり；EPのCはDであり；EPのDはI（１）であり；EPのEはII（２）であり；そしてEPのFは本発明のEである。
本発明は、非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって、シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し、そして当該アルコールを取り除く段階を含んで成る方法を供する。前記溶液を調製するために、シュードモン酸がC1〜C4アルコールに溶かされている。メタノールとエタノールが好適である。好適に、使用されたアルコールは実質上無水物である。使用されたアルコールは、好適に含水率が約２％未満、一層好適には約１％未満（v/v）である。
アルコール中でシュードモン酸の溶液を調製した後、塩基が当該溶液に対して加えられ、シュードモン酸イオンがもたらされる。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基がこの酸を中和するために使用されて良い。塩基による酸の中和は当業界で周知であるので、他の代わりのものが使用されて良いことを当業者は理解できるであるだろう。
使用される塩基の量と濃度は正確である必要がない。その量は、シュードモン酸の実質的な部分を中和するのに十分な量である。通常の方法において使用される塩基の量は様々に決定されて良く、そして使用される塩基の量が多彩であることにより結果が変わりうることがないことを当業者は理解であるだろう。
非晶質ムピロシンカルシウムを獲得するために、カルシウムイオンの源が溶媒に対して加えられている。本発明は、カルシウムイオンの添加のみを必要とし、他のイオンが結果に干渉を及ぼさない限り、何のイオンがカルシウムと錯体を形成しうるかには関係ない。ある実施態様において、本発明はハロゲンのカルシウム塩、例えば、塩化カルシウムを使用できうる。塩基とカルシウムイオンの源は単一の化学種、例えば、酸化カルシウム又は２つの異なる化学種であって良い。用語「塩基及びカルシウムイオンの源」とは単一の化学種の使用を含む。
全ての必要な成分を添加した後、溶液は撹拌されて良い。この溶液は約３０分〜約２時間に渡り撹拌されて良い。撹拌をすることは、往々にして、結晶の質と量に影響を及ぼし、それは当業者に周知である。
使用される塩基及びカルシウムイオンに依存して、溶液中に過剰にイオンが存在する結果形成された塩など不純物を取り除くために分離手段が使用されて良い。１つの実施態様において、水酸化カリウム及び塩化カルシウムが塩基とカルシウムイオンの源として使用されている。水酸化カリウム及び塩化カルシウムの添加後、使用されなかったカリウムイオンと塩化物イオンが、分離できうる塩を形成する。好適に、形成された塩化カリウムを分離するのにはフィルターが使用されている。
次いで、溶媒が溶液から取り除かれている。最も好適に、前記溶媒は蒸発によって取り除かれている。溶媒を蒸発させるために当業界で周知の様々な方法が使用されて良い。例えば、溶媒は周囲圧力又は減圧下で、溶媒の揮発度に依存して蒸発されて良い。他の実施態様において、蒸発を促すために溶液は加熱されて良い。メタノールなどの高揮発性溶媒により、更なる加熱段階は必要ではなくなりうる。溶媒は、周囲圧力又は減圧下にてロータリーエバポレーターにより蒸発されても良い。
溶媒の除去後、残渣は残留溶媒の量を減らすために任意に乾燥されて良い。乾燥は当業界で周知の方法により行われうる。残渣は周囲圧力又は減圧下にて乾燥されて良い。乾燥プロセスを加速させるために任意に加熱されても良いが、非晶質ムピロシンカルシウムの融点を超えた加熱はされるべきではない。好適に、前記生成物は、約３０℃〜約５０℃、最も好適には約４５℃以下で加熱されている。当業界で公知の真空オーブンが使用されて良い。
他の実施態様において、非晶質ムピロシンカルシウムは、シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し、当該溶液と抗溶媒とを組み合わせ、非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ、そして沈殿物を分離することを含んで成る方法によって調製されている。本明細書で使用されている場合、用語「抗溶媒」とは、その本来の当業界における意味を有し且つ化合物、例えば塩の溶解度を、溶媒中で減らし、当該塩の沈殿物をもたらすために溶媒に対して加えられている液体を意味する。ムピロシンカルシウムは、抗溶媒に対する溶解度が低く、塩の沈殿が生じる。前記溶液はシュードモン酸のメタノール溶液、塩基、例えば水酸化カリウムとカルシウムイオンの源、例えば塩化カルシウムを組み合わせることによって調製されて良い。次いで、生じる溶液は不純物を除去するために上記のようにろ過されて良い。好適な溶媒は、C1〜C4アルコール、詳細にはメタノールである。好適に使用されるアルコールは、含水率が約２％未満、一層好適には約１％未満である。
次いで、抗溶媒が溶液と組み合わされ、好適には溶液を抗溶媒に対して添加することによって組み合わされている。前記抗溶媒は、好適にエーテルであり、当該エーテルの各基はC1〜C4基から選択されている。かかるエーテルの例は、ジイソプロピルエーテル又はメチル−t−ブチル−エーテルである。他の実施態様において、前記抗溶媒はエステルであり、好適にはC3〜C8エステル、例えばi−ブチル−アセテートである。
前記抗溶媒は、−約２０℃〜＋約２５℃の温度、好適には−約１５℃〜約０℃の温度で激しく撹拌されている。好適に、前記溶液は抗溶媒に対して徐々に添加、例えば滴下されている。用語、組み合わせとは、かかる滴下を含む。生じる混合物は約４〜２４時間に渡り撹拌されて良い。沈殿物形態は当業界で公知の方法によって分離されて良い。前記沈殿物は流動床乾燥機中でかあるいは真空オーブン中、約３５℃の温度にて乾燥されて良い。当業者には周知のように、前記沈殿物を乾燥するために他の温度と条件も使用されて良い。
他の実施態様において、非晶質ムピロシンカルシウムは、シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源を水、C1〜C4アルコール及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒に対して加え、溶液を形成し、そして当該溶液を凍結乾燥することを含んで成る方法によって調製されている。前記非晶質形態は、前記溶液から凍結乾燥又はフリーズドライされており、溶媒の完全除去又は抗溶媒の添加など任意の結晶化又は単離段階が完全に省かれている。
凍結乾燥するために、１つの実施態様において、使用された溶媒は少なくとも約５０％が水である。前記水性溶媒は好適に、水又は水とC1〜C4アルコールの混合物である。前記混合物の各成分に関する正確な量は本発明においては必要とされていない。むしろ、混合物は性質上、水性であるために十分な水を有するべきである。１つの実施態様において、水／溶媒混合物の比は約１：１〜１：２（v/v）である。他の実施態様において、それは約３：１〜４：１水／溶媒である。溶媒に対して水の比がより高いことが一般に好適である。前記アルコールは好適にC1〜C4アルコールであり、最も好適にはメタノールである。理論上、非晶質ムピロシンカルシウムはアルコールだけから凍結乾燥されて良いが、この方法は健康上の危険性から回避されている。
溶媒として水を有し、共溶媒を含まない溶液を獲得するために前記溶媒は変更されて良い。この変更は、水ではなく溶媒の、好適には蒸発による除去を伴う。有機溶媒、例えばアルコール、特にメタノールは、往々にして水よりもかなり高い揮発性を有する。このより高い揮発性により、有機溶媒を、周囲圧力又は減圧下で、選択的に有機溶媒を蒸発させることが可能になる。好適に、圧力は減圧されている。
溶液は前記方法を加速させるために任意に加熱されて良いが、メタノールなどの高揮発性溶媒を使用する場合、それは不要である。この温度は、非晶質カルシウムムピロシンの融点を超えるかあるいは任意の化学反応を誘導するように上げられるべきではない。
実質上アルコールを蒸発せしめるために、多少の水も前記方法中に失われる可能性がある。水の揮発性は低くいが、それにもかかわらず水は、損失を引き起こすのに十分な速度で蒸発する。失われた水は交換されて良く、そしてフリーズドライさせる前に更なる水が前記溶液に対して任意に加えられ、凍結乾燥の至適体積が達成されうる。
溶液は当業界で周知の手段によって凍結乾燥されている。凍結乾燥は、最初に物質が凍結されて溶媒（一般に水）の量が減少する安定化方法であり、最初に昇華（一次乾燥プロセスといわれている）、次いで、化学反応をそれ以上支持しないように脱離（二次乾燥プロセスとして知られている）させることによる。
多くの要因が凍結乾燥の効率に影響を及ぼすこと及びこれらの要因を変化せしめることによって獲得される試料が変更されうることを当業者は理解するであるだろう。これらの要因としては：試料の表層領域、共融温度、真空、コンデンサーの温度、試料の厚み、溶解物濃度と装置的な要因などが挙げられる。
先の方法、例えば、溶媒除去、凍結乾燥又は抗溶媒の使用によって生産された非晶質形態は、ムピロシンカルシウム二水和物を獲得するために使用されて良い。非晶質形態は既にカルシウム塩なので、中性化段階及び更なるカルシウム源の添加が不要である。この方法は、単に、非晶質形態を溶かし、水溶液を形成し、そして当該水溶液から二水和物を結晶化せしめる方法による、１段階のみで行うことができうる。例えば、先の方法によって調製された非晶質ムピロシンカルシウムは、エタノール／水混合物中に溶かされ、しかる後にエタノールを除去し、そして二水和物を回収するために水から結晶化されて良い。
一層詳細には、非晶質ムピロシンカルシウムは溶液を調製するために水中へと溶かされて良い。温度は、結晶化を促すために約５℃へと下げられて良い。およそ２、３日後、結晶が分離されている。二水和物は、当業者に周知のろ過などの技術によって分離されて良い。分離後、二水和物は水で洗浄されて良い。好適に、前記二水和物はその後乾燥されている。約２５℃〜約５０℃の温度が、乾燥させるために十分な時間に渡り使用されて良い。
非晶質形態から二水和物形態を調製するための他の実施態様において、非晶質ムピロシンカルシウムが水混和性溶媒中に溶かされている。好適に、C1〜C4アルコール、例えば、メタノール及びエタノールが使用されている。溶液を低級アルコール中で調製した後、当該溶液は好適に水で希釈されて良い。含水率は、共溶媒を蒸発などによって除去することによって高められて良い。好適に、二水和物は、共溶媒を含まない水を含む溶液から結晶化することによって回収されている。
他の観点において、本発明は、ムピロシンカルシウム二水和物を調製する方法であって、シュードモン酸及び酸化カルシウムを共溶媒を含まない水に対して加え、溶液を形成し、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該溶液から沈殿し、そしてムピロシンカルシウム二水和物を分離し、そして任意に二水和物を無水物へと転換させる段階を含んで成る方法を供する。シュードモン酸は水中で懸濁されていて良い。次いで、酸化カルシウムが前記懸濁に対して加えられ、しかる後に撹拌してろ過されて良い。共溶媒が用されていないので共溶媒を除去する段階は不要である。前記混合物は約５℃に冷却されてそして結晶化せしめられて良い。この結晶は当業界で公知の技術によって分離されて良い。前記結晶を乾燥させるために、空気循環型オーブンが室温にて使用されて良い。
他の観点において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製する方法であって、シュードモン酸の溶液を非水混和性の溶媒中で調製し、当該溶液と水性溶媒中のカルシウムC2〜C12有機カルボン酸塩の溶液又は懸濁とを組み合わせ、水相と非水相を形成させ、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該水相から沈殿し、沈殿物を分離し、そして任意に二水和物を無水物へと転換させる段階を含んで成る方法が供されている。
シュードモン酸が最初に、水中で非混和性である溶媒中に溶かされている。非水混和性の溶媒とは、水性溶媒と組み合わされた場合に二相系を形成できる溶媒を意味する。かかる溶媒は多く存在し、そして好適な溶媒は水性溶媒の含水率に依存して様々であることを当業者は理解できるであるだろう。好適な非水混和性溶媒とはシュードモン酸が溶けて溶液を形成するものである。好適に、シュードモン酸は、ケトン（好適にC3〜C8）の例えば、t−ブチルメチルエチルケトン、エーテル（好適にC1〜C4の基を有する非水混和性のエーテル）の例えば、メチルt−ブチルエーテル、又はエステル（好適に非水混和性C3〜C8エステル）の例えば、酢酸エチルに溶かされている。前記溶媒はシュードモン酸を完全に溶かすために加熱されて良い。好適に、前記溶媒は、約４０℃〜約５０℃に加熱されている。
溶解の後、有機カルボン酸のカルシウム塩、即ち、カルシウムカルボキシレートを含有する水性懸濁又水溶液は溶液と組み合わされている。この方法によりシュードモン酸の酸性プロトンの、カルシウムカルボキシレートのカルシウムイオンへの交換がもたらされる。１つの実施態様において、水性懸濁又は溶液の溶媒は、共溶媒を含んでいない水である。
用語「有機カルボン酸」とは、当業界で公知であり、そして用語カルボン酸塩とはその電荷を帯びたイオンを意味し、この場合、酸性プロトンが除去されている。脂肪酸は有機カルボン酸の例である。使用されている有機カルボン酸は枝分かれした及び直鎖状のC2〜C12カルボン酸であり、そして酢酸、プロピオン酸及びヘキサン酸が好適であり、そしてヘキサン酸が一層好適である。一層好適に、前記カルボン酸はアルキル化されたヘキサン酸の例えば、２−エチル−ヘキサン酸である。
本発明は、カルシウム源と有機カルボン酸塩が個別に加えられているかあるいは有機カルシウムカルボキシレートのイオンが最終反応混合物の調製前、互いに、部分的又は完全に解離している実施態様を含む。用語カルシウムカルボキシレートはこれらの実施態様を含む。
２つの脂質を組み合わせた後、二相系が形成されている。好適に、前記二相系は数時間〜半日に渡り撹拌され、しかる後に２つの相が分離する。非水相は取り除かれて良い。ムピロシンカルシウムを含む水相は、過剰な有機カルボン酸を全て取り除くために更なる非水混和性溶媒で抽出されて良い。
次いで、ムピロシンカルシウム二水和物は水相から結晶化されている。前記水相は、結晶化する前に結晶化を至適にするため、水で希釈されて良い。生じる水相は結晶化を加速させるために約５℃に冷却されて良い。結晶化の後、前記二水和物は、当業者に周知のろ過などの方法によって分離されて良い。ろ過後、前記二水和物は任意に洗浄されて良い。前記二水和物は任意に、残留溶媒を除去するために、僅かに上昇させた温度約３５℃にて減圧下で乾燥せしめられて良い。
他の実施態様において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製する方法であって、シュードモン酸とカルシウムC2〜C12有機カルボン酸塩を水性溶媒に対して加え、溶液を形成し、C2〜C12有機カルボン酸を形成させ、カルボン酸を除去し、ムピロシンカルシウム二水和物を当該溶媒から沈殿物として分離して任意に当該二水和物を無水物へと転換することを含んで成る方法を供する。
１つの実施態様において、シュードモン酸は水性溶媒、例えば、メタノール／水混合物中に溶かされ、そしてカルシウムカルボキシレートを含有する他の水溶液と組み合わされている。最も好適には、前記カルボン酸塩は、カルシウム−２−エチル−ヘキサノエートである。他の共溶媒、例えば、メタノールが、共溶媒を含まない、水を溶媒として有する溶液を獲得するために、好適に蒸発によって除去されている。最も好適には、微量の他の有機溶媒のみが残っている。
接触後、２−エチル−ヘキサン酸が形成される。非水混和性の溶媒、例えばエステル（酢酸エチル）、エーテル又はケトンが酸を抽出し、二相系を獲得するために使用されて良い。水相は分離され、好適には蒸発によって濃縮され、そして結晶化を可能にする。室温での結晶化の１又は２日後、結晶は、好適にはろ過によって分離されている。分離後、結晶は任意に水で洗浄されて良い。結晶は好適に、約２５℃〜約５０℃、好適には４５℃以下で乾燥されている。
二相系の他の実施態様において、本発明は、結晶質ムピロシンカルシウム水和物又はその無水物を調製する方法であって、シュードモン酸を非水混和性溶媒中に溶かし、溶液を形成し、当該溶液とある水性溶媒中の塩基及びカルシウムイオンの源の溶液又は懸濁とを組み合わせ、水相と非水相を形成させ、二水和物を当該水相から沈殿させ、二水和物を分離して任意に当該二水和物を無水物へと転換する段階を含んで成る方法を供する。適切な非水混和性溶媒は先に記載されているものである。好適に、前記水溶液の溶媒は共溶媒を含まない水であり、それに対して塩基及びカルシウムイオンの源、例えば、酸化カルシウムが加えられている。混合後、二層系が形成される。水相は分離されている。次いで、ムピロシンカルシウム一水和物が水相から、先に記載のように、約５℃に冷却して結晶化を可能にすることにより結晶化されて良い。
他の観点において、本発明は結晶質無水ムピロシンカルシウム（「無水物形態」）を獲得するために二水和物を脱溶媒和する方法を供する。用語「二水和物」とは、２つの水分子が固相中での結晶構造の一部（「結晶の水」）である水の溶媒和物を意味する。Bakerらは、二水和物が約７０℃超の温度で脱溶媒和されうることを開示している。さもなくば、二水和物は五酸化リンなどの乾燥剤の存在下、約１８℃〜８０℃の範囲の温度で一日に渡り乾燥されて良い。当業者は、二水和物を脱溶媒和させるために、当業界で公知の他の条件と技術も使用されて良いことに気付くだろう。
本発明の方法は、例えば、シュードモン酸イオンとカルシウムイオンとを溶液中で反応させ、そして凍結乾燥し、溶媒を取り除くかあるいは抗溶媒を使用することで非晶質形態を獲得することなど他の表現でも記載されても良い。
開示されているPXDRデータ（図１〜５）は更に前記方法の結果を支持する。このPXRDデータはムピロシンカルシウム二水和物に関するパターンを示している。
以下の表、表３は、実施例の試料に関する純度データを示している。表中の純度データはエリア％であり純度ではない。
Figure 2005516984
本発明の方法は、特定の溶媒からの結晶化を伴う。当業者は、結晶化に関する条件が、獲得される多型の形態に影響を及ぼすことなく変更されて良いことに気付くだろう。例えば、溶質を溶媒中で混合し溶液を形成する場合、混合物の加熱は出発物質を完全に溶かすためには必要でありうる。もし加熱で混合物が清澄化しない場合は、当該混合物は希釈又はろ過されて良い。ろ過するために、加熱された混合物が紙、グラスファイバー又は他の膜物質、又は清澄剤の例えばセライトを通過せしめられて良い。使用される装置と溶液の濃度と温度に依存し、前記ろ過装置は、不完全な結晶化を避けるために予め加熱されていることが必要でありうる。
この条件は、ろ過を誘導するかあるいは加速させるために変えられても良い。結晶化を誘導する好適な方法は、溶媒の溶解性を下げることである。溶媒の溶解性は、例えば当該溶媒を冷却することによって下げられうる。
結晶化を加速させる他の方法は、生成物の結晶で種を播くかあるいは結晶化用容器の内部表層をガラス棒で引掻くことである。他の日に、結晶化が、任意の誘引せずとも起こりうる。本発明は、結晶化が誘導され／加速されているかあるいは突然起こる両方の実施態様を網羅している。分離結晶方法は、結晶化が突然起こることを強調するために引用されていないが、かかる強調は本発明の範囲を、当業者が引用する結晶化方法から変更することを意味してはいない。本発明の結晶化のために供されている条件は、例示のためであり、そしてそれらの変更が結果を変えることはないことを当業者は気付くだろう。
高度純度非晶質カルシウムムピロシンを含有する医薬組成物
本発明に従い、非常に純粋なカルシウムムピロシンの、例えば非晶質形態、が本明細書中で開示された新規方法によって調製されている。それらは、感染症、特に二次的に感染した外傷性皮膚病変を治療するために特に有用である医薬組成物として調製されうる。かかる組成物は例えば、非晶質形態のカルシウムムピロシン、そして当業者に公知の医薬的に許容できる担体及び／又は賦形剤を含んで成る。
これらの組成物は、例えば、経口的、非経口的、経直腸的、経皮的、口腔内又は鼻腔内に投与される医薬組成物として調製されて良い。経口投与のための適切な形態としては、錠剤、圧縮又は被覆ピル、ドラジェー、小袋、硬化又はゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁が挙げられる。非経口投与の適切な形態としては、水性もしくは無水物の溶液もしくは乳濁液が挙げられ、しかも経直腸投与のために適切な形態としては、投与のために親水性又は疎水性ビヒクルを伴う座薬が挙げられる。局所投与のために、本発明は、当業界で公知の適切な経皮デリバリーシステム又は局所使用のために実質上局部に残留する製剤を提供し、そして鼻腔内デリバリーのためには、当業界で公知の適切なエアロゾルデリバリーシステムが提供されている。
本発明の局所組成物は従来技術の教示を受け作製されて良い。米国特許４，８７９，２８７号は局所クリームの組成物のために本明細書中に組み込まれている。前記組成物は好適に活性成分を５０％未満、一層好適には１０％未満、そして最も好適には約２％含んで成る。前記組成物はコルチコステロイド含量が約５％未満、一層好適には約２％で投与されて良い。米国特許第４，８７９，２８７号は、局所クリームのために必要とされる全ての記載について参照されて良い。Bactroban（登録商標）もガイダンスのために使用されて良い。
本発明の医薬組成物は、高純度カルシウムムピロシンの、例えば非晶質形態を、任意にムピロシンの他の形態との混合物において含む。１又は複数の活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は１又は複数の賦形剤を含んで良い。賦形剤は様々な目的のために組成物に対して加えられている。
希釈剤は固体状医薬組成物のかさを増やし且つ当該組成物を含有する医薬投与形態の患者及び投与者の取り扱いを容易にする。固体状組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）など）、微細（microfine）セルロース、ラクトース、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（Eudragit（登録商標）など）、塩化カルシウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
錠剤などの投与形態へと小型化されている固体状医薬組成物は、例えば活性成分と他の賦形剤を圧縮後一緒に結合せしめるのに役立つ働きをする賦形剤を含んで良い。固体状医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギニン酸、カルボマー（カロボポルなど）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、クアールガム、水素化植物油、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標）など）、液体状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（Kollidon（登録商標）、Plasdon（登録商標）など）、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
小型化された固体状医薬組成物の患者の胃における解離速度は、当該組成物に対して錠剤分解物質を加えることによって高められうる。錠剤分解物質としては、アルギニン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ac−Di−Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）など）、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン（Kollidon（登録商標）、Polyplasdon（登録商標）など）グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（Explotab（登録商標）など）及びデンプンが挙げられる。
小型化されていない固体状組成物の流動性を改善するためそして投与量の精度を向上させるために流動促進剤が加えられて良い。流動促進剤として機能しうる賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
錠剤などの投与形態が、粉末状組成物を圧縮することによって作製されている場合、当該組成物は穿孔機の圧力及び色素に委ねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は穿孔機の表層と色素に対して接着する傾向を有し、それにより製品がピッチングと他に表層の凹凸を持つようになる。当該組成物に対して、粘着性を減らして色素から簡単に製品を放出せしめるために、潤滑剤が加えられて良い。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、水素化カスター油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
風味剤及び風味増強剤が一層、前記投与形態の患者に対する口当たりを良くする。本発明の組成物中に含まれうる、医薬製品のための通常の風味剤と風味増強剤としては、マルトノール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルメタノール、及び酒石酸が挙げられる。
固体状及び液体状組成物は、それらの概観を良くするため及び／又は患者による製品及び単位投与量の認知を促すために、医薬的に許容できる任意の着色剤を使用して染色されても良い。
本発明の液体状医薬組成物において、非晶質カルシウムムピロシン及び任意の他の固体状賦形剤が、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液体担体中で溶かされているかあるいは懸濁されている。
液体状医薬組成物は、活性成分又は液体担体中で不溶性である他の賦形剤を当該組成物の全体的に均一に分散させるために、乳化剤を含んでも良い。本発明の液体組成物中で有用でありうる乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
本発明の液体状医薬組成物は、製品の口当たりを良くするため及び／又は胃腸管の裏層を覆うために増粘剤を含んでも良い。かかる製剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルシウムカルボキシメチルセルロース又はナトリウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンチンガムが挙げれらる。
甘味剤の、例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルターム、フルクトース、マンニトール及び転化糖が風味を良くするために加えられて良い。
防腐剤及びキレート剤の、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミンテトラ酢酸が摂取に安全な量にて保存安定性を向上させるために加えられて良い。
本発明の液体状組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含んでも良い。
賦形剤と使用する量の選択は、実験及び標準的な方法及び当該分野における参考となる仕事を考慮することに基づき製剤科学者によって容易に決定されてうる。
本発明の固体状組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び小型化された組成物が挙げられる。投与形態としては、経口、口腔、腸管、非経口（皮下、筋内、及び静脈内など）吸入及び眼への投与に適した投与形態が挙げられる。前記投与形態は、都合良く単位投与形態において存在してそして医薬業界で周知の方法によって調製されて良い。
投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、座薬、小袋、トローチ及びロゼンジなどの固体投与形態、並びに液体状シロップ、懸濁及びエリキシルが挙げられる。
本発明の投与形態は、前記組成物、好適には本発明の粉末化又は顆粒化された固体状組成物を、硬い又は軟らかいシェルいずれかの内に含むカプセルである。前記シェルはゼラチンから作製されて良く、そして任意に可塑剤の、例えばグリセリン及びソルビトール、並びに隠蔽剤又は着色剤を含んでも良い。
前記活性成分及び賦形剤は、当業界で公知の方法により組成物及び投与形態へと処方されて良い。
錠剤化又はカプセル充填するための組成物は、湿式造粒法によって調製されて良い。湿式造粒法において、活性成分のいくつか又は全てと粉末形態における賦形剤が混合され、次いで更に液体、典型的には水の存在下で混合され、それにより当該粉末が顆粒へと塊状になる。前記顆粒は篩分けそして／又は粉砕され、乾燥されて次いで篩分けられそして／又は粉砕され所望の粒子サイズになる。次いで、前記顆粒は錠剤化されうるかあるいは錠剤化される前に他の賦形剤の、例えば流動促進剤及び又は潤滑剤が加えられて良い。
錠剤型組成物は、乾燥混合により調製されうる。例えば、活性物質と賦形剤の混合組成物は、スラグ又はシートへと小型化され、次いで小型化された顆粒へと粉砕されうる。前記圧縮された粒子は続いて錠剤へと圧縮されて良い。
乾燥造粒法の代わりとして、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用することで小型化された用量形態へと直接圧縮されうる。直接圧縮は、顆粒を伴わない一層均一な錠剤を生産する。直接圧縮錠剤成形に特に適した賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが挙げられる。これら及び他の賦形剤の直接圧縮錠剤形成における適切な使用法は、実験を伴う当業界及び特に直接圧縮錠剤成形の処方問題に身を置く当業者に公知である。
本発明のカプセル充填法は、錠剤成形について記載されており、最終錠剤成形段階にだけには委ねられていない全ての上記混合物及び顆粒を含んで成りうる。
５００mg塩基当量の単一経口用量は十分認容されており、従って当業者はカプセル、錠剤及びロゼンジ及び他の投与形態を設計しても良い。
特性決定データは以下の方法で得られた。
熱安定性
シリカゲルを伴うアルミニウムラミネートバッグ中のガラスアンプルを包装系として使用した。相対湿度は厳密に６０％であった。
含水率
含水率をKarl Fischer法によって測定した。
粉末X線回折
装置−Scintag X’TRA−０３０X線回折計、
ソフトウェア−DMSNT、
放射線源−Copper(FK６１−１０CU)、
X発生装置−Model−２０X２９８８（４５KV及び４０mAで操作した）、
検出器−固体状態、
データを３．００度／分の走査速度、４〜４０度の範囲、ステップサイズ０．０５０°、計測時間１秒で得た。
DSC
Mettler TA３０００、DSC２０、
加熱間隔−２５〜２５０℃
加熱速度−５℃／分
雰囲気−窒素、４０ml／分、
試料ホルダー−Al穴空き坩堝
TG
Mettler TA３０００、TG５０、
加熱間隔−２５〜２５０℃
加熱速度−５℃／分
雰囲気−窒素、４０ml／分、
試料ホルダー−セラミック１５０ml
IR
Perkin Elmer FTIR SPECTRUM １０００
スペクトルはKBrペレット中４０００〜４００cm-1の範囲で取った。
ムピロシンカルシウムの不純物の特定
高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）をZorbax（登録商標）C−８（５μm；２５０×４．６mm）、逆相カラムにより、溶離液として水中酢酸アンモニウム緩衝溶液：テトラヒドロフラン混合物を伴い行った。U.V.分光法によってλ＝２４０nmで検出した。
シュードモン酸の不純物の特定
高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）をHypersil Shandan BDS（登録商標）C−１８（３μm；１００×４．６mm）、逆相カラムにより、溶離液として水中リン酸二水素ナトウム緩衝溶液：アセトニトリル混合物を伴い行った。U.V.分光法によってλ＝２２９nmで検出した。
この純度分析でも同じHPLC装置を使用した。
実施例
実施例１
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
非晶質ムピロシンカルシウム（２．５０g、２．４０mmol）を水（１０ml）に溶かして撹拌し透明な溶液を得た。このムピロシンカルシウム溶液を５℃で６０時間に渡り結晶化せしめた。この結晶化した製品をろ過し、そして水（５ml）で洗浄した。結晶質生成物を４５℃で６時間に渡り乾燥させた。
実施例２
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
非晶質ムピロシンカルシウム（５．００g、４．８０mmol）をメタノール（１５ml）に溶かして撹拌し透明な溶液を得た。この溶液に対して水（１０ml）を加えた。この溶液からメタノールを減圧下で蒸発させ最終体積７mlにした。ムピロシンカルシウム溶液を５℃で６０時間に渡り結晶化せしめた。結晶質生成物をろ過し、そして水（５ml）で洗浄した。この生成物を３０℃で１２時間に渡り乾燥させた。
実施例３
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（２．５０g、１０mmol）をメタノールと水（３０mlと３０ml）の混合物中に溶かした。カルシウム２−エチル−ヘキサノエート（０．９２g、５．００mmol）溶液をメタノールと水（６０mlと３０ml）の混合物中に溶かした。カルシウム２−エチル−ヘキサノエート溶液を前記シュードモン酸溶液に対して加え、そして１時間に渡り撹拌した。この溶液からメタノールを減圧下で蒸発させ最終体積６０mlにした。前記２−エチルへキサン酸を酢酸エチルで抽出（２×４０ml）し、そして水相を減圧下で前記溶液から蒸発させ最終体積を５０mlにした。ムピロシンカルシウム溶液を室温で３６時間に渡り結晶化せしめた。この結晶質生成物をろ過し、そして水（１０cm3）で洗浄した。この生成物を４０℃で８時間に渡り乾燥させた。
実施例４
非晶質ムピロシンカルシウムの調製
シュードモン酸（４０００g、８mol）をエタノール（１０l）中に溶かした。水酸化カリウムのエタノール溶液（４４８．８８g、８molの水酸化カリウムと２．６：１エタノール）及び塩化カルシウムのエタノール溶液（４４３．９６g、５．０mmolの塩化カルシウム及び２．６：１エタノール）を前記混合物に対して加えた。この混合物を９０分に渡り撹拌し、そしてろ過し、塩化カリウムを除去した。次いで、３：１エタノールをこの溶液に対して加え、そしてエタノールを減圧下で蒸発させ最終体積１０：１（溶液A）にした。エタノールを１４００mlの溶液Aから、減圧下でロータリー蒸発により蒸発させ、固体状の白い泡沫を得た。この生成物を４５℃で１２時間に渡り真空下で乾燥させた。
実施例５
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
一般に先の例と同じ技術によって調製したムピロシンカルシウムエタノール濃縮物（５０．８４g、約３７m/m％）に対して水（２０ml）を加えた。この溶液からメタノールを減圧下で蒸発させ最終体積２０mlにした。このムピロシンカルシウム溶液を５℃で２４時間に渡り結晶化せしめた。この結晶質生成物をろ過し、そして水で洗浄（１５ml）した。この生成物を３０℃で１２時間に渡り乾燥させた。
ろ過物から水を減圧下で蒸発させ最終体積５mlにした。このムピロシンカルシウム溶液を５℃で２４時間に渡り結晶化せしめた。結晶質生成物をろ過して水で洗浄（２×１５ml）した。この生成物を３０℃で１２時間に渡り乾燥させた。
実施例６
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０g）を水中（２６ml）で懸濁させた。酸化カルシウム（０．５８g）をこの溶液に対して加えた。この混合物を１時間に渡り撹拌し、そしてろ過した。この混合物を５℃に冷却した。１５時間に渡り放置した後、結晶質生成物をろ過し、そして冷却した水（１０ml）で洗浄し、そして空気循環オーブン中室温で乾燥させた。ムピロシンカルシウム二水和物（９．４g、８７％）を獲得した。
PXRDで確認したデータを添付した（図１）。
実施例７
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
非晶質ムピロシンカルシウム（１４g）を水中（３５ml）に溶かして１時間に渡り撹拌した。この混合物を５℃に冷却して１５時間に渡りこの温度を維持した。次いで、この混合物を５℃で３時間に渡り撹拌した。結晶質生成物をろ過し、そして空気循環オーブン中室温で乾燥させた。ムピロシンカルシウム二水和物（１２．５g、８３％）を獲得した。
実施例８
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
非晶質ムピロシンカルシウム（２０．００g、１９．２０mmol）を水（２０ml）に、撹拌しながら加えた。スラリーを０．５時間に渡り撹拌し、そしてそれを５℃に冷却した。このムピロシンカルシウム溶液を１６時間に渡り結晶化せしめた。この結晶スラリーを１５mlの水で希釈し、そして結晶をろ過し、そして水（５ml）で洗浄した。生成物（１７．１g）を３５℃で１２時間に渡り乾燥させた。
実施例９
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０g）をイソブチルメチルケトン（１２０ml）中に溶かした。酸化カルシウム（０．５７g）を水（６８ml）中で懸濁させ、そして前記シュードモン酸の溶液を加えた。混合物を１時間に渡り撹拌し、そして相を分離した。水相の体積は真空蒸留によって４０mlに減少した。この混合物を５℃に冷却し、そして１５時間に渡り撹拌した後、結晶質生成物をろ過し、そして冷却した水（１０ml）で洗浄した。次いで、前記生成物を空気循環オーブン中、RTで乾燥させた。ムピロシンカルシウム二水和物（３．７g、３５％）を獲得した。
PXRDで確認したデータを添付している（図２）
実施例１０
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０．００g、２０mol）を１００mlの酢酸エチル中に４０℃で溶かした。カルシウム−２−エチル−ヘキサノエート（３．３２g、１０mmol）を２５mlの水中で懸濁させた。このシュードモン酸の溶液をカルシウム−２−エチル−ヘキサノエート懸濁に対して加え、そして生じる二相系を１４時間に渡り撹拌した。次いで、この２つの相を分離し、そして微量の酢酸エチルを水相から全て蒸発させた。水性ムピロシンカルシウム懸濁を冷蔵庫中で５℃に冷却して沈殿させた。固体状ムピロシンカルシウム二水和物をその後ろ過し、１０mlの水で洗浄し、そして真空下、３５℃で１４時間に渡り乾燥させた。生成物の質量は７．８２gであった。
PXRDで確認した結果を添付している（図３）。
実施例１１
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０．００g、２０mmol）をメチルtertブチルエーテル（１５０ml）に４５℃で溶かした。カルシウム−２−エチル−ヘキサノエート（３．３２g、１０mmol）を水中（３０ml）で懸濁させた。シュードモン酸の溶液に対してこのカルシウム−２−エチルヘキサノエート懸濁を加え、そして生じた二相系を１４時間に渡り撹拌した。次いで、この二相を分離し、そして水（２０ml）とメチルtertブチルエーテル（５０ml）を当該水相に対して加え、そして１０分に渡り撹拌した。生じた２つの相を分離し、そして微量のメチルtertブチルエーテルを全てこの水相から蒸発させた。水性ムピロシンカルシウム懸濁を冷蔵庫にて５℃で冷却した。固体状ムピロシンカルシウム二水和物をろ過し、２０mlの水で洗浄して真空下３５℃で５時間に渡り乾燥させた。生成物の質量は５．８８gであった。
実施例１２
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０．００g、２０mmol）をメチルtertブチルエーテル（１８０ml）中４０℃で溶かした。カルシウム−２−エチル−ヘキサノエート（３．３２g、１０mmol）を水中（５０ml）で懸濁させた。（より多量の水又はアルコール／水混合物を使用することによって溶液を獲得することが可能である）。このシュードモン酸の溶液をこのカルシウム−２−エチルヘキサノエート懸濁に対して加え、そして生じた二相系を２４時間に渡り撹拌した。次いで、この二相を分離し、５０mlのメチルtertブチルエーテルを水相に対して加え、そして１０分に渡り撹拌した。２つの相を分離し、そしてメチルtertブチルエーテルを当該水相から分離させた。水性ムピロシンカルシウム懸濁を冷蔵庫中、５℃で冷却した。前記固体状ムピロシンカルシウム二水和物をろ過し、水（２０ml）で洗浄して真空下３５℃で１４時間に渡り乾燥させた。生成物の質量は８．６５gであった。純度：９５．６８％、水：３．４８％。
実施例１３
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０．００g、２０mmol）をイソブチルメチルケトン（１００ml）に４０℃で溶かした。カルシウム−２−エチル−ヘキサノエート（３．３２g、１０mmol）を水中（５０ml）で懸濁させた。（より多量の水又はアルコール／水混合物を使用することによって溶液を得ることが可能である）。前記シュードモン酸の溶液をこのカルシウム−２−エチルヘキサノエート懸濁に対して加え、そして生じた二相系を２４時間に渡り撹拌した。次いで、この二相を分離し、イソブチルメチルケトン（２５ml）を水相に対して加え、そして１０分に渡り撹拌した。生じた２つの相を分離し、そして微量のイソブチルメチルケトンを全て当該水相から蒸発させた。水性ムピロシンカルシウム懸濁を冷蔵庫中５℃で冷却した。前記固体状ムピロシンカルシウム二水和物をろ過し、水（２０ml）で洗浄し、そして真空下３５℃で１４時間に渡り乾燥させた。生成物の質量は７．９５gであった。純度：９７．７２％、水：３．４５％。
実施例１４
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（１０．００g、２０mmol）をメタノール（３０ml）と水（１５ml）の混合物中に溶かした。カルシウム−２−エチル−ヘキサノエート（３．３２g、１０．００mmol）をメタノール（６０ml）と水（３０ml）の混合物中に溶かした。前記シュードモン酸の溶液へ加えたカルシウム−２−エチルヘキサノエート溶液を１時間に渡り撹拌した。この溶液からメタノールを減圧下で蒸発させて最終体積４５mlにした。水（１５ml）をこの溶液に加えた。２−エチルへキサン酸を酢酸エチルで抽出（３×２０ml）して水相をこの溶液から減圧下で蒸発させ最終体積６０mlにした。ムピロシンカルシウム溶液を温度５℃で３６時間に渡り結晶化せしめた。この結晶質生成物をろ過し、そして水（１０ml）で洗浄した。生成物（３．６g）を３５℃で８時間に渡り乾燥させた。
純度：９６．９％
水：３．０％
（この純度は、非晶質形態とは異なった形で示されている。表１はこのことに関して参考にされるべきである）。
実施例１５
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸（５０．００g、０．１０mol）をメタノール（１５０ml）中に溶かした。カルシウム−２−エチル−ヘキサノエート（１５．９２g、４８．００mmol）をメタノール／水（２５０mlと１２５ml）の混合物中に溶かした。このカルシウム−２−エチル−ヘキサノエート溶液に対して加えた前記シュードモン酸の溶液を１時間に渡り撹拌した。この溶液からメタノールを減圧下で蒸発させて最終体積１２５mlにした。２−エチルへキサン酸を酢酸エチルで抽出（４×５０ml）し、そして水相をこの溶液から減圧下で蒸発させ最終体積１２５mlにした。ムピロシンカルシウム溶液を温度５℃で４８時間に渡り結晶化せしめた。結晶質生成物をろ過し、そして水（１０ml）で洗浄した。生成物（１８．４g）を３５℃で８時間に渡り乾燥させた。
PXRD確認データを添付している（図４）。
実施例１６
ムピロシンカルシウム二水和物の調製
シュードモン酸を酢酸イソブチル（１３０ml）中に溶かした。酸化カルシウム（．２９g）を水（３２ml）中で懸濁させて前記シュードモン酸溶液に対して加えた。この混合物を２時間に渡り撹拌し、そして相を分離させた。この水相の体積は真空蒸留によって１５mlに減少した。この混合物を５℃に冷却した。２時間の撹拌後、結晶質生成物をろ過し、そして冷却した水（５ml）で洗浄した。この生成物を空気循環オーブン中RTで乾燥させた。ムピロシンカルシウム二水和物（３．３g、６２％）を獲得した。
実施例１７
非晶質ムピロシンカルシウムの調製
シュードモン酸（５．００g、１０mmol）をメタノール（５．５ml）中に溶かし、水酸化カリウムのメタノール溶液（０．５６g、１０mmolの水酸化カリウムと４mlのメタノール）及び塩化カルシウムのメタノール溶液（０．５６g、５．０mmolの塩化カルシウムと５mlのメタノール）をこの混合物に対して加えた。この混合物を１時間に渡り撹拌した。次いで、この溶液をろ過し塩化カリウム（０．６０g）を除去した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させ、固体状の白い泡沫を得た。この生成物を１２時間に渡り真空下４５℃で乾燥させ最終生成物４．８５gを獲得した。純度：９５．９％、水：２．２３％[合計不純物：３．１９％、最高不純物：１．２３％−純度とは方法が異なる]、融点：８５〜８９℃。
実施例１８
非晶質ムピロシンカルシウムの調製
シュードモン酸（５．００g、１０mmol）をエタノール（２０ml）中に溶かし、水酸化カリウムのエタノール溶液（０．５６g、１０mmolの水酸化カリウムと１０mlのエタノール）及び塩化カルシウムのエタノール溶液（０．５６g、５．０mmolの塩化カルシウムと１０mlのエタノール）をこの混合物に対して加えた。この混合物を１時間に渡り撹拌し、そしてこの溶液をろ過し塩化カリウム（０．５１g）を除去した。その後、エタノールを減圧下で蒸発させて、固体状の白い泡沫を得た。生成物を１２時間に渡り真空下４５℃で乾燥させた。最終生成物は４．３８gの質量を有していた。純度：９９．１％、水：２．３６％[合計不純物：２．４４％、最高不純物：１．１０％−純度とは方法が異なる]。
実施例１９
非晶質ムピロシンカルシウムの調製
シュードモン酸（４０００g、８mol）をエタノール（１０l）中に溶かし、水酸化カリウムのエタノール溶液（４４８．８８g、８molの水酸化カリウムと２．６：１のエタノール）及び塩化カルシウムのエタノール溶液（４４３．９６g、５．０mmolの塩化カルシウムと２．６：１のエタノール）をこの混合物に対して加えた。この混合物を９０分に渡り撹拌し、この溶液をろ過し塩化カリウムを除去した。エタノールをこの溶液に対して１：３の比で加え、そしてエタノールを減圧下で蒸発させて、１０：１の最終体積にした（溶液A）。
エタノールを溶液A（３５０ml）から、減圧下でのロータリー蒸発によって蒸発させ、固体状の、白い泡沫を得た。生成物を真空下４５℃で１２時間に渡り乾燥させ、１１０．０２gの質量の最終生成物を獲得した。
純度：９８．２％、水０．３６％、融点：８４〜８６℃。
エタノールを１４００mlの溶液Aから、減圧下でのロータリー蒸発によって蒸発させ、固体状の、白い泡沫を得た。生成物を真空下４５℃で１２時間に渡り乾燥させ、５１３．１８gの質量を獲得した。
純度：９６．８％[合計不純物：３．６６％、最高不純物：１．２９％−純度とは方法が異なる]、融点：８５〜８６℃。
実施例２０
非晶質ムピロシンカルシウムの調製
シュードモン酸（２２０g）をメタノール（２１０ml）中に溶かして２５〜２７℃に維持した。別個に、水酸化カリウム（２７．９g）をメタノール（１５４ml）中に溶かした。そしてまた個別に、塩化カルシウム（２４．３９g）をメタノール（１３３ml）中に溶かした。前記シュードモン酸溶液に対して水酸化カリウム溶液をpH＝９．４〜９．５が得られる迄加えた（１４７mlの水酸化カリウム溶液を添加した）。次いで、塩化カルシウム溶液をムピロシンカリウム溶液に対して、pH＝７．６〜７．７に到達する迄加えた（１２８mlの塩化カルシウム溶液を加えた）。この溶液を２４〜２５℃で１時間に渡り撹拌した。塩化カリウムをろ過し、そしてこの溶液に溶液Bのラベリングをした。溶液B（２５ml）をジイソプロピルエーテル（２５０ml）に対して−７℃で撹拌しながら加えた。この溶液から固体状非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ、そして−７℃で３時間に渡り撹拌した。この固体状生成物をろ過し、そして冷却したジイソプロピルエーテル（１０ml）で洗浄した。生成物を流動床乾燥機中３５℃で６時間に渡り、そして３５℃で１２時間に渡り真空オーブンで乾燥させた。
実施例２１
凍結乾燥による非晶質ムピロシンカルシウムの調製
シュードモン酸（１０．０１g、２０mmol）をメタノール／水（５０mlと３６ml）の混合物中に溶かした。酸化カルシウム（０．７８g、１４mmol）をこの混合物に対して滴下して１時間に渡り撹拌した。この溶液をろ過し、そしてメタノールをろ過物から減圧下で蒸発させ最終体積３０mlにした。水（２０ml）をこの溶液に対して加えた。次いで、この溶液を凍結乾燥させ、９．１１gの生成物を得た。
純度：１００％、水：１．５９％、融点：８４〜８６℃、[合計不純物：２．６４％、最高不純物：１．３５％−純度とは方法が異なる]、融点：８４〜８６℃。
好適な実施態様及びそれを例示する実施例を参照することによって本発明は記載されており、従って当業者は、記載及び例示されたような本発明の変更は本明細書中に記載された本発明の精神と範囲を超えることはないことを理解できる。例は本発明の理解を促すために開示されているが、いかなる場合もその範囲を制限する目的はなく且つ理解されるべきではない。例は常用の方法の詳細な説明を伴わない。かかる方法は当業者に周知であり多くの刊行物中に記載がある。固体化学に関する常用の方法の詳細な説明はPolymorphism in Pharmaceutical Solid（Drug and Pharmaceutical Science、vol９５）中で論じられている。本明細書中で説明された全ての参照はそれらの全体を組み込まれている。
実施例６の生成物の粉末X線回折（「PXRD」）パターンである。 実施例９の生成物のPXRDパターンである。 実施例１０の生成物のPXRDパターンである。 実施例１５の生成物のPXRDパターンである。 実施例１６の生成物のPXRDパターンである。 非晶質ムピロシンカルシウムのPXDRパターンである。 非晶質ムピロシンカルシウムの示差走査熱量測定（「DSC」）サーモグラムである。 非晶質ムピロシンカルシウムの赤外フーリエ変換（「FTIR」）のスペクトルである。 従来技術の方法によって調製された非晶質ムピロシンカルシウムの熱安定性のデータである。 従来技術の方法によって調製された非晶質ムピロシンカルシウムの熱安定性のデータである。 ムピロシンの様々な不純物及びそれらが本発明中及びEuropean Pharmacia（「EP」）でどのようにいわれているかの説明である。

Claims (44)

  1. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製するための方法であって：
    a)非水混和性の溶媒中でシュードモン酸の溶液を調製し；
    b)前記溶液と水性溶媒中のカルシウムC2〜C12有機カルボン酸塩の懸濁又は溶液とを組み合わせ、水相及び非水相を形成させ、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該水相から沈殿し；
    c)沈殿物を分離し；そして
    d)任意に前記二水和物を無水物へと転換する、
    段階を含んで成る方法。
  2. 前記水性溶媒が共溶媒を含まない水である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記水性溶媒が水とC1〜C4アルコールの混合物である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記有機カルボン酸塩が２−エチル−ヘキサノエートである、請求項１に記載の方法。
  5. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸とカルシウムC2〜C8有機カルボン酸塩を水性溶媒に対して加え、溶液を形成し、ここでC2〜C8有機カルボン酸を形成させ；
    b)前記カルボン酸を除去し；
    c)ムピロシンカルシウム二水和物を前記水性溶媒から沈殿物として分離し；そして
    d)任意に前記二水和物を無水物へと転換する、
    段階を含んで成る方法。
  6. 前記水性溶媒が水とC1〜C4アルコールの混合物である、請求項５に記載の方法。
  7. 段階（c）の前に前記水性溶媒の含水率を高める段階を更に含んで成る、請求項６に記載の方法。
  8. 前記除去段階が抽出によって行われている、請求項５に記載の方法。
  9. 前記有機カルボン酸塩が２−エチル−ヘキサノエートである、請求項５に記載の方法。
  10. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸と酸化カルシウムを共溶媒を含まない水に対して加え、溶液を形成し、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該溶液から沈殿し；
    b)ムピロシンカルシウム二水和物を分離し；そして
    d)任意に前記二水和物を無水物へと転換する、
    段階を含んで成る方法。
  11. 非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸、塩基、及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し；そして
    b)アルコールを除去する、
    段階を含んで成る方法。
  12. 前記アルコールが実質的に無水物である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記アルコールが約１％（v/v）未満の含水率を有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記アルコールがメタノール及びエタノールからなる群から選択されている、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記除去段階がアルコールを蒸発せしめることによって行われている、請求項１１に記載の方法。
  16. 非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸、塩基、及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し；
    b)前記溶液と抗溶媒とを組み合わせ、非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ；そして、
    c)沈殿物を分離する、
    段階を含んで成る方法。
  17. 前記アルコールが約１％（v/v）未満の含水率を有する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記アルコールがエタノール及びメタノールからなる群から選択されている、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記抗溶媒がエステル及びエーテルからなる群から選択されている、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記抗溶媒がエーテルの場合、メチル−ｔ−ブチルエーテル及びジイソプロピルエーテルからなる群から選択されている、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記抗溶媒がエステルの場合、i−ブチルアセテートである、請求項１９に記載の方法。
  22. 組み合わせが前記溶液を前記抗溶媒に対して加えることをによって行われている、請求項１６に記載の方法。
  23. 非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸、塩基、及びカルシウムイオンの源を水、C1〜C4アルコール、又はこれらの混合物からなる群から選択された溶媒に対して加えて溶液を形成し；そして
    b)前記溶液を凍結乾燥する、
    段階を含んで成る方法。
  24. 前記アルコールがメタノールである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記凍結乾燥段階の前に、水ではなく溶媒を除去し、そして任意に水を加える段階を更に含んで成る、請求項２３に記載の方法。
  26. 結晶質ムピロシンカルシウム水和物又はその無水物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸を非水混和性の溶媒中に溶かして溶液を形成し；
    b)前記溶液と水性溶媒中の塩基及びカルシウムイオンの源の懸濁又は溶液とを組み合わせ、水性及び非水性の相を形成させ、ここでムピロシンカルシウム二水和物が当該水相から沈殿し；
    c)二水和物を分離し；そして
    d)任意に前記二水和物を無水物へと転換する、
    段階を含んで成る方法。
  27. 前記非水混和性の溶媒がエステル及びケトンからなる群から選択されている、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記非水混和性の溶媒がエステルである場合、イソブチルアセテートが選択されている、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記非水混和性の溶媒がケトンである場合イソブチルメチルケトンである、請求項２７に記載の方法。
  30. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し；
    b)前記溶液を抗溶媒としてのエーテル又はエステルに対して加え、非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ；
    c)前記非晶質ムピロシンカルシウムを、水、及び水とC1〜C4アルコールの混合物からなる群から選択された溶媒中へと溶かして溶液を形成し、ここで二水和物が当該溶液から沈殿し；そして
    d)前記二水和物を分離する、
    段階を含んで成る方法。
  31. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源をC1〜C4アルコールに対して加え、溶液を形成し；
    b)アルコールを蒸発させ、非晶質ムピロシンカルシウムを獲得し；
    c)前記非晶質ムピロシンカルシウムを、水、及び水とC1〜C4アルコールの混合物からなる群から選択された溶媒中へと溶かして溶液を形成し、ここで二水和物が当該溶液から沈殿し；そして
    d)前記二水和物を分離する、
    段階を含んで成る方法。
  32. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸、塩基及びカルシウムイオンの源を水、及び水とC1〜C4アルコールの混合物からなる群から選択された溶媒に対して加え、溶液を形成し；
    b)前記溶液を凍結乾燥して非晶質ムピロシンカルシウムを獲得し；
    c)前記非晶質ムピロシンカルシウムを、水及び水とC1〜C4アルコールの混合物からなる群から選択された溶媒中へと溶かして二水和物を沈殿させ；そして
    d)前記二水和物を沈殿物として分離する、
    段階を含んで成る方法。
  33. 非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸イオンとカルシウムイオンをC1〜C4アルコールにおける溶液中で反応させ；そして
    b)アルコールを蒸発させる、
    段階を含んで成る方法。
  34. 非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸イオンとカルシウムイオンをC1〜C4アルコールにおける溶液中で反応させ；
    b)前記溶液を抗溶媒としてのエステル又はエーテルに対して加えて非晶質ムピロシンカルシウムを沈殿させ；そして
    c)沈殿物を分離する、
    段階を含んで成る方法。
  35. 非晶質ムピロシンカルシウムを調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸イオンとカルシウムイオンを、水及び水とC1〜C4アルコールの混合物から成る群から選択された溶媒における溶液中で反応させ；そして
    b)前記溶液を凍結乾燥する、
    段階を含んで成る方法。
  36. 結晶質ムピロシンカルシウム二水和物又はその無水物を調製するための方法であって：
    a)シュードモン酸及びカルシウムC2〜C12有機カルボン酸塩を提供し；
    b)前記シュードモン酸の酸性プロトンと前記C2〜C12有機カルボン酸塩のカルシウムとを交換させ；
    c)ムピロシンカルシウム二水和物を回収し；そして
    d)任意に前記二水和物を無水物へと転換する、
    段階を含んで成る方法。
  37. a)約２５℃且つRH約６０％にて２月以上の保存後、European PharmacopoeiaによってEとして規定された不純物が約１％未満の非晶質ムピロシンカルシウム；及び
    b)医薬的に許容できる賦形剤、
    を含んで成る医薬組成物。
  38. a)ムピロシンカルシウム無水物に比較して純度が約９４％以上の非晶質ムピロシンカルシウム；及び、
    b)医薬的に許容できる賦形剤、
    を含んで成る医薬組成物。
  39. 前記純度が約９８％以上である、請求項３８に記載の組成物。
  40. a)約７７℃〜約８９℃の融点を特徴とする非晶質ムピロシンカルシウム；及び
    b)医薬的に許容できる賦形剤、
    を含んで成る医薬組成物。
  41. 前記融点が約８５℃〜約８９℃である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. a)約２５℃且つRH約６０％にて２月以上の保存後、全不純物の合計を測定した場合、不純物を約３．５％未満有する非晶質ムピロシンカルシウム；及び
    b)医薬的に許容できる賦形剤、
    を含んで成る医薬組成物。
  43. 不純物が約３．３％未満である、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. ムピロシンカルシウムに対して感受性の細菌感染症を治療又は予防する方法であって、請求項３７、３８、３９、４０、４１、４２及び４３の医薬組成物を動物に対して投与することを含んで成る方法。




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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501608A (ja) * 2006-08-30 2010-01-21 アクセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス ムピロシンカルシウムの生成及び精製

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
CA2560984A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparation of amorphous form of a drug
US8158139B2 (en) * 2004-07-12 2012-04-17 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and preparation thereof
WO2006017263A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and its preparation thereof
WO2006109934A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-19 Pantech Co., Ltd. Multiple access digital communicating method in ultra-wideband radio access networks
US7560445B2 (en) * 2005-07-06 2009-07-14 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Process for preparing malathion for pharmaceutical use
US9701636B2 (en) 2013-11-15 2017-07-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
CN107963991A (zh) * 2017-12-29 2018-04-27 成都百裕制药股份有限公司 一种无定形托伐普坦的生产方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643240A1 (de) 1966-09-16 1971-06-24 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane
GB1395907A (en) 1971-06-12 1975-05-29 Beecham Group Ltd Antibiotics
US3977943A (en) 1971-06-12 1976-08-31 Beecham Group Limited Antibiotics
US4071536A (en) 1971-06-12 1978-01-31 Beecham Group Limited Antibiotics
JPS5270083A (en) 1975-12-04 1977-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Manufacture of an antibiotics, trans-pseudomonic acid
GB1577730A (en) * 1976-10-23 1980-10-29 Beecham Group Ltd Treatment of infections with pseudomonicacid salts or esters thereof
GB1577545A (en) 1977-07-27 1980-10-22 Beecham Group Ltd Treatment of swine dysenter
CA1103264A (en) 1977-09-30 1981-06-16 Norman H. Rogers Purification of pseudomonic acid
CA1115699A (en) 1978-05-20 1982-01-05 Alan D. Curzons Lithium pseudomonate and its preparation
CA1196284A (en) 1982-05-28 1985-11-05 Joshua Oduro-Yeboah Pharmaceutical formulations
GB8415579D0 (en) 1984-06-19 1984-07-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8428952D0 (en) * 1984-11-16 1984-12-27 Beecham Group Plc Formulations
GB8530796D0 (en) 1985-12-13 1986-01-22 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
IE59628B1 (en) 1986-06-26 1994-03-09 Beecham Group Plc Treatment of fungal infections
US5594026A (en) 1990-12-11 1997-01-14 Smithkline Beecham Group P.L.C. Polymorphs of crystalline mupirocin
US5292892A (en) 1991-05-07 1994-03-08 Sankyo Company, Limited Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
AU724070B2 (en) 1996-10-01 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
DE19849924A1 (de) * 1998-10-29 2000-05-04 Degussa Verfahren zur Abtrennung organischer Säuren aus wäßrigen Lösungen
BR0009178A (pt) 1999-02-03 2001-11-20 Biogal Gyogyszergyar Processo para o isolamento de ácidopseudomÈnico a partir de ácido pseudomÈnicocomplexo contendo fluido de cultura
CN1203184C (zh) 1999-02-03 2005-05-25 拜奥盖尔药厂有限公司 经微生物学方法制备假单胞菌酸a抗生素的方法
US6335023B1 (en) 1999-06-30 2002-01-01 Ruey J. Yu Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US6528086B2 (en) 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
IL137363A (en) * 2000-07-18 2005-12-18 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing mupirocin
WO2003000910A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Biogal Gyogyszergyar Rt Metabolic controlled fermentation process for pseudomonic acid production
IL150907A (en) 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501608A (ja) * 2006-08-30 2010-01-21 アクセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス ムピロシンカルシウムの生成及び精製

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