HRP20040642A2 - Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium - Google Patents
Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040642A2 HRP20040642A2 HR20040642A HRP20040642A HRP20040642A2 HR P20040642 A2 HRP20040642 A2 HR P20040642A2 HR 20040642 A HR20040642 A HR 20040642A HR P20040642 A HRP20040642 A HR P20040642A HR P20040642 A2 HRP20040642 A2 HR P20040642A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- calcium
- solution
- dihydrate
- water
- mupirocin calcium
- Prior art date
Links
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 title claims description 191
- 229960000313 mupirocin calcium Drugs 0.000 title claims description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 104
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 90
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 claims description 84
- MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N mupirocin Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N 0.000 claims description 83
- 229930194369 pseudomonic acid Natural products 0.000 claims description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 58
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 42
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 29
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 27
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 20
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 16
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 16
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 10
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical group CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical group CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 4
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical group CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 128
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- LTPCXXMGKDQPAO-UHFFFAOYSA-L calcium;2-ethylhexanoate Chemical group [Ca+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O LTPCXXMGKDQPAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 13
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- -1 ether radical Chemical class 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 9
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229940028420 bactroban Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGKQAKOVZJHZTF-LHSFDMIQSA-N 9-[(e)-3-methyl-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxy-5-[[(2s,3s)-3-[(2s,3s)-3-hydroxybutan-2-yl]oxiran-2-yl]methyl]oxan-2-yl]but-2-enoyl]oxynonanoic acid Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@]1(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 JGKQAKOVZJHZTF-LHSFDMIQSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGKQAKOVZJHZTF-LMLZBOKOSA-N Pseudomonic acid B Natural products O=C(OCCCCCCCCC(=O)O)/C=C(\C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(C[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H](O)C)C)O2)CO1)/C JGKQAKOVZJHZTF-LMLZBOKOSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 1
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184577 Pseudomonic Natural products 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- XFIKMPRBSORKQP-JATHGWPISA-M lithium;9-[(e)-4-[(2s,3r,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-[[(2s,3s)-3-[(2s,3s)-3-hydroxybutan-2-yl]oxiran-2-yl]methyl]oxan-2-yl]-3-methylbut-2-enoyl]oxynonanoate Chemical compound [Li+].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 XFIKMPRBSORKQP-JATHGWPISA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940100657 nasal ointment Drugs 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Reference srodnih prijava
Ova prijava poziva se na sljedeće privremene prijave U. S. Provisional Applicationi: No. 60/344,117, predano 28. 12. 2001.; No. 60/344,118, predano 28. 12. 2001; No. 60/348,142, predano 11. 1. 2002; No. 60/348,183, predano 11. 1. 2002; No. 60/360,721, predano 1. 3. 2002; i No. 60/368,735, predano 29. 3. 2002.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na kemiju čvrstog stanja antibiotika pseudomonična kiselina A. Naročito, -predmetni izum odnosi se na postupke za pripremu kristalnih i amorfnih formi mupirocin kalcija.
Pozadina izuma
Pseudomonična kieslina A je antibiotik koji ima djelovanje inhibivije rasta uglavnom za Gram pozitivne bakterije (npr. StaphYlococcus aureus, Streptococcus pYogenes, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae) i neke Gram negativne bakterije (npr. Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae) [A. Ward, D. M.Campoli-Richards, Drugs 32,425-444(1986)] i njena minimalna inhibirajuća koncentracija je u rasponu 0.02 - 0.5 mg/dm3. Pseudomonična kiselina A, inhibiranjem izoleucin-tRNA sintetaza enzima, utječe na sintezu peptida patogenih bakterija [J. Hughes and G. Mellows, Biochem. J. 191, 209-219(1980)]. Jedno svojstvo prednosti ovog antibiotika je da ima vrlo nisku toksičnost za ljude kao i životinje i negativan je u Ames testu. Pseudomonična kiselina A se trenutačno koristi u humanoj terapiji, u različitim formulacijama, za liječenje kožnih infekcija (npr. impetigo, pioderma), infekcija nosa i vanjskog uha, akni, opekotina, ekcema, psorijaze, u slučaju ulceracije za liječenje sekundarnih infekcija i za sprečavanje bolničkih infekcija.
Kemijska struktura pseudomonične kiseline A je 9-{4[5S(2S, 3S-epoksi-5S-hidroksi-4S-metilheksil)-3R,4R-dihidroksi-tetrahidropiran-2S-il]-3-metilbut-2 (E)-enoiloksi} nonanska kiselina [E. B. Chain and G. Mellows, J. C. S. Chem. Comm. 847-848 (1974); R. G. Alexander, J. P. Clayton, K. Luk, N. H. Rogers, T. J. King, J. C. S. Perkin I. 561-565 (1978)], kako je prikazano formulom (I):
[image]
Poznato je da Pseudomonas fluorescens može proizvesti pseudomoničnu kiselinu A. Prema patentu British Patent No. 1,395,907, soj Pseudomonas fluorescens NCIB 10586 može biosintetizirati kompleks pseudomonične kiseline koji se sastoji od pseudomonične kiseline A i njenog izomera koji je dvostruka veza na cis položaju između atoma ugljika C2 i C3 i pseudomonične kiseline B. Omjer komponenata je 4.5 : 4.5 : 1. Prema japanskoj patentnoj prijavi No. 52-70083, međutim, soj Pseudomonas fluorescens Y-11633 je u stanju da bi osintetizira kompleks pseudomonične kiseline koji se sastoji od pseudomonične kiseline A, pseudomonične kiseline B i dalje dvije komponente nepoznatih struktura u omjeru 9 : 0.5 : 0.5.
Mupirocin kalcij, antibiotik izveden iz pseudomonične kiseline se trenutačno prodaje u-Sjedinjenim Državama kao Bactroban®. Bactroban® se preporuča za liječenje sekundarno inficiranih traumatskih lezija kože uzrokovanih sojevima Staphγlococcus aureus i Streptococcus pvogenes. Bactroban® se prodaje kao topička krema ili nazalna mast i ima kalcijevu sol jačine 2% baznog ekvivalenta. Prema proizvođaču Bactrobana®, mupirocin kalcij mogao bi se davati oralno u količini 500 mg i intravenozno u količini 250 mg bez nekih većih nuspojava.
Mupirocin kalcij je naročito djelovoran protiv gram-pozit ivnih bakterija, ali može se također koristiti protiv gram negativnih bakterija. On inhibira sintezu proteina kod bakterija tako što se ireverzibilno veže na bakterijsku izoleucil transfer-RNA sintetazu.
Kalcijeva sol pseudomonične kiseline ("mupirocin kalcij") iznesena je u raznim patentima. U. K. Pat. brojeva 1,577,545 i 1,577,730, uključeni ovdje putem reference, iznose primjenu mupirocin kalcija u liječenju bolesti. '545 patent je usmjeren na liječenje i prevenciju dizenterije kod svinja pomoću kalcijeve soli mupirocina. '730 patent je usmjeren na primjenu kalcijeve soli mupirocina za liječenje respiratornih, veneralnih i bolest uzrokovanih mikoplazmom kod ne-humanih sisavaca. Izlaganje se koncentrira na efikasnost mupirocina kao lijeka umjesto na njegovu preparaciju.
U. S. Pat. No. 4,879,287 usmjeren je na farmaceutsku kompoziciju mupirocin kalcija za topičko davanje koja obuhvaća hidratizirani kristalnu kalcijevu sol i kortikosteroid. '287 patent iznosi razne formulacije za kristalni mupirocin kalcij i uključen je ovdje putem reference.
Patentne prijave U. S. Pat. Nos. 5,596,672,5, 436,266, 5,191,093 i 4,916,155 (Baker et al.), svi unutar iste porodice, iznose kristalnu kalcijevu sol mupirocina i patentiraju njezin sastav, način preparacije i davanje. Svi ovi patenti su uključeni ovdje putem reference. '672 patent usmjeren je na postupak za liječenje bakterijskih infekcija kristalnim mupirocin kalcijem ili njegovim hidratom. '266 patent usmjeren je na hidrate kristalnog mupirocin kalcija. '155 patent usmjeren je bezvodni kristalni mupirocin kalcij. '093 patent usmjeren je na postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcija ili njegovog hidrata "reakcijom pseudomonat iona s kalcijevim ionima u otopini u vodenom otapalu, izoliranjem kristalnog kalcij pseudomonat hidrata iz otopine i nakon toga opciono uklanjanjem vode kristalizacije".
Baker et al. patenti iznose preparaciju amorfne forme mupirocin kalcija kristalizacijom iz vodene otopine koja se sastoji od 50% metanola nakon čega slijedi trituriranje suhim eterom. Amorfni mupirocin kalcij dobiven u patentima pokazuje relativno nisku točku taljenja 70 - 76 °C, relativno nisku probu od 89.9% (izraženo kao postotak čiste slobodne pseudomonične kiseline) i brzu razgradnju pri visokim temperaturama (tabela u kolonama 8 i 9 u '093 i srodnim patentima). Baker et al. patenti iznose da "nađeno je da su amorfne forme ove soli, koje se lagano izoliraju, tvar koja se slabo topi u vodi, ima nisku točku taljenja i slabu termičnu stabilnost." (kolona l, redovi 31 - 33).
Patentna prijava broj U. S. Pat. No. 4,639,534, uključena ovdje putem reference, iznosi primjenu litijeve soli kao intermedijera kod izoliranja pseudomonične kiseline iz smjese. "534 patent ekstrahira smjesu da se dobije mupirocin litij i hidrolizira sol da se dobije pseudomonična kiselina.
Postoji potreba u struci za preparaciju mupirocin kalcij dihidrata putem novih postupaka. Postupci koji čine primjenu kootapala nepotrebnom su naročito preferirani stoga što je uklanjanje kootapala naporan korak i može dovesti do razgradnje produkta. Postoji također potreba u struci za postupkom za preparaciju čistijeg i stabilnijeg oblika amorfnog mupirocin kalcija.
Sažetak izuma
U jednom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij hidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake pripremanja otopine pseudomonične kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, kombiniranja otopine s otopinom ili suspenzijom kalcij C2 do C12 organskim karboksilatom u vodenom otapalu da nastane vodena i nevodena faza gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz voden faze, odvajanja taloga i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik. Preferirano, vodena suspenzija ili otopina je voda bez kootapala ili smjesa vode i C1 do C4 alkohola. Preferirani organski karboksilati su acetat, propanoat i heksanoat, s tim da su alkil supstituirani heksanoati kao 2-etil-heksanoat više preferirani.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalng mupirocin kalcij hidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake dodavanja pseudcmonične kiseline i kalcij C2 do C12 organskog karboksilata u vodeno otapalo da nastane otopina gdje nastaje C2 do C12 organska karboksilna kiselina, uklanjanja karboksilne kiseline, odvajanja mupirocin kalcij dihidrata kao taloga iz vodenog otapala i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik. Preferirano, otapalo je smjesa vode i C1 do C4 alkohola čiji sadržaj vode se poveća prije koraka kristalizacije. Preferirano, karboksilna kiselina se uklanja ekstrakcijom.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline i kalcij oksida u kootapalo bez vode da nastane otopina gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz otopine, odvajanja mupirocin kalcij dihidrata i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina i uklanjanja alkohola. Preferirano, alkohol je temeljno bezvodni, više preferirano ima manje od oko 1% (vol/vol) sadržaja vode i izabere se iz skupine koja se sastoji od metanola i etanola. Preferirano, alkohol se uklanja uparavanjem.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcij koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina, kombiniranja otopine s protuotapalom da se istaloži amorfni mupirocin kalcij i odvajanja taloga. Preferirano, alkohol ima manje od oko 1% (vol/vol) sadržaja vode i to je etanol ili metanol. Protuotapalo je preferirano ester i eter, kao što je metil-t-butil eter, diizopropileter i i-butil-acetat. Preferirano,-otopina se dodaje u protuotapalo.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcij koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od niza voda, C1 do C4 alkohol i njihove smjese da nastane otopina i liofiliziranja otopine. Preferirano, alkohol je metanol.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake otapanja pseudomonične kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom da nastane otopina, kombiniranja otopine s otopinom ili suspenzijom baze i izvora kalcijevih iona u vodenom otapalu da nastane vodena i nevodena faza, gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz vodene faze, odvajanja dihidrata i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik. Preferirano, otapalo koje se ne miješa s vodom se izabere iz skupine koja se sastoji od estera i ketona, kao što je izobutil acetat i izobutil metil keton.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija koji obuhvaća korake reakcije pseudomonatnih iona i kalcijevih iona u otopini u C1 do C4 alkoholu i uparavanja -alkohola.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija koji obuhvaća korake reakcije pseudomonatnih iona i kalcijevih iona u otopini u C1 do C4 alkoholu, dodavanja otopine u ester ili eter kao proutotapalo da se istaloži amorfni mupirocin kalcij i odvajanja taloga.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija koji obuhvaća korake reakcije pseudomonatnih iona i kalcijevih iona u otopini u vodi ili smjesi vode i C1 do C4 alkohola i liofiliziranja otopine.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake dobivanja pseudomonične kiseline i kalcij C2 do C8 organskog karboksilata, zamjene kiselinskog protona pseudomonične kiseline kalcijevim ionom C2 do C8 organskog karboksilata, izoliranja mupirocin kalcij dihidrata i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik.
Postupci za pripremu amorfnog i dihidrat mupirocin kalcija mogu se kombinirati tako da se prvo pripremi amorfna forma i onda dobije dihidrat iz amorfne forme. Iz dihidrata se opciono može ukloniti otapalo, ako se želi, da se dobije bezvodni oblik.
Predmetni izum pruža farmaceutske kompozicije amorfnog mupirocin kalcija i postupke za njihovu primjenu u sprečavanju ili liječenju infekcija.
Kratak opis crteža
Slika 1 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ("PXRD") produkta iz primjera 6.
Slika 2 je PXRD difraktogram produkta iz primjera 9.
Slika 3 je PXRD difraktogram produkta iz primjera 10.
Slika 4 je PXRD difraktogram produkta iz primjera 15.
Slika 5 je PXRD difraktogram produkta iz primjera 16.
Slika 6 je PXRD difraktogram amorfnog mupirocin kalcija.
Slika 7 je termogram diferencijalne pregledne kalorimetrije ("DSC") amorfnog mupirocin kalcija.
Slika 8 je Fourier transform infracrveni ("FTIR") spektar amorfnog mupirocin kalcija.
Slika 9 su podaci o termičkoj stabilnosti amorfnog mupirocin kalcija priređenog postupcima iz prijašnjih radova.
Slika 10 su podaci o termičkoj stabilnosti amorfnog mupirocin. kalcija priređenog postupcima iz prijašnjih radova.
Slika 11 je ilustracija različitih nečistoća u mupirocinu i kako se one nazivaju u predmetnom izumu i u evropskoj farmakopeji (European Pharmacopoeia) ("EP").
Detaljan opis izuma
Izraz "pseudomonat" odnosi se na ion dobiven uklanjanjem vodika iz karboksilne kiselinske skupine pseudomonične kiseline. Pseudomonat kalcij je sinonim za mupirocin kalcij.
Kako se koristi ovdje, izraz "kootapalo" odnosi se na drugo otapalo koje se koristi u kombinaciji prvim otapalom u takvim količinama da se postignu željena svojstva otapanja. Nečistoće i tragovi otapala nisu kootapalo. Stoga kootapalo bez vode može uključivati male količine količine drugih otapala.
Kako se koristi ovdje, izraz "proba" odnosi se na određivanje čistoće prisutnosti količine tvari kako je opisano u evropskoj farmakopeji ("EP"). EUROPEAN PHARMACOPOEIA, Fourth Edition, pp 1602-1604, Council of Europe, Strasbourg, 2001. Proba se izvodi pomoću visokotlačne tekućinske kromatografi je ("HPLC").
Baker et al. izražava svoju probu u odnosu na psuedomoničnu kiselinu. Proba predmetnog izuma se izražava drukčije, kako je ilustrirano u tablici 1.
Tablica 1 Konverzija probe kako je izneseno u Baker et al.
[image] *izraženo kao postotak čiste slobodne pseudomonične kiseline.
** izraženo kao postotak mupirocin kalcij dihidrata.
*** izraženo kao postotak bezvodnog mupirocin kalcija.
U vezi s amorfnim mupirocin kalcijem proba predmetnog izuma može se prevesti u probu izraženu kao u publikaciji Baker et al. tako da se pomnoži faktorom 0.9637. Ova 89.9% proba autora Baker et al. odgovara 93.29% probi kako je računato postupkom predmetnog izuma.
U vezi s mupirocin kalcij dihidratom 92.1% proba autora Baker et al. odgovara 98.88% probi kako je izraženo u predmetnom izumu.
Kako se koristi ovdje, izraz "ukupne nečistoće" odnosi se na zbroj svih površina -ispod maksimuma nečistoća kako opisuje evropska farmakopeja (European Pharmacopoeia). Određuje se drugim HPLC postupkom i razlikuje se od probe.
Sljedeći hipotetski slučaj dalje objašnjava odnos između probe i nečistoća. Na primjer, pretpostavimo da se dobije aktivni farmaceutski sastojak kemijske čistoće 99% (+1% nečistoće). Nakon konačnog sušenja, izmjeren je sadržaj vode od 3% (KF). Analiza probe trebala bi dati 96%. To je "proba kako je". Onda se računa s uzimajući uključenu vodu da se dobije da se proba osuši (ili jednostavno "proba"), što bi trebalo dati 99%.
Predmetni izum pruža visoko pročišćenu amorfnu formu mupirocin kalcija. Amorfni karakter i čistoća tvari koju smo proizveli potvrđena je rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka dobivenog na samom uzorku koji je dan na sl. 6. Difraktogram nema intezivne oštre reflekse.
Amorfni mupirocin kalcij priređen predmetnim izumom je također karakteriziran DSC termogramom prikazanim na slici 7. DSC termogram ne pokazuje nikakve uočljive endoterme ili egzoterme. FTIR spektar (sl. 8) pokazuje jednake mamksimume kao što su oni kod amorfnog mupirocina u prijašnjim radovima.
Predmetni izum pruža amorfni mupirocin kalcij s točkom taljenja od oko 76 °C do oko 89 °C, više preferirano od oko 85 °C do oko 89 °C. Visoka točka taljenja amorfnog mupirocin kalcija potvrđuje visoku čistoću produkta.
Predmetni izum pruža amorfni mupirocin kalcij visoke termičke stabilnosti. Termička stabilnost je definirana kao sposobnost da je uzorak otporan na kemijsku razgradnju za vrijeme skladištenja, naročito u svjetlu uvjeta za vrijeme skladištenja. Viša čistoća i točka taljenja amorfnog mupirocin kalcij čini ga manje podložnim kemijskoj razgradnji za vrijeme skladištenja.
Kako je prikazano na tablici 2, nakon 2 mjeseca skladištenja na oko 25 °C i na oko 2-8 °C, amorfni mupirocin kalcij ima probu od oko 96% kako je određeno postupkom predmetnog izuma. Dodatno, ukupni sadržaj nečistoća je gotovo nepromijenjen na oko 3% nakon 2 mjeseca.
Tablica 2a - Termička stabilnost količine od 1 kg amorfnog mupirocin kalcija priređenog postupkom iz primjera 17.
[image]
Tablica 2b - Termička stabilnost količine od 1 kg amorfnog mupirocin kalcija priređenog postupkom iz primjera 17.
[image]
Tablica 2c - Termička stabilnost količine od 187.2 grama amorfnog mupirocin kalcija priređenog postupkom iz primjera 17.
[image]
Tablica 2d - Termička stabilnost količine od 187.2 grama amorfnog mupirocin kalcija priređenog postupkom iz primjera 17.
[image]
Termička stabilnost amorfnog mupirocin kalcija priređenog postupkom prema autorima Baker et al. pokazuje brže raspadanje. Slike 9 i 10 pokazuju da je ukupna razina nečistoća amorfnog mupirocin kalcija više nego oko 3.5% (nije proba) nakon dva mjeseca skladištenja po postupku prema Baker et al., dok amorfni mupirocin kalcij priređen postupkom predmetnog izuma ima ukupnu razinu nečistoća od manje nego oko 3.5% (nije proba) i, više preferirano, manje nego oko 3.3% nakon najmanje dva mjeseca skladištenja na 25 °C. Amorfni mupirocin kalcij predmetnog izuma je naročito stabilan u odnosu na nečistoću označenu MUPII (označena kao nečistoća E u evropskoj farmakopeji (EP)), gdje skladištenje na 25 °C i RH 60% najmanje dva mjeseca dovodi do razine nečistoće NMT oko 1%, više preferirano manje od oko 0.8%, gdje amorfni mupirocin kalcij proizveden prema struci dostiže razinu višu od 1% nakon jednog mjeseca skladištenja.
Kao što je prikazano na slici 11, nečistoće predmetnog izuma odgovaraju EP na sljedeći način: IMP A u EP je B predmetnog izuma; B u EP je C; C u EP je D; D u EP je I (jedan); E u EP je II (dva); i F u EP je E predmetnog izuma.
Predmetni izum pruža postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina i uklanjanja alkohola. Za pripremanje otopine, pseudomonična kiselina se otopi u C1 do C4 alkoholu, gdje su raetanol i etanol preferirani. Preferirano, alkohol koji se koristi je temeljno bezvodni. Korišteni alkoholi preferirano sadrže manje od oko 2% vode, više preferirano manje od oko 1% vode (vol/vol).
Nakon pripreme otopine pseudomonične kiseline u alkoholu, u otopinu se dodaje baza što dovodi do nastanka pseudomonatnih iona. Baze kao što je natrij ili kalij hidroksid mogu se koristiti da se neutralizira kiselina. S obzirom da je neutralizacija kiseline bazom dobro poznata u struci, stručnjak u području će uvažiti da se mogu primijeniti druge alternative.
Količina i koncentracija korištene baze ne trebaju biti točne. To je količina koja je dovoljna za neutralizaciju značajnog dijela pseudomonične kiseline. Stručnjak u području će uvažiti da se različite količine korištene baze mogu odrediti na rutinski način i varijacije u količini korištene baze ne moraju promijeniti rezultat.
Da se dobije amorfni mupirocin kalcij, izvor kalcijevih iona se dodaje u otapalo. Predmetni izum samo zahtijeva dodavanje kalcijevih iona i nije relevantno s kojim ionom se može kompleksirati kalcij, sve dok drugi ioni ne utječu na rezultat. U jednoj izvedbi, predmetni izum koristi kalcijevu sol halogenog elementa, kao što je kalcij klorid. Baza i izvor kalcijevih iona mogu biti jedna kemijska vrsta, npr. kalcij oksid, ili dvije različite kemijske vrste. Izraz "baza i izvor kalcijevih iona" obuhvaća primjenu jedne kemijske vrste.
Nakon dodavanja svih potrebnih sastojaka, otopina se može miješati. Otopina se može miješati od oko 30 minuta do oko dva sata. Miješanje često utječe na kvalitetu ili kvantitetu kristala, što može uvidjeti stručnjak u području.
Ovisno o korištenoj bazi i kalcijevim ionima, može se primijeniti korak razdvajanja da se uklone nečistoće kao što su soli koje nastaju kao rezultat prisutnosti suviška iona u otopini. U jednoj izvedbi, kalij hidroksid i kalcij klorid se koriste kao baza i izvor kalcijevih iona. Nakon dodavanja kalijevog hidroksida i kalcijevog klorida, neiskorišteni kalijevi i kloridni ioni tvore sol koja se može odvojiti. Preferirano, filter se koristi da se odvoji nastali kalij klorid.
Otapalo se onda ukloni iz otopine. Najviše preferirano otapalo se ukloni uparavanjem. Mogu se primijeniti različite tehnike dobro poznate u struci da se upari otapalo. Na primjer, otapalo se može upariti pod tlakom okoline ili pod sniženim tlakom, ovisno o hlapljivosti otapalo. U drugoj izvedbi, otopina se može zagrijati da se ubrza uparavanje. Uz jako hlapljiva otapala kao što je metanol, dodatni korak zagrijavanja ne mora biti potreban. Otapalo se također može upariti na rotovaporu pod tlakom okoline ili pod sniženim tlakom.
Nakon uklanjanja otapala, ostatak se može opciono sušiti da se smanji količina zaostalog otapala. Sušenje se može provoditi prema postupcima dobro poznatima u struci. Ostatak se može sušiti pod tlakom okoline ili pod sniženim tlakom. Opciono se može zagrijavati da se ubrza proces sušenja, iako ga ne treba zagrijavati iznad točke taljenja amorfnog mupirocin kalcija. Preferirano, produkt se zagrijava od oko 30°C do oko 50°C, najviše preferirano ne više od oko 45 °C. Može se primijeniti vakuumska peć poznata u struci.
U drugoj izvedbi, amorfni mupirocin kalcij se priprema postupkom koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina, kombiniranja protuotapala s otopinom da se istaloži amorfni mupirocin kalcij i odvajanja taloga. Kako se ovdje koristi, izraz "protuotapalo" ima svoje uobičajeno značenje u struci i odnosi se na tekućinu koja se dodaje u otapalo da se smanji topljivost spoja, kao što je sol, u tom otapalu, što dovodi do taloženja soli. Mupirocin kalcij ima nisku topljivost u protuotapalu, što uzrokuje taloženje soli. Otopina se može prirediti kombiniranjem metanolskih otopina pseudomonične kiseline, baze kao što je kalij hidroksid i izvora kalcijevih iona, kao što je kalcij klorid. Nastala otopina se onda može filtrirati da se uklone nečistoće, kako je gore opisano. Preferirana otapala su C1 do C4 alkoholi, naročito metanol. Alkoholi koji se preferirano koriste imaju saržaj vode manji od oko 2%, više preferirano manji od oko 1%.
Protuotapalo se onda kombinira s otopinom, preferirano dodavanjem otopine u protuotapalo. Protuotapalo je preferirano eter, gdje se svaki eterski radikal izabere iz skupine C1 do C4. Primjeri takvih etera su diizopropileter ili metil-t-butileter. U drugoj izvedbi, protuotapalo je ester, preferirano C3 do C8 ester, kao što je i-butil-acetat.
Protuotapalo se preferirano žustro miješa na temperaturi od oko minus 20 °C do oko plus 25 °C, preferirano od oko minus 15 °C do oko O°C. Preferirano, otopina se dodaje polagano u protuotapalo, kao što je dokapavanjem. Izraz kombiniranje obuhvaća takvo dodavanje dokapavanjem. Nastala smjesa može se miješati oko 4 do 24 sata. Talog nastaje koji se može odvojiti postupcima dobro poznatima u struci. Talog se može sušiti u sušionuku s fluidiziranim ležištem ili u vakuumskoj peći na temperaturi od oko 35 °C. Kako stručnjak u području miže uvidjeti, druge temperature i uvjeti mogu se također koristiti za sušenje taloga.
U alternativnoj izvedbi, amorfni mupirocin kalcij se priprema postupkom koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od niza voda, C1 do C4 alkohol i njihove smjese da nastane otopina, i liofiliziranja otopine. Amorfna forma se liofiiizira ili suši zamrzavanjem iz otopine, čime se potpuno preskače bilo koji korak kristalizacije ili izolacije kao što je potpuno uklanjanje otapala ili dodavanje protuotapala.
Za liofiliziranje, u jednoj izvedbi, otapalo koje koristi ima najmanje oko 50% vode. Vodeno otapalo je preferirano voda ili smjesa vode i C1 do C4alkohola. Točna količina svake komponente u smjesi nije potrebna za predmetni izum. Radije, smjesa treba sadržavati dosta vode da ima vodeni karakter. U jednoj izvedbi, omjer smjese voda, otapalo je oko l : l do l : 2 (vol/vol). U drugoj izvedbi, omjer je oko 3 : 1 do 4 : 1 voda, otapalo. Veći omjer vode prema otapalu su općenito preferirani. Alkohol je preferirano C1 do C4alkohol i najviše preferirano metanol. Teotetski, amorfni mupirocin kalcij može se liofilizirati iz upravo takvog alkohola, ali taj postupak se izbjegava zbog njegovog rizika za zdravlje.
Otopina se može modificirati da se dobije otopina koja ima vodu kao otapalo, bez kootapala. Ova modifikacija uključuje uklanjanje drugih otapala osim vode, preferirano uparavanjem. Organska otapala kao što su alkoholi, naročito metanol, često imaju puno veću hlapljivost od vode. Ova veća hlapljivost čini mogućim selektivno uparavanje organskog otapala, pod tlakom okoline ili pod sniženim tlakom. Preferirano, tlak je snižen.
Otopina se može opciono zagrijavati da se ubrza proces, iako ono nije potrebno kada se koriste jako hlapljiva otapala kao što je metanol. Temperatura se ne treba povisivati iznad točke taljenja amorfnog kalcij mupirocina ili potaknuti bilo kakvu kemijsku reakciju.
Prilikom temeljnog uparavanja alkohola, nešto vode se vjerojatno također izgubi u procesu. Iako voda ima manju hlapljivost, ona ipak isparava dovoljnom, brzinom da uzrokuje gubitak vode. Gubitak vode može se nadomjestiti i opciono se dodatna voda može dodati prije sušenja ootpine zamrzavanjem da se postigne optimalni volumen za liofiliziranje.
Otopina se liofilizira prema postupcima dobro poznatima u struci. Liofiliziranje je stabilizirajući proces u kojem se supstanca prvo zamrzne i onda se količina otapala (općenito vode) smanji, prvo sublimacijom (što se naziva primarni proces sušenja) i onda desorpcijom (poznato kao sekundarni proces sušenja) do vrijednosti koje više ne pogoduju kemijskoj reakciji.
Stručnjak u području će uvidjeti da mnogi faktori utječu na efikasnost liofiliziranja i mijenjenjm tih faktora dobiveni uzorak može se modificirati. Ovi faktori uključuju: veličinu površine uzorka, eutektičku temperaturu, vakuum, temperaturu hladila, debljinu uzorka, koncentraciju otopljene tvari i faktore instrumenta.
Amorfna forma proizvedena gornjim postupkom, kao što je uklanjanjem otapala, liofiliziranjem ili primjenom protuotapala, može se primijeniti da se dobije mupirocin kalcij dihidrat. Sobzirom da je amorfna forma već kalcijeva sol, korak neutralizacije i dodavanja izvora kalcij nije potreban. Proces se jednostavno može provoditi u jednom koraku otapanjem amorfne forme da nastane vodena otopina i kristaliziranjem dihidrata iz vodene otopine. Na primjer, amorfni mupirocin kalcij priređen gornjim postupkom može se otopiti u smjesi etanol/voda, nakon čega slijedi uklanjanje etanola i kristalizacija iz vode da se dobije dihidrat.
Određenije, amorfni mupirocin kalcij može se otopiti u vodi da se priredi otopina. Temperatura se može sniziti do oko 5 °C da se ubrza kristalizacija. Nakon oko nekoliko dana, kristali se odvoje. Dihidrat se može odvojiti postupcima dobro poznatima u struci, kao što je filtriranje. Nakon odvajanja, dihidrat se može isprati vodom. Preferirano, dihidrat se nakon toga suši. Za sušenje se može primijeniti temperatura od oko 25 °C do oko 50 °C kroz dovoljno dugo vrijeme.
U drugoj izvedbi za pripremu dihidrata iz amorfne forme, amorfni mupirocin kalcij se otopi u otapalu koje se miješa s vodom. Preferirano, koristi se C1 do C4 alkohol, kao što je metanol i etanol. Nakon pripremanja otopine u nižem alkoholu, otopina se preferirano razrijedi vodom. Sadržaj vode može se povećati uklanjanjem kootapala, kao što je uparavanjem. Preferirano, dihidrat se dobije kristalizacijom iz otopine koja sadrži vodu bez kootapala.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu mupirocin kalcij dihidrata koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline i kalcij oksida u vodu bez kootapala da nastane otopina, gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz otopine, odvajanja mupirocin kalcij dihidrata i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik. Pseudomonična kiselina može se suspendirati u vodi. Kalcij oksid se onda može dodati u suspenziju, nakon čega slijedi miješanje i filtriranje. Korak uklanjanja kootapala nije potreban zato što se kootapalo ne koristi. Smjesa se može ohladiti do oko 5 °C i pustiti da kristalizira. Kristali se mogu odvojiti postupcima dobro poznatima u struci. Zrak koji cirkulira pri sobnoj temperaturi može se primijeniti za sušenje kristala.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake pripremanja otopine pseudomonične kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, kombiniranja otopine s otopinom ili suspenzijom kalcij C2 do C12 organskog karboksilata u vodenom otapalu da nastane vodena i nevodena faza, gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz vodene faze, odvajanja taloga i opciono prevođenja dihidrata u bezvodni oblik.
Pseudomonična kiselina se prvo otopi u otapalu koje se ne miješa s vodom. Otapalo koje se ne miješa s vodom odnosi se na otapalo koje može tvoriti dvofazni sistem kada se kombinira s vodenim otapalom. Stručnjak u području će uvidjeti da postoje mnoga takva otapala i da preferirano otapalo može varirati ovisno o sadržaju vode u vodenom otapalu. Preferirana otapala koje se ne miješaju s vodom su ona u kojima se može otopiti pseudomonična kiselina da nastane otopina. Preferirano, pseudomonična kiselina se otapa u ketonu (preferirano C3 do C8) kao što je t-butil metil keton, eteru (preferirano eteri koji se ne miješaju s vodom gdje je svaki radikal C1 do C4) kao što je metil t-butil eter ili esteru (preferirano C3-C8 esteri koji se ne miješaju s vodom) kao što je etil acetat. Otapalo se može zagrijati da se potpuno otopi pseudomonična kiselina. Preferirano, otapalo se zagrijava od oko 40 °C do oko 50 °C.
Nakon otapanja, vodena suspenzija ili otopina koja sadrži kalcijevu sol organske karboksilne kiseline, tj., kalcij karboksilat, se kombinira s otopinom. Postupak dovodi do izmjene kiselinskog protona pseudomonične kiselines kalcijevim ionom iz kalcij karboksilata. U jednoj izvedbi, otapalo vodene suspenzije ili otopine je voda bez kootapala.
Izraz "organska karboksilna kiselina" je dobro poznat u struci i izraz karboksilat odnosi se na njegov nabijen ion gdje je uklonjen kiselinski proton. Masne kiseline su primjeri organskih karboksilnih kiselina. Organske karboksilne kiseline koje se koriste su razgranate i ravnolančane C2 do C12 karboksilne kisleine, gdje su octena, propionska i heksanska kiselina preferirane, i heksanska kiselina je više preferirana. Više preferirano, karboksilna kiselina je alkilirana heksanska kiselina kao što je 2-etil-heksanska kiselina.
Predmetni izum obuhvaća izvedbe u kojima se izvor kalcija i organski karboksilat dodaju odvojeno ili kada su ioni organskog kalcij karboksilata ili djelomično ili potpuno disocirali jedan od drugog prije pripremanja konačne reakcijske smjese. Izraz kalcij karboksilat obuhvaća ove izvedbe.
Nakon kombiniranja dviju tekućina, stvara se dvofazni sistem. Preferirano, dvofazni sistem se miješa nekoliko sati do oko pola dana, nakon čega slijedi odvajanje dviju faza. Nevodena faza se može ukloniti. Vodena faza koja sadrži mupirocin kalcij može se ekstrahirati dodatnom količinom koja se ne miješaju s vodom da se ukloni bilo koji suvišak organske karboksilne kiseline.
Mupirocin kalcij dihidrat se onda kristalizira iz vodene faze. Vodena faza se može razrijediti vodom prije kristalizacije za postizanje optimalne kristalizacije. Nastali vodeni sloj može se ohladiti do oko 5 °C da se ubrza kristalizacija. Nakon kristalizacije, dihidrat se može odvojiti postupcima dobro poznatima u struci, kao što je filtriranje. Nakon filtriranja, dihidrat se opciono može isprati. Dihidrat se opciono može sušiti pod sniženim tlakom na lagano povišenim temperaturama od oko 35 °C da se ukloni preostalo otapalo.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake dodavanja pseudomonične kiseline i kalcij C2 do C12 organskog karboksilata u vodeno otapalo da nastane otopina, gdje nastaje C2 do C12 organska kiselina, uklanjanja karboksilne kiseline, odvajanja mupirocin kalcij dihidrata kao taloga iz otapala i opciono pretvaranja dihidrata u bezvodni oblik.
U jednoj izvedbi, pseudomonična kiselina se otopi u vodenom otapalu, kao što je smjesa metanol/voda, i kombinira se s drugom vodenom otopinom koja sadrži kalcij karboksilat. Najviše preferirano, karboksilat je kalcij-2-etil-heksanoat. Druga kootapala, kao što je metanol, mogu se ukloniti, preferirano uparavanjem, da se dobije otopina koja ima vodu kao otapalo, bez kootapala. Najviše preferirano, ostaju samo tragovi drugih otapala.
Nakon dovođenja u kontakt, nastaje 2-etil-heksanska kiselina. Otapalo koje se ne miješa s vodom, kao što je ester (etil acetat), eter ili keton, može se koristiti za ekstrakciju kiseline čime se dobiva dvofazni sistem. Vodena faza se odvoji, preferirano koncentrira uparavanjem i pusti da kristalizira. Nakon jednog ili dva dana kristalizacije na oko sobne temperature, kristali se odvoje, preferirano filtriranjem. Nakon odvajanja, kristali se mogu opciono isprati vodom. Kristali se preferirano suše na temperaturi od oko 25 °C do oko 50 °C, preferirano ne više od 45 °C.
U drugoj izvedbi dvofaznog sistema, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij hidrate ili njegovog bezvodnog oblika koji obuhvaća korake pripremanja otopine pseudomonične kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, kombiniranja otopine s otopinom ili suspenzijom baze i izvora kalcijevih iona u vodenom otapalu da nastane vodena i nevodena faza, gdje se dihidrat taloži iz vodene faze, odvajanja dihidrata i opciono pretvaranja dihidrata u bezvodni oblik. Prikladna otapala koja se ne miješaju s vodom su ona opisana gore. Preferirano otapalo vodene otopine je voda bez kootapala u koju su dodani baza i izvor kalcijevih iona kao što je kalcij oksid. Nakon miješanja, nastaje dvofazni sistem. Vodeni sloj se odvoji. Mupirocin kalcij dihidrat se onda može kristalizirati iz vodenog sloja kao što je gore opisano, kao što je hlađenjem do oko 5 °C i puštanjem da kristalizira.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža desolvataciju dihidrata da se dobije kristalni bezvodni mupirocin kalcij ("bezvodni oblik").
Izraz "dihidrat" odnosi se na solvat s vodom u kojem dvije molekule vode ("kristalna voda") su dio kristalne strukture u čvrstoj fazi. Baker et al. iznose da se dihidrat može desolvatizirati na temperaturi iznad oko 70 °C. Ili se dihidrat može sušiti u prisutnosti sredstva za sušenje kao što je fosfor pentoksid u rasponu temperature od oko 18 °C do 80 °C kroz jedan dan. Stručnjak u području će uvidjeti da se drugi uvjeti i tehnike poznate u struci također mogu primijeniti za desolvataciju dihidrata.
Postupci predmetnog izuma mogu se također opisati na druge načine, kao što je reakcija pseudomonat iona s kalcijevim ionima u otopini i onda liofi liziranje, uklananje otapala ili primjena protuotapala da se dobije amorfna forma.
Izneseni PXRD podaci (slike 1-5) dalje potvrđuju rezultate procesa. PXRD podaci pokazuju difraktogram mupirocin kalcij dihidrata.
Sljedeća tablica, tablica 3, ilustrira podatke o čistoći uzoraka iz primjera. Podaci o čistoći u tablici su postoci površina, a ne proba.
Tablica 3 - Čistoća mupirocin kalcij dihidrata
[image]
Mnogi postupci predmetnog izuma uključuju kristalizaciju iz određenog otapala. Stručnjak -području će uvidjeti da uvjeti koji se odnose na kristalizaciju mogu se modificirati bez utjecaja na dobiveni polimorf. Na primjer, kada se miješa tvar koju se želi otopiti da nastane otopina, zagrijavanje smjese može biti neophodno da se potpuno otopi polazna tvar. Ako zagrijavanje ne razbistri smjesu, smjesa se može razrijediti ili filtrirati. Za filtriranje se vruća smjesa može propuštati kroz papir, staklena vlakna ili drugu, membransku supstancu, ili kroz sredstvo za bistrenje kao što je celit. Ovisno o korištenoj opremi i koncentraciji i temperaturi otopine, aparatura za filtriranje treba se prethodno zagrijati da se izbjegne prerana kristalizacija.
Uvjeti se mogu također mijenjati da se potakne ili ubrza taloženje. Preferirani način poticanja kristalizacije je smanjivanje topljivosti u otapalu. Topljivost u otapalu može se smanjiti, na primjer, hlađenjem otapala.
Drugi način za ubrzavanje kristalizacije je unošenje klica za kristalizaciju u obliku kristalića produkta ili grebenje unutarnje površine posude za kristalizaciju staklenim štapićem. U drugim prilikama, do kristalizacije može doći spontano, bez ikakvog poticanja. Predmetni izum pokriva izvedbe gdje se kristalizacija potiče/ubrzava i gdje do nje dolazi spontano. Odvojeni korak kristalizacije nije naveden da se naglasi da do kristalizacije može doći spontano, ali takvo naglašavanje nije namijenjeno da promijeni domet predmetnog izuma od onog koji navodi korak kristalizacije. Stručnjak u području će uvidjeti da uvjeti dani za kristalizaciju u predmetnom izumu služe za ilustraciju i njihova modifikacija ne mora neizostavno promijeniti rezultat.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže visoko pročišćeni amorfni kalcij mupirocin
U skladu s predmetnim izumom, jako čisti kalcij mupirocin, uključujući amorfnu formu, priređen je novim postupcima iznesenim ovdje. Oni se mogu prirediti kao farmaceutske kompozicije koje su naročito korisne za liječenje infekcija, naročito sekundarno inficiranih traumatskih lezija kože. Takve kompozicije obuhvaćaju kalcij mupirocin, kao što je amorfna forma, s farmaceutski prihvatljivim nosačima i / ili ekscipijentima poznatima stručnjacima u području.
Na primjer, ove kompozicije mogu se prirediti kao medikamenti za davanje oralno, parenteralno, rektalno, transdermički, bukalno ili nazalno. Prikladne forme za oralno davanje uključuju tablete, prešane ili presvučene pilule, dražeje, sašete, tvrde ili želatinske kapsule, tablete za pod jezik, sirupe i suspenzije. Prikladne forme za parenteralno davanje uključuju vodene ili bezvodne otopine ili emulzije, doka za rektalno davanje prikladne forme uključuju supozitorije s hidrofilnim ili hidrofobnim prijenosnim sredstvom. Za topičko davanje izum pruža prikladne sisteme za transdermičko dostavljanje poznate u struci ili formulacije koje pretežno ostaju lokalizirane za topičku primjenu, te za nazalno nanošenje dani su prikladni aerosolni sistemi dostave poznati u struci.
Topičke kompozicije predmetnog izuma mogu se prirediti kako je tumačeno u prethodnim radovima. U. S. Pat. No. 4,879,287 je uključen ovdje za kompozicije topičke kreme. Kompozicija obuhvaća preferirano manje od 50% aktivnog sastojka. Više preferirano manje od 10% i najviše preferirano oko 2%. Kompozicija se može davati s kortikosteroidnim sadržajem manje od oko 5%, najviše preferirano manje od oko 2%. U. S. Pat. No. 4,879,287 može se \ savjetovati za puni opis zahtjeva za topičku kremu. Bactroban® se također može koristiti za upute.
Farmaceutske kompozicije predmetnog izuma sadrže visoko pročišćeni kalcij mupirocin, uključujući amorfnu formu, opciono u smjesi s drugim formama mupirocina. Dodatno uz aktivni sastojak (sastojke), farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu sadržavati jedan ili više ekscipijenata. Ekscipijenti se dodaju u kompoziciju za niz namjena.
Sredstva za razrjeđivanje povećavaju masu čvrste farmaceutske kompozicija i mogu učiniti da farmaceutska forma doziranja koja sadrži kompoziciju bude lakša za postupanje pacijentu i osobi koja se o njemu brine. Sredstva za razrjeđivanje za čvrste kompozicije uključuju, na primjer, mikrokristalnu celulozu (npr. Avicel®), mikrofinu celulozu, laktozu, škrob, predželatinizirani škrob, kalcij karbonat, kalcij sulfat, šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dvobazični kalcij fosfat dihidrat, tribazični kalcij fosfat, kaolin, magnezij karbonat, magnezij oksid, maltodekstrin, manitol, polimetakrilate (npr. Eudragit®), kalij klorid, celulozu u prahu, natrij klorid, sorbitol i talk.
Čvrste farmaceutske kompozicije koje kompaktiraju u formu doziranja kao što je tableta mogu uključivati ekscipijente čije funkcije uključuju pomaganje pri vezanju aktivnog sastojka i drugih ekscipijenata zajedno nakon prešanja. Veziva za čvrste farmaceutske kompozicije uključuju akaciju, algininsku kiselinu, karbomer (npr, karbopol), karboksimetilceluloza natrij, dekstrin, etil celulozu, želatinu, guar gumu, hidrogenirano biljno ulje, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu (npr. Klucel®), hidroksipropil metil
38
celulozu (npr. Methocel®), tekuću glukozu, magnezij aluminij silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetakrilate, povidon (npr. Kollidon®, Plasdorie®), predželatinizirani škrob, natrij alginat i škrob.
Brzina otapanja kompaktirane čvrste farmaceutske kompoziciju u želucu pacijenta može se povećati dodavanjem sredstva za razgradnju u kompoziciju. Sredstva za razgradnju uključuju algininsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcij, karboksimetilceluloza natrij (npr. Ac-Di-Sol®, Primellose®), koloidni silicij dioksid, kroskarmeloza natrij, krospovidon (npr. Kollidon®, Polyplasdone®), guar gumu, magnezij aluminij silikat, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalij, celulozu u prahu, predželatinizirani škrob, natrij alginat, natrij škrob glikolat (npr. Explotab®) i škrob.
Sredstva za klizanje mogu se dodati da se poboljša protočnost nekompaktirane čvrste kompozicije i da se poboljša preciznost doziranja. Ekscipijenti koji mogu djelovati kao sredstva za klizanje uključuju koloidni silicij dioksi, magnezij trisilikat, celulozu u prahu, škrob, talk i tribazični kalcij fosfat.
Kada se forma doziranja kao što je tableta radi kompaktiranjem kompozicije u prahu, kompozicija se podvrgava pritisku preše s tučkom. Neki ekscipijenti i aktivni sastojci imaju sklonost da se hvataju na površinu preše i tučka, što može uzrokovati da produkt ima utore i druge nepravilnosti površine. Sredstvo za podmazivanje se može dodati u kompoziciju da se smanji adhezija i olakša otpuštanje produkta s preše. Sredstva za podmazivanje uključuju magnezij stearat, kalcij stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, hidrogenirano ricinusovo ulje, hidrogenirano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glikol, natrij benzoat, natrij lauril sulfat, natrij stearil fumarat, stearinsku kiselinu, talk i cink stearat.
Arome i pojačivači arome čine formu doziranja pacijentu lakšom za uzimanje. Uobičajene arome i pojačivači arome za farmaceutske proizvode koji mogu biti uključeni u kompozicije predmetnog izuma uključuju maltol, vaniliju, etil vaniliju, mentol, limunski kiselinu, mravlju kiselinu, etil maltol i vinsku kiselinu.
Čvrste i tekuće . kompozicije mogu se također bojati primjenom bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog sredstva za bojanje da se poboljša njihov Izgled i/ili da se olakša pacijentu prepoznavanje produkta i razine .jedinične doze.
U tekućim farmaceutskim kompozicijama predmetnog izuma, amorfni kalcij mupirocin i bilo koji drugi čvrsti ekscipijenti se otope ili suspendiraju u tekućem nosaču kao što je voda, biljno ulje, alkohol, polietilen glikol, propilen glikol ili glicerin.
Tekuće farmaceutske kompozicije mogu sadržavati sredstva za emulgiranje da se aktivna supstanca ili neki drugi ekscipijent koji nije topljiv u tekućem nosaču jednoliko rasporedi kroz kompoziciju. Emulgatori koji mogu biti korisni u tekućim kompozicijama predmetnog izuma uključuju, na primjer, želatinu, žumanjak jajeta, kazein, kolesterol, akaciju, tragakant, hondrus, pektin, metil celulozu, karbomer, cetostearil alkohol i cetil alkohol.
Tekuće farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu također sadržavati sredstvo za povećavanje viskoznosti da se poboljša osjećaj produkta u ustima pacijenta i/ili da se presvuče sluznica gastrointestinalnog trakta. Takva sredstva uključuju akaciju, algininska kiselina bentonit, kcarbomer, karboksimetilceluloza kalcij ili natrij, cetostearil alkohol, metil celulozu, etilcelulozu, želatinu, guar gumu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, maltodekstrin, polivinil alkohol, povidon, propilen karbonat, propilen glikol alginat, natrij alginat, natrij škrob glikolat, škrob, tragakant i ksantan gumu.
Zaslađivači kao što je sorbitol, saharin, natrij saharin, sukroza, aspartam, fruktoza, manitol i invertni šećer mogu se dodati da se poboljša okus.
Konzervansi i sredstva za heliranje kao što je alkohol, natrij benzoat, butilirani hidroksi toluen, butilirani hidroksianizol i etilendiamin tetraoctena kiselina mogu se dodati u razinama koje su sigurne za unošenje u organizam da se poboljša stabilnost prilikom skladištenja.
Tekuća kompozicija prema predmetnom izumu može također sadržavati pufer kao što je gukonska kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina ili octena kiselina, natrij gukonat, natrij laktat, natrij citrat ili natrij acetat.
Izbor ekscipijenata i količine za primjenu može lako odrediti stručnjak za formulacije temeljeno na iskustvu i uzimanjem u obzir standardnih postupaka i referentnih radova u području.
Čvrste kompozicije predmetnog izuma uključuju praškove, granulate, agregate i kompaktirane kompozicije. Doze uključuju doze prikladne za oralno, bukalno, rektalno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno i intravenozno), inhaliranjem i oftalmičko davanje. Doze se mogu pogodno dati u jediničnoj formi doziranja i prirediti na bilo koji način dobro poznat u farmaceutskoj struci.
Forme doziranja uključuju čvrste forme doziranja kao tablete, praškove, kapsule, supozitorije, sašete, trošeje i lozenge kao i tekuće sirupe, suspenzije i napitke.
Forma doziranja predmetnog izuma je kapsula koja sadrži kompoziciju, preferirano u prahu ili granuliranu čvrstu kompoziciju izuma, unutar tvrde ili mekane ljuske. Ljuska može biti izrađena od želatine i opciono može sadržavati plastifikator kao što je glicerin i sorbitol, te sredstvo za neprozirnost ili boju.
Aktivni sastojak i ekscipijenti mogu se formulirati u kompozicije i forme doziranja prema postupcima poznatima u struci.
Kompozicija za tabletiranje ili punjenje kapsule filing može se prirediti vlažnim granuliranjem. Kod vlažnog granuliranja dio ili sva aktivna supstanca i ekscipijenti u praškastom obliku se izmiješaju i onda dalje miješaju u prisutnosti tekućine, tipično vode, što uzrokuje da se prašak ugruda u granule. Granulat se prosije i/ili melje, suši i onda prosije i / ili melje do željene veličine čestica. Granulat se može onda tabletirati ili se. drugi ekscipijenti mogu dodati prije tabletiranja kao što je sredstvo za klizanje i podmazivane.
Kompozicija za tabletiranje može se prirediti konvencionalno suhim miješanem. Na primjer, miješana kompozicija aktivnih sastojaka i ekscipijenata može se kompaktirati u zrno ili list i onda sažeti u kompaktirane granule. Kompaktirane granule mogu se prešati nakon toga u tabletu.
Kao alternativa suhom granuliranju, izmiješana kompozicija može se prešati direktno u kompaktiranu formu doziranja primjenom tehnika direktnog prešanja. Direktno prešanje proizvodi ravnomjerniju tabletu bez granula. Ekscipijenti koji su naročito pogodni za tabletiranje direktnim prešanjem uključuju mikrokristalnu celulozu, laktozu osušen u raspršenom mlazu, dikalcij fosfat dihidrat i koloidni silikagel. Ispravna primjena ovih i drugih ekscipijenata u tabletiranju direktnim prešanjem poznata je stručnjacima u području s iskustvom i vještinom i izrazitim izazovima formulairanja prilikom tabletiranja direktnim prešanjem.
Punjenje kapsule predmetnog izuma može obuhvaćati neku od prije spomenutih smjesa i granulate koji su opisani s obzirom na tabletiranje, samo što ih se ne podvrgava konačnom koraku tabletiranja.
Pojedinačna oralna doza od 500 mg ekvivalenta baze se dobro podnosi i stručnjak u području može projektirati kapsule, tablete i lozenge te druge jedinične forme dozirana u skladu s tim.
Podaci karakterizacije dobiveni su na sljedeći način:
Termička stabilnost
Staklena ampula u vreći od aluminijevog laminata sa silikagelom korištena je kao sistem punjenja. Relativna vlažnost bila je točno 60%.
Sadržaj vode
Sadržaj vode mjeren je Karl Fischer metodom.
Rendgenska difrakcija praškastog uzorka
Instrument - Scintag X'TRA-030 X-ray difraktometar.
Program - DMSNT.
Izvor zračenja bio je bakar (FK61-10CU).
Generator rendgenskih zraka Model-2 0X2988, rad na 45 KV i 40 mA.
Detektor - čvrstog stanja.
Podaci su sakupljeni brzinom snimanja 3.00 stupnjeva/min u rasponu 4-40.
Stupanj, veličina koraka 0,050°, vrijeme brojanja 1 se kunda.
DSC
Mettler TA 3000, DSC 20
Interval zagrijavanja - 25-250 °C
Brzina zagrijavanja - 5 °C/min
Atmosfera - dušik, 40 ml/min
Držač uzoraka - Al lađica s otvorima
TG
Mettler TA 3000, TG 50
Interval zagrijavanja - 25-250 °C
Brzina zagrijavanja - 5 °C/min
Atmosfera - dušik, 40 ml/min
Držač uzoraka - keramički 150 ml
IR
Perkin Elmer FTIR SPECRUM 1000
Spektri su sminami u KBr pločocama u rasponu 4000 400 cm-1.
Određivanje nečistoća za mupirocin-kalcij
Provedena je visokotlačna tekućinska kromatografija (HPLC) na Zorbax® C-8 (5 um; 250 x 4.6 mm) koloni reverzne faze sa puferskom otopinom amonijevog acetata u smjesi voda : tetrahidrofuran kao eluensu. Detekcija UV spektroskopijom na A = 240 nm.
Određivanje nečistoća za pseudomoničnu kiselinu
Provedena je visokotlačna tekućinska kromatografija (HPLC) na Hγpersil Shandan BDSs C-18 (3 um ; 100 x 4.6 mm) koloni reverzne faze sa puferskom otopinom natrij-dihidrogenfosfatnog pufera u smjesi voda : acetonitril kao gradijentni eluens. Detekcija UV spektroskopijom na λ = 229 nm.
Za probu su također korišteni isti HPLC instrumenti.
PRIMJERI
Primjer 1
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Amorfni mupirocin kalcij (2.50 g, 2.40 mmol) otopljen je u vodi (10 ml) i miješan da se dobije bistra otopina. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 60 h na 5 °C. Kristalni produkt je filtriran i ispran vodom (5 ml). Kristalni produkt je sušen na 45 °C 6 h.
Primjer 2
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Amorfni mupirocin kalcij (5.00 g, 4.80 mmol) otopljen je u metanolu (15 ml) i miješan da se dobije bistra otopina. Voda (10 ml) je dodana u otopinu. Metanol iz otopine je uparen kod sniženog tlaka da se dobije konačni volumen od 7 ml. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 60 h na 5 °C. Kristalni produkt je filtriran i ispran vodom (5 ml). Produkt je sušen na 30 °C 12 h.
Primjer 3
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (2.50 g, 10 mmol) otopljena je u smjesi metanola i vode (30 ml i 30 ml). Kalcij 2-etil-heksanoat (0.92 g, 5.00 mmol) otopljen je u smjesi metanola i vode (60 ml i 30 ml). Otopina kalcij 2-etil-heksanoata dodana je u pseudomoničnu kiselinu i miješana l h. Metanol iz otopine je uparen kod sniženog tlaka da se dobije konačni volumen od 60 ml. 2-etil heksanska kiselina je ekstrahirana etil-acetatom (2 x 40 ml) i vodeni sloj je uparen iz otopine kod sniženog tlaka da se dobije konačni volumen 50 ml. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 36 h na sobnoj temperaturi. Kristalni produkt je filtriran i ispran vodom (10 cm3). Produkt je sušen na 40 °C 8h.
Primjer 4
Preparacija amorfnog mupirocin kalcija
Pseudomonična kiselina (4000 g, 8 mol) otopljena je u etanolu (10 1). Etanolna otopina kalijevog hidroksida (448.88 g, 8 mol kalij hidroksida i 2.6 : l etanol) i etanolna otopina kalcij klorida (443.96 g, 5.0 mmol kalcij klorida i 2.6 : l etanol) dodana je u smjesu. Smjesa je miješana 90 minuta i onda filtrirana da se ukloni kalij klorid. Onda, 3 : l etanol je dodan u otopinu i etanol je uparen na sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 10 : l (otopina A). Etanol je uparen iz 1400 ml otopine A pomoću rotovapora pri sniženom tlaku da se dobije čvrsta bijela pjena. Produkt je sušen 12 h na 45 °C u vakuumu.
Primjer 5
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Voda (20 ml) je dodana u etanolski koncentrat mupirocin kalcij (50.84 g, ča. 37 m/m%) priređen generalno istim postupkom kao u prethodnom primjeru. Etanol iz otopine je uparen pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 20 ml. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 24 h na 5 °C. Kristalni produkt je filtriran i opran vodom (15 ml). Produkt je sušen na 30 °C 12 h.
Voda iz filtrata je uparena pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 5 ml. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 24 h na 5 °C. Kristalni produkt je filtriran i opran vodom (2 x 15 ml). Produkt je sušen na 30 °C 12 h.
Primjer 6
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10 g) je suspendirana u vodi (26 ml). Kalcij oksid (0.58 g) je dodan u suspenziju. Smjesa je miješana jedan sat i filtrirana. Smjesa je ohlađena do 5°C. Nakon stajanja 15 h, kristalni produkt je filtriran i opran ohlađenom vodom (10 ml) te sušen u struji zraka u peći pri sobnoj temperaturi. Dobiven je mupirocin kalcij dihidrat (9.4 g, 87 %).
Priloženi su PXRD podaci koji to potvrđuju (sl. 1).
Primjer 7
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Amorfni mupirocin kalcij (14 g) otopljen je u vodi (35 ml) i miješan .jedan sat. Smjesa je ohlađena do 5°C i držana na toj temperaturi 15 sati. Onda je smjesa miješana na 5°C 3 sata. Kristalni produkt je filtriran i sušen u struji zraka u peći pri sobnoj temperaturi. Dobiven je mupirocin kalcij dihidrat (12.5 g, 83 %).
Primjer 8
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Amorfni mupirocin kalcij (20.00 g, 19.20 mmol) dodan je u vodu (20 ml) uz miješanje. Razmuljena smjesa je miješana 0.5 sata i onda je ohlađena do 5°C. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 16 h. Razmuljena smjesa kristala razrijeđena je s 15 ml vode i kristali su filtrirani i isprani vodom (5 ml). Produkt (17.1 g) je sušen na 35 °C 12 h.
Primjer 9
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10 g) otopljena je u izobutil metil ketonu (120 ml). Kalcij oksid (0.57 g) je suspendiran u vodi (68 ml) i dodan u otopinu pseudomonične kiseline. Smjesa je miješana jedan sat i faze su odvojene. Volumen vodene faze je smanjen na 40 ml vakuumskom destilacijom. Smjesa je ohlađena do 5°C i nakon stajanja 15 sati, kristalni produkt je filtriran i opran ohlađenom vodom (10 ml). Produkt je onda sušen u struji zraka u peći pri RT. Dobiven je mupirocin kalcij dihidrat (3.7 g, 35 %).
Priloženi su PXRD podaci koji to potvrđuju (sl 2.).
Primjer 10
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10.00 g, 20 mmol) otopljena je u 100 ml etil acetata na 40 °C. Kalcij-2-etil-heksanoat (3.32 g, 10 mmol) suspendiran je u 25 ml vode. Otopina pseudomonične kiseline dodana je u kalcij-2-etil-heksanoatnu suspenziju i nastali dvofazni sistem je miješan 14 sati. Dvije faze su onda odvojene i svi tragovi etil acetata su upareni iz vodene faze. Vodena suspenzija mupirocin kalcija ohlađena je u hladnjaku do 5 °C i istaložena. Čvrsti mupirocin kalcij dihidrat je nakon toga filtriran, ispran s 10 ml vode i sušen u vakuumu na 35 °C 14 sati. Masa produkta bila je 7.82 grama.
Priloženi su PXRD podaci koji to potvrđuju. (Slika 3).
Primjer 11
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10.00 g, 20 mmol) otopljena je u metilterc-butil eteru (150 ml) na 45 °C. Kalcij-2-etil-heksanoat (3.32 g, 10 mmol) suspendiran je u vodi (30 ml). Otopina pseudomonične kiseline dodana je u kalcij-2-etil-heksanoatnu suspenziju i nastali dvofazni sistem je miješan 14 sati. Dvije faze su onda odvojene i voda (20 ml) i metilterc-butil eter (50 ml) su dodani u vodenu fazu te je miješana 10 minuta. Nastale dvije faze su odvojene i svi tragovi metilterc-butil etera su upareni iz vodene faze. Vodena suspenzija mupirocin kalcija ohlađena je u hladnjaku do 5 °C. Čvrsti mupirocin kalcij dihidrat je nakon toga filtriran, ispran s 20 ml vode i sušen u vakuumu na 35 °C 5 sati. Masa produkta bila je 5.88 grama.
Primjer 12
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10.00 g, 20 mmol) otopljena je u metilterc-butil eteru (180 ml) na 40 °C. Kalcij-2-etil-heksanoat (3.32 g, 10 mmol) suspendiran je u vodi (50 ml). (Moguće je da se dobije otopina primjenom veće količine vode ili smjese alkohol/voda). Otopina pseudomonične kiseline je dodana u kalcij-2-etil-heksanoatnu suspenziju i dvofazni sistem je miješan 24 sata. Dvije faze su odvojene i u vodenu fazu je dodano 50 ml metilterc-butil etera te miješano 10 minuta. Dvije nastale faze su odvojene i metil terc-butil eter je uparen iz vodene faze. Vodena suspenzija mupirocin kalcija ohlađena je u hladnjaku do 5 °C Čvrsti mupirocin kalcij dihidrat je nakon toga filtriran, ispran vodom (20 ml) i sušen u vakuumu na 35 °C 14 sati. Masa produkta bila je 8.65 grama. Proba: 95.68%, voda: 3.48%.
Primjer 13
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10.00 g, 20 mmol) otopljena je u izobutil metil ketonu (100 ml) na 40 °C. Kalcij-2-etil-heksanoat (3.32 g, 10 mmol) suspendiran je u vodi(50 ml). (Moguće je da se dobije otopina primjenom veće količine vode ili smjese alkohol/voda). Otopina pseudomonične kiseline je dodana u kalcij-2-etil-heksanoatnu suspenziju i dvofazni sistem je miješan 24 sata. Dvije faze su onda odvojene, izobutil metil keton (25 ml) je dodan u vodenu fazu i miješano je 10 minuta. Nastale dvije faze su odvojene i svi tragovi izobutil metil ketona su upareni iz vodene faze. Vodena suspenzija mupirocin kalcija ohlađena je u hladnjaku do 5 °C. Čvrsti mupirocin kalcij dihidrat je filtriran, ispran vodom (20 ml) i sušen u vakuumu na 35 °C 14 sati. Masa produkta bila je 7.95 grama. Proba 97.72%, voda: 3.45%.
Primjer 14
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (10.00 g, 20 mmol) otopljena je u smjesi metanola (30 ml) i vode (15 ml). Kalcij 2-etil-heksanoat (3.32 g, 10.00 mmol) otopljen je u smjesi metanola (60 ml) i vode (30 ml). Otopina kalcij 2-etil-heksanoata dodana je u otopinu pseudomonične kiseline solution i miješana l h. Metanol je uparen iz otopine pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen 45 ml. Voda (15 ml) je dodana u otopinu. 2-etil heksanska kiselina je ekstrahirana pomoću etil-acetata (3 x 20 ml) i vodeni sloj je uparen iz otopine pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 60 ml. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 36 h na temperaturi od5 °C. Kristalni produkt je filtriran i opran vodom (10 ml). Produkt (3.6 g) je sušen na 35 °C 8 h. Proba: 96.9% Voda: 3.0%
(Ova proba je izražena drukčije nego za amorfnu formu. Tablicu l treba pogledati u vezi s ovom temom).
Primjer 15
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina (50.00 g, 0.10 mol) otopljena je u metanolu (150 ml). Kalcij 2-etil-heksanoat (15.92 g, 48. 00 mmol) je suspendiran u smjesi metanol/voda (250 ml i 125 ml). Otopina pseudomonične kiseline je dodana u otopinu kalcij 2-etil-heksanoata i miješana je l h. Metanol je uparen iz otopine pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 125 ml. 2-etil heksanska kiselina je ekstrahirana etilacetatom (4 x 50 ml) i vodeni sloj je uparen iz otopine pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 125 ml. Otopina mupirocin kalcija puštena je da kristalizira 48 h na temperaturi od 5 °C. Kristalni produkt je filtriran i opran vodom (10 ml). Produkt (18.4 g) je sušen na 35 °C 8 h.
Priloženi su PXRD podaci koji to potvrđuju. (Slika 4).
Primjer 16
Preparacija mupirocin kalcij dihidrata
Pseudomonična kiselina otopljena je u izobutil acetatu (130 ml). Kalcij oksid (0.29 g) je suspendiran u vodi (32 ml) i dodan u otopinu pseudomonične kiseline. Smjesa je miješana 2 sata i faze su odvojene. Volumen vodene faze je smanjen na 15 ml vakuumskom destilacijom. Smjesa je ohlađena do 5°C. Nakon miješanja 2 sata, kristalni produkt je filtriran i ispran ohlađenom vodom (5 ml). Produkt je sušen u struji zraka u peći pri RT. Dobiven je mupirocin kalcij dihidrat (3.3 g, 62%).
Primjer 17
Preparacija amorfnog mupirocin kalcija
Pseudomonična kiselina (5.00 g, 10 mmol) otopljena je u metanolu (5.5 ml), dodana je metanolna otopina kalij hidroksida (0.56 g, 10 mmol kalij hidroksida i 4 ml metanola) i metanolna otopina kalcij klorida (0.56 g, 5.0 mmol kalcij klorida i 5 ml metanola) u smjesu. Smjesa je miješana l sat. Otopina je onda filtrirana da se ukloni kalij klorid (0.60 g) . Metanol je onda uparen pri sniženom tlaku da se dobije čvrsta, bijela pjena. Produkt je sušen 12 sati na 45 °C u vakuumu da se dobije 4.85 grama konačnog produkta. Proba: 95.9%, Voda: 2.23% [ukupne nečistoće: 3.19%, najviše nečistoće: 1.23% - različita metoda od probe], točka taljenja: 85 do 89 °C.
Primjer 18
Preparacija amorfnog mupirocin kalcij
Pseudomonična kiselina (5.00 g, 10 mmol) otopljena je u etanolu (20 ml), dodana je etanolna otopina kalij hidroksida (0.56 g, 10 mmol kalij hidroksida i 10 ml etanola) i etanolna otopina kalcij klorida (0.56 g, 5.0 mmol kalcij klorida i 10 ml etanola) u smjesu. Smjesa je miješana l sat i otopina je filtrirana da se ukloni kalij klorid (0.51 g). Etanol je nakon toga uparen pri sniženom tlaku da se dobije čvrsta bijela pjena. Produkt je sušen 12 sati na 45 °C u vakuumu. Produkt je imao masu 4.38 grama. Proba: 99.1%, voda: 2.36 % [ukupne nečistoće: 2.44%, najviše nečistoće: 1.10% -različita metoda od probe].
Primjer 19
Preparacija amorfnog mupirocin kalcija
Pseudomonična kiselina (4000 g, 8 mol) otopljena je u etanolu (101), dodana je etanolna otopina kalij hidroksida (448.88 g, 8 mol kalij hidroksida i 2.6 : l etanola) i etanolna otopina kalcij klorida (443.96 g, 5.0 mmol kalcij klorida i 2.6 : l etanola) u smjesu. Smjesa je miješana 90 minuta i otopina je filtrirana da se ukloni da se ukloni kalij klorid. Etanol je dodan u otopinu u omjeru l : 3 i etanol je uparen pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 10 : l (otopina A).
Etanol je uparen iz otopine A (350 ml) rotacijskim uparavanjem pri sniženom tlaku da se dobije čvrsta bijela pjena. Produkt je sušen 12 sati na 45 °C u vakuumu da se dobije konačni produkt mase 110.02 grama.
Proba: 98. 2%, voda 0.36%, točka taljenja: 84 - 86
Etanol je uparen iz 1400 ml otopine A rotacijskim uparavanjem pri sniženom tlaku da se dobije čvrsta bijela pjena. Produkt je sušen 12 sati na 45 °C u vakuumu da se dobije masa 513.18 grama.
Proba: 96.8 % [ukupne nečistoće: 3.66%, najviše nečistoće: 1.29% - različita metoda od probe], točka taljenja: 85 - 86 °C.
Primjer 20
Preparacija amorfnog mupirocin kalcija
Pseudomonična kiselina (220 g) otopljena je u metanolu (210 ml) držanom na 25 - 27 CC. Odvojeno, kalij hidroksid (27.9 g) otopljen je u metanolu (154 ml). Također je odvojeno kalcij klorid (24.39 g) otopljen u metanolu (133 ml). Otopina kalij hidroksida dodavana je u otopinu pseudomonične kiseline do postizanja pH = 9.4 - 9.5 (dodano 147 ml otopine kalij hidroksida). Otopina kalcij klorida dodavana je onda u otopinu mupirocin kalija do postizanja pH = 7.6 - 7.7 (dodano 128 ml otopine kalcij klorida). Otopina je miješana na 24 - 25 °C jedan sat. Kalij klorid je filtriran i otopina je označena otopina B. Otopina B (25 ml) je dodana u diizoprpil-eter (250 ml) na (-7) °C uz miješanje. Čvrsti amorfni mupirocin kalcij istaložen je iz otopine i miješan je na -7 °C 3 h. Čvrsti produkt je filtriran i opran hladnim diizoprpil-eterom (10 ml). Produkt je sušen u sušioniku s fluidiziranim ležištem 6 sati na 35 °C i onda u vakuumskoj peći 12 h na 35 °C.
Primjer 21
Preparacija amorfnog mupirocin kalcija liofiliziranjem
Pseudomonična kiselina (10.01 g, 20 mol) otopljena je u smjesi metanol/voda (50 ml i 36 ml). Kalcij oksid (0.78 g, 14 mmol) dodan je u porcijama u smjesu i miješana je l h. Otopina je filtrirana i metanol je uparen iz filtrata pri sniženom tlaku da se dobije konačni volumen od 30 ml. Voda (20 ml) je dodana u otopinu. Onda je otopina sušen zamrzavanjem da se dobije 9.11 grama produkta.
Proba: 100%, voda: 1.59%, točka taljenja: 84 - 86 °C, [ukupne nečistoće: 2.64%, najviše nečistoće: 1.35% - različita metoda od probe], točka taljenja: 84 - 86 °C.
Kada je tako opisan izum s obzirom na određene preferirane izvedbe i ilustriran primjerima, stručnjaci će uvidjeti modifikacije izuma kako je opisan i ilustriran koje ne odstupaju od duha i dometa izuma kako je iznesen u specifikaciji. Primjeri su izneseni da se pomogne u razumijevanju izuma, ali nisu namijenjeni da, i ne bi trebali biti uzeti da, ograničavaju njegov domet na bilo koji način. Primjeri ne uključuju detaljne opise konvencionalnih metoda. Takve metode su dobro poznate stručnjacima uobičajene vještine u struci i opisane su u mnogim publikacijama. Detaljni opisi konvencionalnih metoda koje se odnose na kemiju čvrstog stanja su raspravljeni u Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 95. Sve ovdje spomenute reference su uključene u svojoj potpunosti.
Claims (44)
1. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika naznačen time da obuhvaća korake:
a) pripremanje otopine pseudomonične kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom;
b) kombiniranje otopine sa suspenzijom ili otopinom kalcij C2 do C12 organskim karboksilatom u vodenom otapalu da nastane vodena faza i nevodena faza, gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz vodene faze;
c) odvajanje taloga; i
d) opciono pretvaranje dihidrata u bezvodni oblik.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je vodeno otapalo voda bez kootapala.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je vodeno otapalo smjesa vode i C1 do C4 alkohola.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je organski karboksilat 2-etil-heksanoat.
5. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline i kalcij C2 do C12 organskog karboksilata u vodeno otapalo da nastane otopina gdje nastaje C2 do C12 organska karboksilna kiselina;
b) uklanjanje karboksilne kiseline;
c) odvajanje mupirocin kalcij dihidrata kao taloga iz vodenog otapala; i
d) opciono prevođenje dihidrata u bezvodni oblik.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 5 naznačen time da je vodeno otapalo smjesa vode i C1 do C4 alkohola.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da dalje obuhvaća korak povećavanja sadržaja vode u vodenom otapalu prije koraka (c).
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 5 naznačen time da se korak uklar.;anja provodi ekstrakcijom.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 5 naznačen time da je organski karboksilat 2-etil-heksanoat.
10. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblaka naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline i kalcij oksida u kootapalo bez vode da nastane otopina gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz otopine;
b) odvajanje mupirocin kalcij dihidrata; i
c) opciono prevođenje dihidrata u bezvodni oblik.
11. Postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 aliohol da nastane otopina; i
b) uklanjanje alkohola.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time da je alkohol temeljno bezvodni.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da alkohol ima manje od oko 1% (vol/vol) sadržaja vode.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time da se alkohol izabere iz skupine koja se sastoji od metanola i etanola.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time da se korak uklanjanja provodi uparavanjem alkohola.
16. Postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina;
b) kombiniranje otopine s protuotapalom da se istaloži amorfni mupirocin kalcij; i
c) odvajanje taloga.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da alkohol ima manje od oko 1% (vol/vol) sadržaja vode.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da se alkohol izabere iz skupine koja se sastoji od metanola i etanola.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da se protuotapalo izabere iz skupine koja se sastoji od estera i etera.
20. Postupak prema patentnom zahtjevu 19 naznačen time da se protuotapalo izabere iz skupine koja se sastoji od metil-t butil etera i diizopropiletera.
21. Postupak prema patentnom zahtjevu 19 naznačen time da protuotapalo kao ester je i-butil acetat.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da se kombiniranje provodi dodavanjem otopine u protuotapalo.
23. Postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od niza voda, C1 do C4 alkohol ili njihove smjese da nastane otopina; i
b) liofiliziranje otopine.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 23 naznačen time da je alkohol metanol.
25. Postupak prema patentnom zahtjevu 23 naznačen time da dalje obuhvaća korak, prije koraka liofilizacije, uklanjanja drugih otapala koja nisu voda i opciono dodavanje vode.
26. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika naznačen time da obuhvaća korake:
a) otapanje pseudomonične kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom da nastane otopina;
b) kombiniranje otopine sa suspenzijom ili otopinom baze i izvora kalcijevih iona u vodenom otapalu da nastane vodena i nevodena faza gdje se mupirocin kalcij dihidrat taloži iz vodene faze;
c) odvajanje dihidrata; i
d) opciono prevođenje dihidrata u bezvodni oblik.
27. Postupak prema patentnom zahtjevu 26 naznačen time da se otapalo koje se ne miješa s vodom izabere iz skupine koja se sastoji od estera i ketona.
28. Postupak prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da je izabrano otapalo koje se ne miješa s vodom izo-butil acetat.
29. Postupak prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da je otapalo koje se ne miješa s vodom kao keton izobutil metil keton.
30. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina;
b) dodavanje otopine u eter ili ester kao protuotapalo da se istaloži amorfni mupirocin kalcij;
c) otapanje amorfnog mupirocin kalcija u otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od niza voda i smjesa vode i C1 do C4 alkohola da nastane otopina gdje se dihidrat taloži iz otopine; i
d) odvajanje dihidrata.
31. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina;
b) uparavanje alkohola da se dobije amorfni mupirocin kalcij;
c) otapanje amorfnog mupirocin kalcija u otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od niza voda i smjesa vode i C1 do C4 alkohola da nastane otopina gdje se dihidrat taloži iz otopine; i
d) odvajanje dihidrata.
32. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata naznačen time da obuhvaća korake:
a) dodavanje pseudomonične kiseline, baze i izvora kalcijevih iona u C1 do C4 alkohol da nastane otopina;
b) liofiliziranje otopine da se dobije amorfni mupirocin kalcij;
c) otapanje amorfnog mupirocin kalcija u otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od niza voda i smjesa vode i C1 do C4 alkohola da se dihidrat istaloži; i
d) odvajanje dihidrata.
33. Postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) reakcija pseudomonatnih iona i kalcijevih iona u otopini u C1 do C4 alkoholu; i
b) uparavanje alkohola.
34. Postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) reakcija pseudomonatnih iona i kalcijevih iona u otopini u C1 do C4 alkoholu;
b) dodavanje otopine u ester ili eter kao protuotapalo da se istaloži amorfni mupirocin kalcij; i
c) odvajanje taloga.
35. Postupak za pripremu amorfnog mupirocin kalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) reakcija pseudomonat iona i kalcijevih iona u otopini u otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od vode i smjese vode i C1 do C4 alkohola; i
b) liofiliziranje otopine.
36. Postupak za pripremu kristalnog mupirocin kalcij dihidrata ili njegovog bezvodnog oblika naznačen time da obuhvaća korake:
a) dobivanje pseudomonične kiseline i kalcij C2 do C12 organskog karboksilata;
b) zamjena kiselinskog protona pseudomonične kiseline s kalcijem iz C2 do C12 organskog karboksilata;
c) izoliranje mupirocin kalcij dihidrata; i
d) opciono pretvaranje dihidrata u bezvodni oblik.
37. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća:
a) amorfni mupirocin kalcij s manje od oko l % nečistoće definirane kao E prema evropskoj farmakopeji (European Pharmacopoeia) nakon najmanje dva mjeseca skladištenja na oko 25 °C i RH oko 60%; i
b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
38. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća:
a) amorfni mupirocin kalcij s probom od najmanje oko 94% u usporedbi s bezvodnim mupirocin kalcijem; i
b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
39. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 38 naznačena time da je proba najmanje oko 98%.
40. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća:
a) amorfni mupirocin kalcij karakteriziran točkom taljenja od oko 77°C do oko 89°C; i
b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
41. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtjevu 40 naznačena time da je točka taljenja od oko 85°C do oko 89°C.
42. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća:
a) amorfni mupirocin kalcij koji ima manje od oko 3.5% nečistoća kako je mjereno zbrojem svih nečistoća nakon najmanje 2 mjeseca skladištenja na oko 25ºC i oko RH 60%; i
b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
43. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtjevu 42 naznačena time da su nečistoće manje od oko 3.3%.
44. Postupak za liječenje ili sprečavanje bakterijskih infekcija osjetljivih na mupirocin kalcij naznačen time da obuhvaća davanje farmaceutske kompozicije prema patentira zahtjevima 37, 38, 39, 40, 41, 42 i 43 životinji.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34411801P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
US34411701P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
US34818302P | 2002-01-11 | 2002-01-11 | |
US34814202P | 2002-01-11 | 2002-01-11 | |
US36072102P | 2002-03-01 | 2002-03-01 | |
US36873502P | 2002-03-29 | 2002-03-29 | |
PCT/US2002/035585 WO2003065975A2 (en) | 2001-12-28 | 2002-11-06 | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040642A2 true HRP20040642A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=27739507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040642A HRP20040642A2 (en) | 2001-12-28 | 2004-07-13 | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7737177B2 (hr) |
EP (1) | EP1455769A4 (hr) |
JP (1) | JP2005516984A (hr) |
KR (1) | KR20040075857A (hr) |
CN (1) | CN1625394A (hr) |
AU (1) | AU2002365431A1 (hr) |
CA (1) | CA2460970C (hr) |
DE (1) | DE20220885U1 (hr) |
HR (1) | HRP20040642A2 (hr) |
HU (1) | HUP0600679A2 (hr) |
IL (1) | IL162457A0 (hr) |
MX (1) | MXPA04006391A (hr) |
PL (1) | PL371263A1 (hr) |
WO (1) | WO2003065975A2 (hr) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL150907A (en) * | 2002-07-25 | 2007-07-04 | Stephan Cherkez | Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate |
MXPA06010084A (es) * | 2004-06-01 | 2007-03-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen | Proceso para la preparacion de forma amorfa de un farmaco. |
US8012498B2 (en) | 2004-07-12 | 2011-09-06 | Sandhya Goyal | Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and preparation thereof |
US8158139B2 (en) * | 2004-07-12 | 2012-04-17 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and preparation thereof |
JP5064377B2 (ja) * | 2005-03-28 | 2012-10-31 | パンテック カンパニー リミテッド | 超広帯域無線接続網における多元接続デジタル通信方法 |
US7560445B2 (en) | 2005-07-06 | 2009-07-14 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Process for preparing malathion for pharmaceutical use |
GB2441328A (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Alpharma Aps | A method for obtaining mupirocin calcium |
TWI788702B (zh) | 2013-11-15 | 2023-01-01 | 美商阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 |
CN107963991A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-04-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种无定形托伐普坦的生产方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1643240A1 (de) | 1966-09-16 | 1971-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane |
GB1395907A (en) | 1971-06-12 | 1975-05-29 | Beecham Group Ltd | Antibiotics |
US3977943A (en) | 1971-06-12 | 1976-08-31 | Beecham Group Limited | Antibiotics |
US4071536A (en) | 1971-06-12 | 1978-01-31 | Beecham Group Limited | Antibiotics |
JPS5270083A (en) | 1975-12-04 | 1977-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Manufacture of an antibiotics, trans-pseudomonic acid |
GB1577730A (en) * | 1976-10-23 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | Treatment of infections with pseudomonicacid salts or esters thereof |
GB1577545A (en) | 1977-07-27 | 1980-10-22 | Beecham Group Ltd | Treatment of swine dysenter |
CA1103264A (en) | 1977-09-30 | 1981-06-16 | Norman H. Rogers | Purification of pseudomonic acid |
CA1115699A (en) | 1978-05-20 | 1982-01-05 | Alan D. Curzons | Lithium pseudomonate and its preparation |
CA1196284A (en) | 1982-05-28 | 1985-11-05 | Joshua Oduro-Yeboah | Pharmaceutical formulations |
GB8415579D0 (en) | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB8428952D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Beecham Group Plc | Formulations |
GB8530796D0 (en) | 1985-12-13 | 1986-01-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
IE59628B1 (en) | 1986-06-26 | 1994-03-09 | Beecham Group Plc | Treatment of fungal infections |
US5594026A (en) | 1990-12-11 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Group P.L.C. | Polymorphs of crystalline mupirocin |
US5292892A (en) | 1991-05-07 | 1994-03-08 | Sankyo Company, Limited | Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof |
US6503881B2 (en) | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
KR20000048812A (ko) | 1996-10-01 | 2000-07-25 | 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 | 병원성 유기체에 의한 비인두 전이증식 관련 세균 감염 치료용약제를 제조하기 위한 뮤피로신의 용도 |
US6231875B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
DE19849924A1 (de) * | 1998-10-29 | 2000-05-04 | Degussa | Verfahren zur Abtrennung organischer Säuren aus wäßrigen Lösungen |
BR0009179A (pt) | 1999-02-03 | 2001-11-27 | Biogal Gyogyszergyar | Processo de preparação do antibiótico ácidopseudomÈnico a pelo método microbiológico |
HUP0105286A3 (en) | 1999-02-03 | 2003-03-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for the isolation of pseudomonic acid a from pseudomonic acid complex-containing culture broth |
US6335023B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-01-01 | Ruey J. Yu | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
US6528086B2 (en) | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
IL137363A (en) | 2000-07-18 | 2005-12-18 | Agis Ind 1983 Ltd | Pharmaceutical compositions containing mupirocin |
TR200403211T3 (tr) * | 2001-06-21 | 2005-02-21 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Psödomonik asit üretimi için metabolik olarak kontrol edilen fermantasyon işlemi. |
IL150907A (en) * | 2002-07-25 | 2007-07-04 | Stephan Cherkez | Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate |
-
2002
- 2002-11-06 US US10/289,919 patent/US7737177B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-06 DE DE20220885U patent/DE20220885U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 HU HU0600679A patent/HUP0600679A2/hu unknown
- 2002-11-06 KR KR10-2004-7005940A patent/KR20040075857A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-06 EP EP02805702A patent/EP1455769A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-06 AU AU2002365431A patent/AU2002365431A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-06 JP JP2003565401A patent/JP2005516984A/ja active Pending
- 2002-11-06 WO PCT/US2002/035585 patent/WO2003065975A2/en active Application Filing
- 2002-11-06 CN CNA02826391XA patent/CN1625394A/zh active Pending
- 2002-11-06 PL PL02371263A patent/PL371263A1/xx unknown
- 2002-11-06 CA CA002460970A patent/CA2460970C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-06 IL IL16245702A patent/IL162457A0/xx unknown
-
2004
- 2004-06-25 MX MXPA04006391A patent/MXPA04006391A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-13 HR HR20040642A patent/HRP20040642A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-07 US US11/483,418 patent/US20080249322A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003065975A2 (en) | 2003-08-14 |
JP2005516984A (ja) | 2005-06-09 |
CA2460970C (en) | 2005-10-18 |
DE20220885U1 (de) | 2004-06-24 |
CA2460970A1 (en) | 2003-08-14 |
US20040024052A1 (en) | 2004-02-05 |
HUP0600679A2 (en) | 2008-06-30 |
CN1625394A (zh) | 2005-06-08 |
US20080249322A1 (en) | 2008-10-09 |
IL162457A0 (en) | 2005-11-20 |
KR20040075857A (ko) | 2004-08-30 |
AU2002365431A1 (en) | 2003-09-02 |
EP1455769A4 (en) | 2004-09-22 |
EP1455769A2 (en) | 2004-09-15 |
WO2003065975A3 (en) | 2004-02-19 |
PL371263A1 (en) | 2005-06-13 |
MXPA04006391A (es) | 2004-10-04 |
US7737177B2 (en) | 2010-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080249322A1 (en) | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium | |
HRP20040647A2 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
US9657017B2 (en) | Crystal form of (R)-praziquantel and preparation method and application thereof | |
US11459297B2 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt | |
TW202019913A (zh) | 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途 | |
IL194329A (en) | Crystalline form of tigecycline ii and its processes | |
HRP20040630A2 (en) | A novel polymorph of sertraline hydrochloride and composition containing thereof, novel methods for preparation of sertraline hydrochloride polymorphs and amorphous form | |
BG62443B1 (bg) | Нова кристална форма на безводна 7-([1алфа,5алфа,6алфа]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина,метансулфоновокисела сол | |
HRP20100281A2 (hr) | Kristalni oblici palonosetron hidroklorida | |
JP2015508090A (ja) | 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 | |
HRP20040768A2 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix | |
KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
HRP20040767A2 (en) | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium | |
KR20030081424A (ko) | 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정 | |
HRP20040560A2 (en) | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds | |
ZA200402276B (en) | Process for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium. | |
WO2017107791A1 (zh) | 取代的氨基吡喃衍生物的晶型 | |
WO2020049598A2 (en) | Apalutamide polymorphs | |
AU2002348926B2 (en) | Preparation of crystalline polymorphs of fosinopril sodium | |
KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
CA2482559A1 (en) | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium | |
NO152252B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)cykloheksan-1-karboksylsyre | |
JP2974862B2 (ja) | 新規1―チア―4,6―ジアザスピロ〔4.4〕ノナン誘導体およびその製法 | |
WO2012079289A1 (zh) | 碳青霉烯衍生物的无定形粉末和多晶型物及其制备方法和应用 | |
WO2000042041A1 (fr) | Composes a base d'esters de carbapenem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20041025 Year of fee payment: 3 |
|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |