EA004376B1 - Кристаллическая форма ii каберголина - Google Patents

Кристаллическая форма ii каберголина Download PDF

Info

Publication number
EA004376B1
EA004376B1 EA200201017A EA200201017A EA004376B1 EA 004376 B1 EA004376 B1 EA 004376B1 EA 200201017 A EA200201017 A EA 200201017A EA 200201017 A EA200201017 A EA 200201017A EA 004376 B1 EA004376 B1 EA 004376B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cabergoline
crystalline form
solvent
mixture
ether
Prior art date
Application number
EA200201017A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201017A1 (ru
Inventor
Аттилио Томази
Стефания Мадженес
Джулиано Рамелла
Марио Унгари
Марко Пандольфи
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200201017A1 publication Critical patent/EA200201017A1/ru
Publication of EA004376B1 publication Critical patent/EA004376B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает кристаллическую форму II каберголина, содержащую ее фармацевтическую композицию и способ её получения. Способ может включать кристаллизацию из раствора сырого каберголина в органическом растворителе при низких температурах или суспендирование смеси каберголина форм I и II в растворителе при температуре ниже приблизительно 30°С.

Description

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме каберголина, содержащей её фармацевтической композиции и ее применению в качестве терапевтически активного агента, в отдельности, либо в сочетании. Другой аспект настоящего изобретения относится к получению указанной кристаллической формы. Каберголин является производным эрголина, взаимодействующим с рецепторами допамина Ό2 и наделённым различными полезными фармацевтическими активностями, и используется при лечении гиперпролактинемии, заболеваний центральной нервной системы (ΟΝ8 - ЦНС) и других схожих болезней.
Каберголин является родовым названием 1((6-аллилерголин-8в-ил)карбонил)-1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбамида, описанного и заявленного в ϋδ 4.526.829. Синтез молекулы каберголина описан также в Еиг. I. Меб. Сйет., 24, 421, (1989) и в 6В-2.103.603-В.
В ходе исследований было обнаружено, что каберголин может существовать по меньшей мере в двух кристаллических формах в условиях окружающей среды. Одна форма (обозначенная формой I) является безводной, несольватированной формой и, насколько заявителю известно, это единственная форма, описанная на сегодня в литературе. Форма II является также безводной, несольватированной формой.
Таким образом, настоящее изобретение относится к новой полиморфной модификации (форма II) каберголина и её получению. Другой аспект относится к образцам каберголина формы II, имеющим полиморфную чистоту > 90%, предпочтительно, > 99%. Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию каберголина формы II и её применение в качестве терапевтического средства.
Описание фигур
Фиг. 1 - порошковая рентгенограмма каберголина формы II.
Фиг. 2 - Э8С - ДСК - кривая каберголина формы II.
Фиг. 3 - ИК-спектр каберголина формы II (образец получен по КВг порошковой технологии).
Фиг. 4 - 13С-ЯМР-спектр каберголина формы II в твёрдом состоянии.
Форма II является термодинамически наиболее стабильной полиморфной модификацией в интервале температур от -70 до +30°С. Указанная форма легко может быть получена, исходя из сырого материала путём кристаллизации из нескольких растворителей при низких температурах. Альтернативно, эта форма может быть получена суспендированием смеси форм I и II в растворителе при температуре ниже 30°С. Важность формы II каберголина обосновывается в первую очередь (но не исключительно) термодинамической стабильностью.
Помимо ее более высокой стабильности, преимущества формы II по сравнению с формой I состоят в возможности её получения путём кристаллизации с применением различных растворителей в широком интервале температур.
Характеристика
Порошковая рентгенография (ХКЭ - ДР Л), дифференциальная сканирующая калориметрия (И8С - ДСК), инфракрасная (ИК) спектроскопия и 13С-ЯМР в твёрдом состоянии использованы для характеристики новой формы.
Порошковая рентгенография
Порошковую рентгенографию осуществляют, используя либо систему 8сш1ад Х1, либо Х2, Абуапсеб П1ББгасбоп 8у51еш, работающую при 8с1и1ад ΌΜ8/ΝΤ® Ует 1,30а и 1,36Ь, соответственно, и стандартную программу МюгокоБ! ^ίη6θ№ ΝΤ 4.0™. Система использует медный источник рентгеновских лучей при 45 кВ и 40 мА, что обеспечивает СиКо.! эмиссию 1,5406 ангстрем, и термоэлектрически охлаждаемый в твердом состоянии детектор. Апертуру пучка регулируют, используя расходимость трубок и противорассеивающие щели в 2 и 4 мм, и детекторные противорассеивающие и принимающие щели в 0,5 и 0,3 мм шириной. Данные собирают от 2 до 40° 2θ, используя ступенчатую развёртку 0,03°/точка и время счёта одна секунда/точка. Образцы растирают вручную, используя пестик и ступку, и заполняют алюминиевую кювету для образца с 12 мм (диам.) х 0,5 мм полостью.
ДСК
Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии получают на Мей1ег ТА 4000 системе термоанализа. Образцы приблизительно 8,5 мг точно взвешивают в ДСК кювете. Кюветы герметично закрывают и делают прокол в крышке. Использование прокола предусматривает сброс давления, но при этом гарантирует протекание термических реакций в контролируемых условиях. Образцы вносят в ДСК термостат и затем нагревают при скорости 5°С (ΌΕΟ С)/мин до конечной температуры 135°С.
ИК-спектроскопия
ИК-спектр каберголина формы II получают на Регкт Е1тег БТ-Ш спектрофотометре ΡΑΚΑ.ΟΟΝ 1000. Образец готовят по КВг порошковой технологии, регистрируя спектр по коэффициенту отражения.
13С-ЯМР в твёрдом состоянии 13С-ЯМР-спектр в твёрдом состоянии получают на М8Ь 300 Вгикег приборе, снабжённом оборудованием для работы с веществом в твёрдом состоянии и регулируемым температурным зондом с магическим углом вращения образца. Эксперименты с поперечной поляризацией осуществляют с полем расщепления 50 КГц и эксперименты по одиночному импульсному вращению образца под магическим углом с периодом рециркуляции в пределах от 10 до 100 регистраций.
Кривые ДРЛ, ДСК, ИК и ЯМР приведены на фиг. 1-4 соответственно.
Порошковая рентгенограмма формы II (фиг. 1) показывает кристаллическую структуру с соответствующими характеристическими пиками при примерно 8,5, 9,4, 11,6, 16,5 и 21,5° 2θ.
ДСК кривая формы II (фиг. 2) имеет эндотерму плавления при приблизительно 96-102°С. Интегрированная эндотерма плавления имеет теплоту плавления приблизительно 70 Дж/г. ИК-спектр формы II приведен на фиг. 3. Спектр показывает характеристическую двойную полосу при примерно 1670 и 1690 см-1, связанную с деформацией карбонильной связи.
Спектр 13С-ЯМР в твёрдом состоянии формы II показан на фиг. 4.
Приведенные данные показывают, что форма II каберголина является кристаллической полиморфной модификацией, легко отличимой от формы I с помощью методик ДРЛ, ИК и 13СЯМР в твердом состоянии. Кроме того, ДСК, в сочетании с другими аналитическими способами, является способом установления различия двух полиморфных форм.
Кристаллический каберголин I описан в П Багтасо, 50 (3), 175-178 (1995). Однако, насколько известно заявителям, не существует никаких сообщений о другой кристаллической форме.
Итак, каберголин существует по меньшей мере в двух кристаллических формах. Форма I представляет кристалл (температура плавления = 98-105°С по ДСК, теплота плавления ~ 60 Дж/г) с характеристической порошковой рентгенограммой и ИК-спектром, очень отличающимися от соответствующих данных для формы II.
Форма II представляет кристалл (температура плавления = 96-102°С по ДСК, теплота плавления ~ 70 Дж/г) с характеристической порошковой рентгенограммой и ИК-спектром.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения формы II в виде твёрдого вещества путём кристаллизации из органического растворителя или из смеси органических растворителей. Способ включает растворение конечного сырого каберголина, полученного в виде масла путём синтеза, описанного в Еиг. 1. Меб. Сйет., 24, 421, (1989), в подходящем количестве органического растворителя. Подходящие органические растворители включают кетоны, ацетали, простые эфиры, сложные эфиры и их смеси. Кетоны и сложные эфиры включают линейные или разветвлённые С3-С6кетоны, С2-С4-сложные эфиры, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилацетат.
Простые эфирные растворители включают линейные или разветвлённые С4-С5- простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир. Предпочтительными растворителями являются диэтиловый эфир, метилацетат, диэтоксиметан (этилаль), метилтретбу тиловый эфир, ацетон или метилэтилкетон.
Образовавшийся раствор затем концентрируют и охлаждают. Предпочтительно раствор выдерживают при примерно -5°С в течение 1-7 дней, предпочтительно 1-3 дня. Полученные таким образом кристаллы могут быть выделены общепринятыми способами, например, фильтрованием при пониженном давлении или центробежным фильтрованием, с последующим высушиванием кристаллов, с получением каберголина кристаллической формы II по настоящему изобретению. Каберголин кристаллической формы II может быть также получен суспендированием смеси кристаллов форм I и II каберголина при температуре ниже 30°С.
Предпочтительно смесь перемешивают при комнатной температуре в органических алифатических линейных С4-7-алканах или С4-5простых эфирах, таких как н-гексан или диэтиловый эфир. В смеси соотношение форма [/форма II предпочтительно составляет от 10:1 до 1:10. Полученные кристаллы собирают, как указано выше.
Подобно каберголину формы I, форма II демонстрирует значительное ингибирующее действие на пролактин и обладает терапевтическими свойствами, что делает возможным лечение пациентов, имеющих патологию состояний, связанную с аномальным уровнем пролактина, и поэтому полезна для лечения человека и/или в ветеринарной практике. Каберголин активен также в отдельности либо в сочетании при лечении возвратной обструкции дыхательных путей, регулировании внутриглазного давления и лечении глаукомы. Каберголин используется также в области ветеринарии в качестве антипролактинового средства и для резкого сокращения пролиферации позвоночных животных. Некоторые применения каберголина описаны, например, в №09948484, \УО9936095. США5705510, №09505176, ЕР040325. Форма II согласно изобретению в особенности полезна при лечении болезни Паркинсона (ΡΌ - ПБ), синдрома усталых ног (КЕ8 - УНС), лечении заболеваний, подобных прогрессирующему супрануклеарному параличу (Ρ8Ρ - ПСП) и мультисистемной атрофии (М8А - МСА). Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения болезни Паркинсона (ПБ), синдрома усталых ног (УНС), прогрессирующего супрануклеарного паралича (ПСП) и мультисистемной атрофии (МСА), который включает введение пациенту эффективного количества каберголина формы II.
Каберголин формы II по настоящему изобретению может применяться способом, аналогичным способу приёма каберголина формы I; следовательно, специалист в области лечения заболеваний ЦНС способен без дополнительного эксперимента установить соответствующую схему лечения с введением соединения по изобретению. Доза, способ и схема введения со единений по данному изобретению особо не ограничиваются и будут изменяться в зависимости от используемого конкретного соединения. Так, формы II по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим способом, предпочтительно перорально. Для лечения заболеваний ЦНС доза может быть, например, в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/пациент/день, предпочтительно 2-4 мг ежедневно в качестве монотерапии и 2-6 мг ежедневно в качестве дополнительной терапии. Действующая используемая доза меняется в зависимости от конкретной формы представления композиции, способа введения и требующего лечения конкретного заболевания. При определении дозы учитываются многие факторы, изменяющие действие лекарственного средства, включая возраст, массу, пол, диету и физическое состояние пациента. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции (составы), содержащие эффективное количество формы II в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями или добавками. Например, форма II по изобретению может быть составлена в виде таблеток, пилюль, порошковых смесей, капсул, средств для инъекции, растворов, суспензий, суппозиториев, эмульсий, дисперсий, пищевых премиксов и в других подходящих формах. Форма II может также производиться в форме стерильных твёрдых композиций, например высушенных сублимацией, при необходимости объединённых с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие твёрдые композиции могут быть восстановлены стерильной водой, физиологическим раствором или смесью воды и органического растворителя, такого как пропиленгликоль, этанол и тому подобное, или какойнибудь другой стерильной средой для инъекций непосредственно перед применением для парентерального введения в виде суспензии (микродисперсии) или в растворе.
Характерными фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, маннит, мочевина, декстраны, лактоза, картофельный и кукурузный крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, этилцеллюлоза, поли(винилпирролидон), карбонат кальция, этилолеат, изопропилмиристат, бензилбензоат, карбонат натрия, желатин, карбонат калия, кремневая кислота. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичные вспомогательные вещества, такие как эмульгаторы, консерванты, смачивающие средства и тому подобное, как, например, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленмоностеарат, глицерилтрипальмитат, сульфосукцинат диоктилнатрия и тому подобное.
Пример 1.
Масло, полученное путём очистки на хроматографической колонке после конечной ста дии синтеза по схеме, соответствующей способу синтеза, описанному в Еиг. I. Меб. СНст.. 24, 421, (1989), и содержащее 37 г чистого каберголина, растворяют в 600 мл диэтилового эфира. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на СР/Р фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл диэтилового эфира и собранный раствор, сконцентрированный до объёма порядка 80 мл, переносят в реактор и охлаждают при -5°С 1-4 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический твёрдый осадок промывают 50 мл диэтилового эфира, предварительно охлаждённого при -5°С. Полученные кристаллы затем сушат в вакууме при 35°С до постоянной массы. Выход составляет примерно 70% в расчёте на содержание исходного чистого каберголина. Полученная кристаллическая форма II, имеющая полиморфную чистоту >98%, идентифицирована путём ДРЛ, ДСК, ИК и ЯМР, результаты приведены на фиг. 1-4, соответственно.
Пример 2.
Масло, содержащее 35 г чистого каберголина, растворяют в 210 мл метилацетата. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на СР/Р фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл метилацетата и собранный раствор, сконцентрированный до объёма порядка 80 мл, переносят в реактор и охлаждают при -10°С 1-3 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический твёрдый осадок промывают 50 мл метилацетата, предварительно охлаждённого при -10°С. Кристаллы сушат затем в вакууме при 35°С до постоянной массы, выход составляет примерно 70%. Данные анализа такие же, как в случае примера 1.
Пример 3.
Масло, содержащее 38,6 г чистого каберголина, растворяют в 850 мл этилаля. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на СР/Р фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл этилаля, собранный раствор, сконцентрированный до объёма порядка 100 мл, переносят в реактор и охлаждают при -5°С 1-4 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический твёрдый осадок промывают 50 мл этилаля, предварительно охлаждённого при -5°С. Кристаллы сушат затем в вакууме при 35°С до постоянной массы, выход составляет порядка 50%. Данные анализа такие же, как в случае примера 1.
Пример 4.
Масло, содержащее 30,5 г чистого каберголина, растворяют в 650 мл метилтретбутилового эфира. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на СЕ/Е фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл метилтретбутилового эфира. Собранный раствор, сконцентрированный до объёма порядка 100 мл, переносят в реактор и охлаждают при -5°С 1; 2 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический твёрдый осадок промывают 50 мл метилтретбутилового эфира, предварительно охлаждённого при -5°С. Кристаллы, образующие, по-видимому, сольватированную форму, сушат в вакууме при 35°С, получая форму II, выход примерно 75%. Данные анализа такие же, как в случае примера
1.
Пример 5.
Смесь 200 мг формы I и эквивалентного количества формы II добавляют к 50 мл нгексана при 25°С. Суспензию перемешивают примерно 12 ч, затем фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме. Собранные кристаллы идентифицируют теми же аналитическими способами, что и чистую форму II. Данные анализа такие же, как в случае примера 1.
Пример 6.
Смесь 50 мг формы I и 350 мг формы II добавляют к 5 мл диэтилового эфира при -5°С. Суспензию перемешивают примерно 12 ч, затем фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме. Собранные кристаллы идентифицируют теми же аналитическими способами, что и чистую форму II. Данные анализа такие же, как в случае примера 1.

Claims (10)

  1. 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 °С
    Й 7 Ϊ б ΐ 1Й НВ ТГ'мив
    Фиг.
  2. 2 по п.1, которая является безводной, несольватированной и имеет процентную чистоту выше чем 85%.
  3. 3. Кристаллическая форма II каберголина по п.1, которая является безводной, несольватированной и имеет процентную чистоту выше чем 98%.
  4. 4. Кристаллическая форма II каберголина, имеющая порошковую рентгенограмму согласно фиг. 1.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество кристаллической формы II, как определено в любом из пи. 1-4, в сочетании с одним или более фармацевтическими приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями или добавками.
  6. 6. Способ получения формы II каберголина, как определено в любом из пи. 1-4, включающий кристаллизацию требуемой формы II из раствора сырого каберголина в органическом растворителе при низкой температуре.
  7. 7. Способ по п.6, в котором органическим растворителем является кетон, ацеталь, линейный простой эфир, сложный эфир или их смесь.
  8. 8. Способ по п.6 или 7, в котором растворитель представляет диэтиловый эфир или метилтретбутиловый эфир.
  9. 9. Способ получения формы II каберголина, как определено в любом из пи. 1-4, включающий суспендирование смеси каберголина форм I и II в растворителе при температуре ниже приблизительно 30°С.
  10. 10. Способ по п.9, в котором растворитель представляет диэтиловый эфир или н-гексан.
EA200201017A 2000-03-24 2001-03-19 Кристаллическая форма ii каберголина EA004376B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0007307.2A GB0007307D0 (en) 2000-03-24 2000-03-24 Crystalline form || of cabergoline
PCT/EP2001/003098 WO2001072747A1 (en) 2000-03-24 2001-03-19 Crystalline form ii of cabergoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201017A1 EA200201017A1 (ru) 2003-02-27
EA004376B1 true EA004376B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=9888432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201017A EA004376B1 (ru) 2000-03-24 2001-03-19 Кристаллическая форма ii каберголина

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6673806B2 (ru)
EP (1) EP1280803B1 (ru)
JP (1) JP2003528874A (ru)
KR (1) KR20020081492A (ru)
CN (1) CN1221550C (ru)
AR (1) AR048279A1 (ru)
AT (1) ATE282038T1 (ru)
AU (1) AU783064B2 (ru)
BR (1) BR0109508A (ru)
CA (1) CA2399540A1 (ru)
CZ (1) CZ20023177A3 (ru)
DE (1) DE60107074T2 (ru)
DK (1) DK1280803T3 (ru)
EA (1) EA004376B1 (ru)
EE (1) EE200200544A (ru)
ES (1) ES2231461T3 (ru)
GB (1) GB0007307D0 (ru)
HK (1) HK1052692B (ru)
HU (1) HUP0300389A3 (ru)
IL (1) IL151670A0 (ru)
MX (1) MXPA02009284A (ru)
MY (1) MY126071A (ru)
NO (1) NO20024527L (ru)
NZ (1) NZ521314A (ru)
PE (1) PE20011087A1 (ru)
PL (1) PL358252A1 (ru)
PT (1) PT1280803E (ru)
SI (1) SI1280803T1 (ru)
SK (1) SK13572002A3 (ru)
WO (1) WO2001072747A1 (ru)
ZA (1) ZA200207151B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007308D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing crystalline form | of cabergoline
GB0007309D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
GB0007307D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form || of cabergoline
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10053397A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
AU2003218753A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Pharmacia Corporation Process for preparing crystalline form i of cabergoline
IL155545A (en) * 2003-04-21 2009-12-24 Finetech Pharmaceutical Ltd Solvate form of cabergoline
WO2004101510A2 (en) * 2003-05-08 2004-11-25 Ivax Corporation Polymorphs of cabergoline
GB0409785D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Resolution Chemicals Ltd Preparation of cabergoline
US7339060B2 (en) 2005-03-23 2008-03-04 Resolution Chemicals, Ltd. Preparation of cabergoline
GB0505965D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Resolution Chemicals Ltd Preparation of cabergoline
EP1953157A1 (en) 2007-01-31 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of cabergoline
US20130163062A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Mechanical smart window with continuously tunable transmission

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US144516A (en) * 1873-11-11 Improvement in faucets
US187013A (en) * 1877-02-06 Improvement in ovens for gas-stoves
US149067A (en) * 1874-03-31 Improvement in steam-engine valve-gears
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
GB2103603B (en) * 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB0007307D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form || of cabergoline
GB0007309D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
GB0007308D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing crystalline form | of cabergoline
GB0007376D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6673806B2 (en) 2004-01-06
NO20024527D0 (no) 2002-09-20
BR0109508A (pt) 2002-12-17
CA2399540A1 (en) 2001-10-04
ATE282038T1 (de) 2004-11-15
HK1052692B (zh) 2006-03-03
NZ521314A (en) 2004-05-28
PT1280803E (pt) 2005-02-28
AU4248201A (en) 2001-10-08
ES2231461T3 (es) 2005-05-16
PL358252A1 (en) 2004-08-09
EP1280803A1 (en) 2003-02-05
HK1052692A1 (en) 2003-09-26
DE60107074D1 (de) 2004-12-16
SI1280803T1 (en) 2005-04-30
CZ20023177A3 (cs) 2003-03-12
ZA200207151B (en) 2003-09-05
GB0007307D0 (en) 2000-05-17
AR048279A1 (es) 2006-04-19
EP1280803B1 (en) 2004-11-10
US20040072855A1 (en) 2004-04-15
HUP0300389A2 (hu) 2003-07-28
DK1280803T3 (da) 2005-01-24
CN1418213A (zh) 2003-05-14
KR20020081492A (ko) 2002-10-26
CN1221550C (zh) 2005-10-05
SK13572002A3 (sk) 2003-04-01
JP2003528874A (ja) 2003-09-30
US6800635B2 (en) 2004-10-05
DE60107074T2 (de) 2005-10-20
WO2001072747A1 (en) 2001-10-04
MY126071A (en) 2006-09-29
EE200200544A (et) 2004-04-15
HUP0300389A3 (en) 2004-08-30
EA200201017A1 (ru) 2003-02-27
NO20024527L (no) 2002-09-20
AU783064B2 (en) 2005-09-22
US20030187013A1 (en) 2003-10-02
PE20011087A1 (es) 2001-10-04
MXPA02009284A (es) 2003-03-12
IL151670A0 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004376B1 (ru) Кристаллическая форма ii каберголина
US6680327B2 (en) Crystalline form VII of cabergoline
KR100827558B1 (ko) 카베르골린의 결정성 형태 ｉ의 제조방법
CN116239592A (zh) 一种阿哌沙班与没食子酸共晶溶剂合物
EP3867264A1 (en) Solid state forms of voclosporin
JP4000397B2 (ja) モルヒネ−６−グルクロニドの新しい結晶形熊
KR20080077618A (ko) 정제된 결정체 ｃｃｉ-779 의 제조 방법
MXPA99011018A (en) Sulfate salt of an hiv protease inhibitor having an improved oral absorption and bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU