JP2003528874A - カベルゴリンの結晶形ｉｉ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カベルゴリン結晶形ＩＩ、それを含有する医薬組成物、およびその製造法を開示する。該方法は、低温において有機溶媒中の粗カベルゴリンの溶液から結晶化するか、または約３０℃未満の温度で溶媒中のカベルゴリン結晶形ＩおよびＩＩの混合物をスラリー法に付すことを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、カベルゴリンの新規結晶形、その医薬組成物、および単独かまたは
組合せた、治療に有効な薬剤としてのその使用に関する。本発明の他の局面は、
この結晶形の製造方法に関する。

【０００２】 カベルゴリンは、Ｄ２ドーパミン受容体と相互作用するエルゴリン誘導体であ
り、種々の有効な医薬活性を有し、高プロラクチン血症、中枢神経系疾患（ＣＮ
Ｓ）および他の関連疾患の治療に使用されている。

【０００３】 カベルゴリンは、米国特許第４５２６８９２号において開示され、特許請求さ
れている１（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルウレアの総称である。カベルゴリン分
子の合成は、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２４， ４２１（１９
８９）およびＧＢ−２１０３６０３−Ｂにも記載されている。

【０００４】 我々の研究の間に、カベルゴリンは、周囲条件下に少なくとも２つの結晶形で
存在しうることを我々は見い出した。１つの結晶形（結晶形Ｉ）は、無水非溶媒
和形であり、我々の知る限り、それは現在までに文献において報告されている唯
１つの結晶形である。結晶形ＩＩも無水非溶媒和形である。

【０００５】 従って、本発明は、カベルゴリンの新規多形体（結晶形ＩＩ）およびその製造
に関する。他の局面は、＞９０％、好ましくは＞９９％の多形純度％を有するカ
ベルゴリン結晶形ＩＩのサンプルに関する。本発明はさらに、カベルゴリン結晶
形ＩＩの医薬組成物、および治療薬としてのその使用も提供する。

【０００６】 （図面の簡単な説明） 図１は、カベルゴリン結晶形ＩＩのＸＲＤ粉末パターンを示す図である。 図２は、カベルゴリン結晶形ＩＩのＤＳＣ曲線を示す図である。 図３は、カベルゴリン結晶形ＩＩのＩＲスペクトルを示す図である（試料はＫ
Ｂｒ粉末法によって調製した）。 図４は、カベルゴリン結晶形ＩＩの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図で
ある。

【０００７】 結晶形ＩＩは、−７０℃から＋３０℃の温度範囲で熱力学的に最も安定な多形
体である。それは、粗物質から出発して、低温においていくつかの溶媒から結晶
化することによって、容易に製造することができる。または、３０℃未満の温度
において、溶媒中の結晶形ＩおよびＩＩの混合物のスラリーによって、それを製
造することもできる。カベルゴリン結晶形ＩＩの重要性は、主として（限定的で
はない）熱力学的安定性である。

【０００８】 それの高安定性に加えて、結晶形ＩＩは、広範囲の温度において種々の溶媒を
使用して結晶化することによって製造しうるので、結晶形Ｉより有利である。

【０００９】 特性決定 Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）分光
分析法、およびソリッドステート（固体）^１３Ｃ−ＮＭＲを使用して、新規結晶
形を特性決定した。

【００１０】 Ｘ線粉末回折 Ｘ線粉末回折は、Ｓｃｉｎｔａｇ ＤＭＳ／ＮＴ（コピーライト） Ｖｅｒ
１．３０ａおよび１．３６ｂでそれぞれ操作されるＳｃｉｎｔａｇ Ｘ１または
Ｘ２ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、およびＭｉ
ｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ ＮＴ ４．０（商標）ソフトウエアを使用し
て行った。該システムは、１．５４０６オングストロームのＣｕＫα１発光を与
えるために４５ｋＶおよび４０ｍＡに維持した銅Ｘ線源、およびソリッドステー
トペルティエ冷却検出器を使用した。ビーム開口は、２から４ｍｍの管開き（ｔ
ｕｂｅ ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）および散乱防止スリットおよび０．５から０．
３ｍｍ幅の検出器散乱防止及び受光スリットを使用して調節した。データは、１
秒／点のカウント時間を有する０．０３°／点のステップスキャンを使用して２
から４０°の２θを収集した。試料を、乳棒および乳鉢を使用して手で粉砕し、
１２ｍｍ（直径）×０．５ｍｍのキャビティーを有するアルミニウム試料皿に入
れた。

【００１１】 ＤＳＣ 示差走査熱量測定法の測定値は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＡ ４０００熱分析シス
テムで得た。約８．５ｍｇの試料を正確に計量して、ＤＳＣパンに入れた。パン
を気密封止し、パンの蓋にピンホールを開けた。ピンホールの使用は、圧力解放
を可能にし、しかも熱反応が管理条件下に進行することを確実にする。試料をＤ
ＳＣ炉に導入し、次に、５℃／分の速度で加熱して、最終温度１３５℃にする。

【００１２】 ＩＲ分光分析法 カベルゴリン結晶形ＩＩのＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆ
Ｔ−ＩＲ分光光度計ＰＡＲＡＧＯＮ １０００で得た。試料をＫＢｒ粉末法によ
って調製し、反射率（ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）におけるスペクトルを記録した
。

【００１３】 ソリッドステート^１３Ｃ−ＮＭＲ ソリッドステート設備および可変温度マジックアングルスピニングプローブを
取り付けたＭＳＬ ３００ Ｂｒｕｋｅｒ装置によって、ソリッドステート^１３ Ｃ−ＮＭＲスペクトルを得た。５０ＫＨｚのデカプリング・フィールドおよびシ
ングル・パルス・マジックアングルスピニング実験によって、１０から１００レ
コードのリサイクル時間で、交差分極実験を行った。

【００１４】 ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲおよびＮＭＲ曲線をそれぞれ図１から４に示す。

【００１５】 結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターン（図１）は、約８．５、９．４、１１．６
、１６．５および２１．５度２θにおいて有効な特徴的ピークを有する結晶構造
を示す。

【００１６】 結晶形ＩＩのＤＳＣ曲線（図２）は、約９６から１０２℃における融解吸熱量
を示す。インテグレーテッド（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）融解吸熱量は、約７０Ｊ
／ｇの融解熱を有する。

【００１７】 結晶形ＩＩのＩＲスペクトルを図３に示す。それは、カルボニル伸縮による約
１６７０および１６９０ｃｍ^−１における特徴的なダブルバンドを示す。

【００１８】 結晶形ＩＩのソリッドステート^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、図４に示す。

【００１９】 これらのデータは、カベルゴリン結晶形ＩＩが、ＸＲＤ、ＩＲ、およびソリッ
ドステート^１３Ｃ−ＮＭＲ法によって結晶形Ｉから容易に識別できる結晶多形体
であることを示す。ＤＳＣも、他の分析法と組み合わせた場合に、２つの多形体
を識別する方法である。

【００２０】 カベルゴリン結晶形Ｉは、Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ， ５０（３）， １７５−
１７８（１９９５）に報告されている。しかし、本出願人の知る限り、他の結晶
形は報告されていない。

【００２１】 要約すれば、カベルゴリンは少なくとも２つの結晶形で存在する。結晶形Ｉ（
融点：ＤＳＣにより９８から１０５℃、融解熱：約６０Ｊ／ｇ）は、特徴的な粉
末ＸＲＤパターン、および結晶形ＩＩと極めて異なるＩＲスペクトルを有する結
晶である。

【００２２】 結晶形ＩＩは、特徴的な粉末ＸＲＤパターンおよびＩＲスペクトルを有する結
晶である（融点：ＤＳＣにより９６から１０２℃、融解熱：約７０Ｊ／ｇ）。

【００２３】 本発明は、有機溶媒または有機溶媒混合物からの結晶化による、結晶形ＩＩの
固形物を製造する方法も提供する。該方法は、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ．， ２４， ４２１（１９８９）に記載されている合成によって油状物と
して得られる粗最終カベルゴリンを、好適な量の有機溶媒に溶解させることを含
む。好適な有機溶媒は、ケトン、アセタール、エーテル、エステルおよびそれら
の混合物を包含する。ケトンおよびエステルは、アセトン、メチルエチルケトン
、酢酸メチルのような、直鎖または分岐鎖Ｃ_３〜Ｃ_６ケトン、Ｃ_２〜Ｃ_４エステ
ルを包含する。

【００２４】 エーテル溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルのような、直
鎖または分岐鎖Ｃ_４〜Ｃ_５エーテルを包含する。好ましい溶媒は、ジエチルエー
テル、酢酸メチル、ジエトキシメタン（エチラール）、メチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンである。次に、得られた溶液を濃
縮し、冷却する。溶液を約−５℃で１から７日間、好ましくは１から３日間維持
するのが好ましい。このようにして得た結晶を、一般法、例えば、減圧下の濾過
または遠心濾過によって回収し、次に、結晶を乾燥して、本発明のカベルゴリン
結晶形ＩＩを得ることができる。カベルゴリン結晶形ＩＩは、カベルゴリン結晶
形ＩおよびＩＩの混合物を、３０℃未満の温度でスラリー法に付すことによって
も製造することができる。

【００２５】 好ましくは、混合物を、ｎ−ヘキサンまたはジエチルエーテルのような有機脂
肪族直鎖Ｃ_４〜Ｃ_７アルカンまたはＣ_４〜Ｃ_５エーテル中、室温で撹拌する。混
合物において、結晶形Ｉ／結晶形ＩＩの比率は、好ましくは１０：１から１：１
０である。得られた結晶を前記のように収集した。

【００２６】 カベルゴリン結晶形Ｉと同様に、結晶形ＩＩは、プロラクチンに対して有意な
阻害作用を示し、異常プロラクチンレベルに関連した病理学的症状を有する患者
の治療を可能にする治療特性を有し、従って、ヒトおよび／または獣医学におい
て有効である。カベルゴリンは、可逆性閉塞性気道疾患の治療、眼内圧の調節、
および緑内障の治療においても、単独かまたは組合せにおいて活性である。獣医
学分野において、抗プロラクチン薬として、および脊椎動物の繁殖を劇的に減少
させることにおいて、使用することもできる。カベルゴリンのいくつかの用途は
、例えば、ＷＯ９９４８４８４、ＷＯ９９３６０９５、ＵＳ５７０５５１０、Ｗ
Ｏ９５０５１７６、ＥＰ０４０３２５に開示されている。

【００２７】 本発明の結晶形ＩＩは、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢不穏症候群（ＲＬＳ）
、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）および多全身性萎縮（Ｍｕｌｔｙｓｙｓｔｅｍｉｃ
ａｔｒｏｐｈｙ）（ＭＳＡ）の治療に特に有効である。従って、本発明の他の
局面は、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢不穏症候群（ＲＬＳ）、進行性核上麻痺
（ＰＳＰ）および多全身性萎縮（ＭＳＡ）を治療する方法に関し、該方法は、有
効量のカベルゴリン結晶形ＩＩを患者に投与することを含む方法である。

【００２８】 本発明のカベルゴリン結晶形ＩＩは、カベルゴリン結晶形Ｉと同じ方法で使用
することができ、従って、ＣＮＳ疾患の治療に精通した者は、不適当な実験を行
わずに、本発明の化合物の投与に関して適切な治療プロトコルを確認することが
できる。本発明の化合物の投与量、投与の方法および計画は特に限定されず、使
用される特定化合物によって変化する。従って、本発明の結晶形ＩＩは、好適な
投与経路、好ましくは経口によって投与することができる。ＣＮＳ疾患の治療に
関して、投与量は、例えば、約０．５から約５０ｍｇ／患者／日、好ましくは、
モノセラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として２から４ｍｇ／日、およびアジ
ュバントセラピー（ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）として２から６ｍｇ／
日で投与することができる。実際の用量は、処方された特定の組成物、投与経路
、および治療される特定の疾患によって変化する。患者の年齢、体重、性、食事
および健康状態を包含する、薬剤の作用を変化させる多くの要因を、用量を決め
る際に考慮する。

【００２９】 本発明は、有効量の結晶形ＩＩを、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される
担体、賦形剤、稀釈剤または補助剤と組合せて含有する医薬組成物（製剤）も提
供する。例えば、本発明の結晶形ＩＩは、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤
、注射可能剤、液剤、懸濁剤、坐剤、乳剤、分散剤、フードプレミックス（ｆｏ
ｏｄ ｐｒｅｍｉｘ）、および他の好適な形態に配合することができる。それは
、例えば、凍結乾燥し、必要であれば医薬的に許容される他の賦形剤と組み合わ
せた滅菌固体組成物の形態に製造することもできる。そのような固体組成物は、
非経口投与のために、滅菌水、生理食塩水、または水とプロピレングリコール、
エタノール等のような有機溶媒との混合物、または他のいくつかの滅菌注射可能
媒体を使用して、懸濁剤（ミクロ分散剤）としてまたは溶液状態において、使用
のすぐ前に再構成することができる。

【００３０】 医薬的に許容される担体は、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラ
クトース、ポテト澱粉およびトウモロコシ澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピ
ロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、
安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、珪酸である。医
薬製剤は、乳化剤、防腐剤、湿潤剤等のような非毒性補助物質、例えば、ソルビ
タンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモ
ノステアレート、グリセリルトリパルミテート、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリ
ウム等も含有することができる。

【００３１】 （実施例） 実施例１ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２４， ４２１（１９８９）に記
載されている製造法による合成経路の最終段階の後に、カラムクロマトグラフィ
ーで精製することによって得られ、純粋カベルゴリン３７ｇを含有する油状物を
、ジエチルエーテル６００ｍＬに溶解した。炭素１．８ｇおよび硫酸ナトリウム
１８ｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に、真空下にＧＦ／Ｆフィル
ターで濾過した。フィルターをジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄し、約８０ｍＬ
の容量に濃縮した収集した溶液を、反応器に移し、−５℃で１から４日間にわた
って冷却した。懸濁液を、真空下にガラスフィルターで濾過し、結晶質固体ケー
クを、−５℃で予備冷却したジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。次に、得ら
れた結晶を、恒量になるまで３５℃で真空乾燥した。収率は、純粋カベルゴリン
初期含有量に基づいて約７０％であった。多形純度＞９８％を有する得られた結
晶形ＩＩを、ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲおよびＮＭＲによって確認し、データをそれ
ぞれ図１から４に示す。

【００３２】 実施例２ 純粋カベルゴリン３５ｇを含有する油状物を、酢酸メチル２１０ｍＬに溶解し
た。炭素１．８ｇおよび硫酸ナトリウム１８ｇを添加し、混合物を室温で１時間
撹拌し、次に、真空下にＧＦ／Ｆフィルターで濾過した。フィルターを酢酸メチ
ル５０ｍＬで洗浄し、約８０ｍＬの容量に濃縮した収集した溶液を、反応器に移
し、−１０℃で１から３日間にわたって冷却した。懸濁液を、真空下にガラスフ
ィルターで濾過し、結晶質固体ケークを、−１０℃で予備冷却した酢酸メチル５
０ｍＬで洗浄した。次に、結晶を、恒量になるまで３５℃で真空乾燥した、収率
約７０％。分析データは実施例１と同じであった。

【００３３】 実施例３ 純粋カベルゴリン３８．６ｇを含有する油状物を、エチラール８５０ｍＬに溶
解した。炭素１．８ｇおよび硫酸ナトリウム１８ｇを添加し、混合物を室温で１
時間撹拌し、次に、真空下にＧＦ／Ｆフィルターで濾過した。フィルターをエチ
ラール５０ｍＬで洗浄し、約１００ｍＬの容量に濃縮した収集した溶液を、反応
器に移し、−５℃で１から４日間にわたって冷却した。懸濁液を、真空下にガラ
スフィルターで濾過し、結晶質固体ケークを、−５℃で予備冷却したエチラール
５０ｍＬで洗浄した。次に、結晶を、恒量になるまで３５℃で真空乾燥した、収
率約５０％。分析データは実施例１と同じであった。

【００３４】 実施例４ 純粋カベルゴリン３０．５ｇを含有する油状物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル６５０ｍＬに溶解した。炭素１．８ｇおよび硫酸ナトリウム１８ｇを添加
し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に、真空下にＧＦ／Ｆフィルターで濾過し
た。フィルターをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。約１０
０ｍＬの容量に濃縮した収集した溶液を、反応器に移し、−５℃で１から２日間
にわたって冷却した。懸濁液を、真空下にガラスフィルターで濾過し、結晶質固
体ケークを、−５℃で予備冷却したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで
洗浄した。形成された結晶、おそらくは溶媒和形を、３５℃で真空乾燥して、結
晶形ＩＩを得た、収率約７５％。分析データは実施例１と同じであった。

【００３５】 実施例５ ２００ｍｇの結晶形Ｉおよび同量の結晶形ＩＩの混合物を、ｎ−ヘキサン５０
ｍＬに２５℃で添加した。懸濁液を約１２時間撹拌し、次に、真空下にガラスフ
ィルターで濾過した。収集した結晶は、純粋な結晶形ＩＩであることを分析法に
よって確認した。分析データは実施例１と同じであった。

【００３６】 実施例６ ５０ｍｇの結晶形Ｉおよび３５０ｍｇの結晶形ＩＩの混合物を、ジエチルエー
テル５ｍＬに−５℃で添加した。懸濁液を約１２時間撹拌し、次に、真空下にガ
ラスフィルターで濾過した。収集した結晶は、純粋な結晶形ＩＩであることを分
析法によって確認した。分析データは実施例１と同じであった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 カベルゴリン結晶形ＩＩのＸＲＤ粉末パターンを示す図である。

【図２】 カベルゴリン結晶形ＩＩのＤＳＣ曲線を示す図である。

【図３】 カベルゴリン結晶形ＩＩのＩＲスペクトルを示す図である（試料はＫＢｒ粉末
法によって調製した）。

【図４】 カベルゴリン結晶形ＩＩのソリッドステート^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラメツラ，ジユリアーノ イタリー国、イ−26019・バイラテ、ピツ ツアーレ・エウローパ、１・ア (72)発明者 ウンガリ，マリオ イタリー国、イ−20129・ミラン、ビア・ ピエトロ・カルビ、10 (72)発明者 パンドルフイ，マルコ イタリー国、イ−20052・モンツア、ビ ア・デツラ・グエツリーナ、33 Ｆターム(参考） 4C064 AA16 CC02 DD08 FF02 GG01 HH07 4C086 AA01 AA04 CB20 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA22 ZA23 ZC04

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カベルゴリン結晶形ＩＩ。
2. 【請求項２】 無水、非溶媒和であり、８５％より高い純度パーセントを有
   する請求項１に記載のカベルゴリン結晶形ＩＩ。
3. 【請求項３】 無水、非溶媒和であり、９８％より高い純度パーセントを有
   する請求項１に記載のカベルゴリンの結晶形ＩＩ。
4. 【請求項４】 図１のＸＲＤ粉末パターンを有するカベルゴリン結晶形ＩＩ
   。
5. 【請求項５】 請求項１から４のいずれか１項に記載の結晶形ＩＩの有効量
   を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、稀釈剤または補助
   剤と組み合わせて含む医薬組成物。
6. 【請求項６】 請求項１から４のいずれか１項に記載のカベルゴリン結晶形
   ＩＩの製造方法であって、該方法が、低温において有機溶媒中の粗カベルゴリン
   の溶液から、目的とする結晶形ＩＩを結晶化することを含む方法。
7. 【請求項７】 有機溶媒が、ケトン、アセタール、直鎖エーテル、エステル
   、またはそれらの混合物である請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 溶媒がジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエー
   テルである請求項６または７に記載の方法。
9. 【請求項９】 請求項１から４のいずれか１項に記載のカベルゴリン結晶形
   ＩＩの製造方法であって、該方法が、約３０℃未満の温度で、溶媒中のカベルゴ
   リン結晶形ＩおよびＩＩの混合物をスラリー法に付すことを含む方法。
10. 【請求項１０】 溶媒がジエチルエーテルまたはｎ−ヘキサンである請求項
    ９に記載の方法。