JP2003528100A - カベルゴリンの結晶性形態ｉを調製するための方法 - Google Patents
カベルゴリンの結晶性形態ｉを調製するための方法Info
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Abstract
(57)【要約】
カベルゴリンの結晶性形態Ｉを生成するための方法であって、粗カベルゴリンを含むトルエン／ジエチルエーテル混合物から所望する形態を結晶化し、その後生じた結晶を回収して乾燥することを含む方法である。中間体として有用な、新しい溶媒和形態Ｖも提供する。
Description
【０００１】
本発明は、カベルゴリンの結晶性形態Ｉを調製するための新しい方法に関する
。
。
【０００２】
カベルゴリンはＤ２ドパミン受容体と相互作用するエルゴリン誘導体であって
、種々の有用な製薬活性を備え、過プロラクチン血症、中枢神経系疾患（ＣＮＳ
）及び他の関連疾患の治療において使用される。
、種々の有用な製薬活性を備え、過プロラクチン血症、中枢神経系疾患（ＣＮＳ
）及び他の関連疾患の治療において使用される。
【０００３】
カベルゴリンは、米国特許第４，５２６，８９２号において記述され、特許請
求されている１（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素の一般名である。カベルゴリ
ン分子の合成はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）
及びＧＢ−２，１０３，６０３−Ｂ号でも報告されている。カベルゴリンの無水
非溶媒和形態である結晶性カベルゴリン形態Ｉは、Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ，５０
（３），１７５−１７８（１９９５）に述べられているように、ジエチルエーテ
ルから結晶化によって調製された。
求されている１（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素の一般名である。カベルゴリ
ン分子の合成はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）
及びＧＢ−２，１０３，６０３−Ｂ号でも報告されている。カベルゴリンの無水
非溶媒和形態である結晶性カベルゴリン形態Ｉは、Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ，５０
（３），１７５−１７８（１９９５）に述べられているように、ジエチルエーテ
ルから結晶化によって調製された。
【０００４】
カベルゴリンと同様に、カベルゴリン形態Ｉはプロラクチンに対して有意の阻
害作用を示し、プロラクチンレベルの異常に関連した病的状態を有する患者を治
療することができる治療特性を備え、それ故人体医学及び／又は獣医学において
有用である。カベルゴリンはまた、可逆性閉鎖性気道疾患の治療において、眼内
圧を管理するため、及び緑内障の治療のために、単独で又は組合せとして活性で
ある。また、抗プロラクチン薬として及び脊椎動物の繁殖を劇的に低下させる上
で、獣医学の分野でも使用される。カベルゴリンのいくつかの用途が、例えばＷ
Ｏ９９４８４８４号、ＷＯ９９３６０９５号、米国特許第５７０５５１０号、Ｗ
Ｏ９５０５１７６号、ヨーロッパ特許第０４０，３２５号に記述されている。カ
ベルゴリン形態Ｉは、パーキンソン病（ＰＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の治
療、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び多発性全身性萎縮（ＭＳＡ）のような疾患
の治療において特に有用である。
害作用を示し、プロラクチンレベルの異常に関連した病的状態を有する患者を治
療することができる治療特性を備え、それ故人体医学及び／又は獣医学において
有用である。カベルゴリンはまた、可逆性閉鎖性気道疾患の治療において、眼内
圧を管理するため、及び緑内障の治療のために、単独で又は組合せとして活性で
ある。また、抗プロラクチン薬として及び脊椎動物の繁殖を劇的に低下させる上
で、獣医学の分野でも使用される。カベルゴリンのいくつかの用途が、例えばＷ
Ｏ９９４８４８４号、ＷＯ９９３６０９５号、米国特許第５７０５５１０号、Ｗ
Ｏ９５０５１７６号、ヨーロッパ特許第０４０，３２５号に記述されている。カ
ベルゴリン形態Ｉは、パーキンソン病（ＰＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の治
療、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び多発性全身性萎縮（ＭＳＡ）のような疾患
の治療において特に有用である。
【０００５】
我々は、開発の過程で、結晶性形態Ｉを調製するための新しい方法を発見した
。
。
【０００６】
従って、本発明は、カベルゴリンの形態Ｉを調製するための新しい方法及び中
間体として有用なカベルゴリンの新しい溶媒和形態Ｖに関する。
間体として有用なカベルゴリンの新しい溶媒和形態Ｖに関する。
【０００７】
（図面の簡単な説明）
図１は、カベルゴリン形態ＩのＸＲＤ粉末パターンである。
【０００８】
図２は、カベルゴリン形態ＩのＤＳＣ曲線である。
【０００９】
図３は、カベルゴリン形態Ｉ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）の
ＩＲスペクトルである。
ＩＲスペクトルである。
【００１０】
図４は、カベルゴリン形態Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【００１１】
図５は、カベルゴリン溶媒和形態ＶのＸＲＤ粉末パターンである。
【００１２】
図６は、カベルゴリン溶媒和形態ＶのＤＳＣ曲線である。
【００１３】
図７は、カベルゴリン溶媒和形態Ｖ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプ
ル）のＩＲスペクトルである。
ル）のＩＲスペクトルである。
【００１４】
図８は、カベルゴリン溶媒和形態Ｖの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【００１５】
形態Ｉは、粗物質から出発して、トルエン／ジエチルエーテル混合物からの結
晶化により、カベルゴリンの新しい溶媒和形態Ｖを通して、本発明に従って容易
に調製することができる。形態Ｉを調製するための本発明の方法は、そのより大
きな再現性の故にこれまでのものに比べて優越性を示す。
晶化により、カベルゴリンの新しい溶媒和形態Ｖを通して、本発明に従って容易
に調製することができる。形態Ｉを調製するための本発明の方法は、そのより大
きな再現性の故にこれまでのものに比べて優越性を示す。
【００１６】
特性指摘
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）分光
法及び固体１３Ｃ−ＮＭＲを使用して新しい形態を特徴付けた。
法及び固体１３Ｃ−ＮＭＲを使用して新しい形態を特徴付けた。
【００１７】
Ｘ線粉末回折法
それぞれＳｃｉｎｔａｇ ＤＭＳ／ＮＴ（コピーライト） Ｖｅｒ １．３０
ａ及び１．３６ｂの下で操作するＳｃｉｎｔａｇ Ｘ１又はＸ２ Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかと、Ｍｉｃｒｏｓｏｆ
ｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ ＮＴ ４．０（商標）ソフトウエアを使用して、粉末Ｘ線
回折を実施した。システムは、１．５４０６オングストロームのＣｕΚα１の放
出を提供するために４５ｋＶ及び４０ｍＡに維持した銅Ｘ線源と固体ペルチエ冷
却検出器を使用した。２及び４ｍｍのチューブ分岐（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）散
乱防止スリットと０．５及び０．３ｍｍの幅の検出器散乱防止受光スリットを使
用して、ビームの口を制御した。０．０３°／ポイントの段階走査で、１秒／ポ
イントの計数時間を用いて２°から３０°の２−シータのデータを収集した。乳
棒と乳鉢を用いてサンプルを手で摩砕し、１２ｍｍ（直径）×０．５ｍｍのキャ
ビティーを備えたアルミニウムサンプルトレーに充填した。
ａ及び１．３６ｂの下で操作するＳｃｉｎｔａｇ Ｘ１又はＸ２ Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかと、Ｍｉｃｒｏｓｏｆ
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回折を実施した。システムは、１．５４０６オングストロームのＣｕΚα１の放
出を提供するために４５ｋＶ及び４０ｍＡに維持した銅Ｘ線源と固体ペルチエ冷
却検出器を使用した。２及び４ｍｍのチューブ分岐（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）散
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用して、ビームの口を制御した。０．０３°／ポイントの段階走査で、１秒／ポ
イントの計数時間を用いて２°から３０°の２−シータのデータを収集した。乳
棒と乳鉢を用いてサンプルを手で摩砕し、１２ｍｍ（直径）×０．５ｍｍのキャ
ビティーを備えたアルミニウムサンプルトレーに充填した。
【００１８】
ＤＳＣ
Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＡ ４０００熱分析システムで示差走査熱量測定を行った
。約８．５ｍｇのサンプルを正確に計ってＤＳＣパンに入れた。パンを密封し、
パンの蓋に針穴をあけた。針穴の使用は圧の放出を可能にし、なお且つ制御され
た条件下で熱反応が進行することを保証する。サンプルをＤＳＣ炉に入れ、その
後５℃／分の割合で最終温度１３５℃まで加熱した。
。約８．５ｍｇのサンプルを正確に計ってＤＳＣパンに入れた。パンを密封し、
パンの蓋に針穴をあけた。針穴の使用は圧の放出を可能にし、なお且つ制御され
た条件下で熱反応が進行することを保証する。サンプルをＤＳＣ炉に入れ、その
後５℃／分の割合で最終温度１３５℃まで加熱した。
【００１９】
ＩＲ分光法
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＦＴ−ＩＲ分光光度計ＰＡＲＡＧＯＮ １０００
でカベルゴリン形態Ｉ及び形態ＶのＩＲスペクトルを得た。サンプルは、反射ス
ペクトルを記録するＫＢｒ粉末手法によって調製した。
でカベルゴリン形態Ｉ及び形態ＶのＩＲスペクトルを得た。サンプルは、反射ス
ペクトルを記録するＫＢｒ粉末手法によって調製した。
【００２０】
固体１３Ｃ−ＮＭＲ
固体用設備と可変温度マジックアングルスピニングプローブを備えたＭＳＬ
３００ Ｂｒｕｋｅｒ装置で固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを得た。５０ｋＨｚ
のデカップリングフィールドおよび、１０から１００記録の範囲のリサイクル時
間でシングルパルスマジックアングルスピニング実験によって交差分極実験を実
施した。
３００ Ｂｒｕｋｅｒ装置で固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを得た。５０ｋＨｚ
のデカップリングフィールドおよび、１０から１００記録の範囲のリサイクル時
間でシングルパルスマジックアングルスピニング実験によって交差分極実験を実
施した。
【００２１】
形態Ｉに関するＸ線粉末回折パターン（図１）は、約９．７、１０．４及び２
４．８°２−シータで有用な独特のピークを持つ結晶構造を示す。形態ＩのＤＳ
Ｃ曲線（図２）は、約１００°から１０５℃で融解吸熱を示す。統合（ｉｎｔｅ
ｇｒａｔｅｄ）融解吸熱は約６０Ｊ／ｇの融解熱を持つ。
４．８°２−シータで有用な独特のピークを持つ結晶構造を示す。形態ＩのＤＳ
Ｃ曲線（図２）は、約１００°から１０５℃で融解吸熱を示す。統合（ｉｎｔｅ
ｇｒａｔｅｄ）融解吸熱は約６０Ｊ／ｇの融解熱を持つ。
【００２２】
形態ＩのＩＲスペクトルを図３に示す。
【００２３】
形態Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図４に示す。
【００２４】
これらのデータは、カベルゴリン形態ＩがＸＲＤ及び固体１３Ｃ−ＮＭＲ手法
によって容易に識別できる結晶性多形であることを示す。ＤＳＣとＩＲは多形を
特徴付けるための他の２つの有用な手法である。結晶性カベルゴリン形態Ｉを生
成するための本発明の方法は、トルエン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化
を特徴とする。方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１
９８９）に述べられている合成を通してオイルとして得た粗最終カベルゴリンを
、適当な量のトルエン／ジエチルエーテル混合物、好ましくは約１：１混合物中
に溶解することを含む。次に生じた溶液を−２５°から−９℃、好ましくは約−
１２℃の温度で１７時間冷却する。これらの条件において、一般的な手順によっ
て、例えば減圧下でのろ過又は遠心ろ過によって回収し、その後生じた固体をむ
らなく乾燥することによって形態Ｖと称されるトルエン溶媒和物を得る。次に生
じた形態Ｖの結晶をさらに乾燥して形態Ｉに転換する。本発明の方法に従って調
製したカベルゴリンの形態Ｉの結晶は、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞
９８％の多形純度を備える。トルエン溶媒和形態Ｖも本発明の対象である。形態
ＶについてのＸ線粉末回折パターン（図５）は結晶構造を示す。
によって容易に識別できる結晶性多形であることを示す。ＤＳＣとＩＲは多形を
特徴付けるための他の２つの有用な手法である。結晶性カベルゴリン形態Ｉを生
成するための本発明の方法は、トルエン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化
を特徴とする。方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１
９８９）に述べられている合成を通してオイルとして得た粗最終カベルゴリンを
、適当な量のトルエン／ジエチルエーテル混合物、好ましくは約１：１混合物中
に溶解することを含む。次に生じた溶液を−２５°から−９℃、好ましくは約−
１２℃の温度で１７時間冷却する。これらの条件において、一般的な手順によっ
て、例えば減圧下でのろ過又は遠心ろ過によって回収し、その後生じた固体をむ
らなく乾燥することによって形態Ｖと称されるトルエン溶媒和物を得る。次に生
じた形態Ｖの結晶をさらに乾燥して形態Ｉに転換する。本発明の方法に従って調
製したカベルゴリンの形態Ｉの結晶は、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞
９８％の多形純度を備える。トルエン溶媒和形態Ｖも本発明の対象である。形態
ＶについてのＸ線粉末回折パターン（図５）は結晶構造を示す。
【００２５】
溶媒和形態ＶのＤＳＣ曲線（図６）は、約６０°から６５℃で融解吸熱を示す
。
。
【００２６】
溶媒和形態ＶのＩＲスペクトルを図７に示す。
【００２７】
形態Ｖの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図８に示す。
【００２８】
これらのデータは、カベルゴリン溶媒和形態ＶがＸＲＤ、ＤＳＣ及び固体１３
Ｃ−ＮＭＲ手法によって容易に識別できることを示す。もう１つ別の分析手法と
組み合わせたＩＲは、溶媒和物を同定するもう１つの方法である。
組み合わせたＩＲは、溶媒和物を同定するもう１つの方法である。
【００２９】
本発明の溶媒和物Ｖは、カベルゴリン１モルにつきトルエン約０．５モルの一
定組成を持つ真の溶媒和物である。
定組成を持つ真の溶媒和物である。
【００３０】
実施例１
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）に述べられて
いる調製法に従った合成経路の最終段階後に、クロマトグラフィーカラムでの精
製によって得た、純粋なカベルゴリン１００ｇを含むオイルをトルエンに溶解し
て、カベルゴリントルエン溶液２４３ｇを生成した。あらかじめ−１２℃に冷却
しておいた反応器に溶液を入れ、トルエン１８２ｇを加えて、この溶媒中２３．
５％ｗ／ｗのカベルゴリン濃度を得た。再び−１２℃に冷却したあと、ジエチル
エーテル３６２ｍｌを加えた。混合物を再び−１２℃に冷却し、この温度で約１
７時間攪拌した。得られた沈殿物を真空下でろ過し、滑らかに乾燥した。生じた
結晶溶媒和形態ＶをＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲによって同定し、データを
それぞれ図５から８に示している。
いる調製法に従った合成経路の最終段階後に、クロマトグラフィーカラムでの精
製によって得た、純粋なカベルゴリン１００ｇを含むオイルをトルエンに溶解し
て、カベルゴリントルエン溶液２４３ｇを生成した。あらかじめ−１２℃に冷却
しておいた反応器に溶液を入れ、トルエン１８２ｇを加えて、この溶媒中２３．
５％ｗ／ｗのカベルゴリン濃度を得た。再び−１２℃に冷却したあと、ジエチル
エーテル３６２ｍｌを加えた。混合物を再び−１２℃に冷却し、この温度で約１
７時間攪拌した。得られた沈殿物を真空下でろ過し、滑らかに乾燥した。生じた
結晶溶媒和形態ＶをＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲによって同定し、データを
それぞれ図５から８に示している。
【００３１】
収率は純粋カベルゴリンの初期含量に基づき約４５％（ｗ／ｗ）であった。
【００３２】
実施例２
実施例１で得た結晶溶媒和形態Ｖを真空下で４０℃から真空下で６５℃までの
温度で乾燥した。乾燥後、生じた結晶形態ＩをＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲ
によって同定し、データをそれぞれ図１から４に示している。収率は純粋カベル
ゴリンの初期含量に基づき約４０％（ｗ／ｗ）であった。検定した多形純度は＞
９８％であった。
温度で乾燥した。乾燥後、生じた結晶形態ＩをＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲ
によって同定し、データをそれぞれ図１から４に示している。収率は純粋カベル
ゴリンの初期含量に基づき約４０％（ｗ／ｗ）であった。検定した多形純度は＞
９８％であった。
【００３３】
【図１】
カベルゴリン形態ＩのＸＲＤ粉末パターン。
【図２】
カベルゴリン形態ＩのＤＳＣ曲線。
【図３】
カベルゴリン形態Ｉ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）のＩＲスペ
クトル。
クトル。
【図４】
カベルゴリン形態Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図５】
カベルゴリン溶媒和形態ＶのＸＲＤ粉末パターン。
【図６】
カベルゴリン溶媒和形態ＶのＤＳＣ曲線。
【図７】
カベルゴリン溶媒和形態Ｖ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）のＩ
Ｒスペクトル。
Ｒスペクトル。
【図８】
カベルゴリン溶媒和形態Ｖの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｂ０１Ｄ 9/02 ６１５ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６１５Ａ
６１７ ６１７
６１８ ６１８Ｂ
６２１ ６２１
// Ａ６１Ｋ 31/48 Ａ６１Ｋ 31/48
Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00
11/08 11/08
15/16 １７１ 15/16 １７１
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25/16 25/16
25/28 25/28
27/06 27/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
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ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ウンガーリ，マリオ
イタリー国、イ−20129・ミラン、ビア・
ピエトロ・カルビ、10
(72)発明者 ラメツラ，ジユリアーノ
イタリー国、イ−26019・バイラーテ、ピ
アツツア・レ・エウロパ、１・アー
(72)発明者 パツランツア，ジヤンフランコ
イタリー国、イ−20144・ミラン、ビア・
サボーナ、94／アー
Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA07 AA19 BB04 CC09
DD02 EE02 HH08 HH09 JJ01
KK01 LL01 PP01
4C086 AA03 AA04 CB20 ZA02 ZA15
ZA33 ZA51 ZA59 ZA86 ZC02
ZC41
Claims (9)
- 【請求項１】 カベルゴリンの形態Ｉを生成するための方法であって、粗カ
ベルゴリンを含むトルエン／ジエチルエーテル混合物から所望する結晶性形態を
結晶化し、その後生じた結晶を回収して乾燥することを含む方法。 - 【請求項２】 結晶化が、トルエン／ジエチルエーテル混合物中に粗カベル
ゴリンを溶解し、生じた溶液を冷却して、生じた図５のＸＲＤ粉末パターンを備
えるカベルゴリンの溶媒和形態Ｖを収集し、乾燥することによって溶媒和物をカ
ベルゴリン形態Ｉに転換することを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 トルエン／ジエチルエーテル混合物が１：１混合物である、
請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】 トルエン／ジエチルエーテル混合物を−２５°から−９℃の
温度に冷却する、請求項２又は３に記載の方法。 - 【請求項５】 トルエン／ジエチルエーテル混合物を約−１２℃の温度に冷
却する、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 図５のＸＲＤ粉末パターンを備えるカベルゴリンの溶媒和形
態Ｖ。 - 【請求項７】 請求項６で定義するようなカベルゴリンの溶媒和形態Ｖを生
成する方法であって、トルエン／ジエチルエーテル混合物中に粗カベルゴリンを
溶解し、生じた溶液を冷却して、生じたカベルゴリンの溶媒和形態Ｖを収集する
ことを含む方法。 - 【請求項８】 トルエン／ジエチルエーテル混合物が１：１混合物である、
請求項９に記載の方法。 - 【請求項９】 トルエン／ジエチルエーテル混合物を−２５°から−１２℃
の温度に冷却し、減圧下でのろ過によって又は遠心ろ過によって溶媒和形態Ｖを
収集し、その後生じた固体をむらなく乾燥することを含む、請求項７又は８に記
載の方法。
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Cited By (2)
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