KR20020081587A - 카베르골린의 결정성 형태 ｉ의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 원료 카베르골린을 함유하는 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물로부터 바람직한 형태를 결정화하고, 생성된 결정을 회수한 다음, 건조시킴을 포함하는 카베르골린의 결정 형태 Ｉ의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 중간체로서 유용한 카베르골린의 신규한 용매화물 형태 V도 제공된다.

Description

카베르골린의 결정성 형태 Ｉ의 제조방법{Process for preparing crystalline form I of cabergoline}

본 발명은 카베르골린의 결정성 형태 Ｉ의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

카베르골린은 D2 도파민 수용체와 상호작용하는 에르골린 유도체로서 상이한 유용한 약제학적 활성들을 가지고, 고 프로락틴 혈증, 중추신경계 질환(CNS) 및 기타 관련 질환의 치료에 사용되고 있다.

카베르골린은 미국 특허 제4,526,892호에 기재되어 있고, 동일 특허에서 청구된 1((6-알릴에르골린-8베타-일)-카보닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸우레아의 일반명이다. 또한, 카베르골린 분자의 합성이 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989) 및 영국 특허공보 제2,103,603호]에 보고되어 있다.

무수의 비용매화된 카베르골린의 결정성 형태 Ｉ은 문헌[참조: Il Farmaco, 50 (3), 175-178(1995)]에 기재되어 있는 바와 같이 디에틸 에테르로부터 결정화에 의해 제조된다.

카베르골린과 같은 카베르골린 형태 Ｉ은 프로락틴에 대하여 현저한 억제효과를 나타내며 비정상적인 프로락틴 수준과 관련된 병리학적 상태를 가진 환자를 치료할 수 있는 치료적 성질을 가져서, 사람 및/또는 동물용 의약품으로 유용하다. 또한, 카베르골린은 단독으로 또는 병용하여 가역성 폐쇄성 기도 질병의 치료, 안내압의 조절 및 녹내장의 치료에 활성이다. 또한, 항프로락틴 제재로서 수의학 분야에서 사용되거나 척추 동물의 증식을 크게 억제하는 데 사용된다.

카베르골린 형태 Ｉ의 몇몇 용도는 국제 공개특허공보 제99/48484호, 국제 공개특허공보 제99/36095호, 미국 특허 제5,705,510호, 국제 공개특허공보 제95/05176호, 유럽 공개특허공보 제0 040 325호에 기재되어 있다.

카베르골린 형태 Ｉ은 파킨슨병(PD), 하지 불안 증후군(RLS), 진행성 핵상 신경마비(PSP), 전신성 위축(MSA)과 같은 질병의 치료에 특히 유용하다.

좀 더 개량된 발명을 수행하던 중, 카베르골린의 결정성 형태 I의 신규한 제조방법을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명은 카베르골린 형태 I의 신규한 제조방법 및 중간체로서 유용한 신규한 용매화물 형태 V에 관한 것이다.

도 1은 카베르골린 형태 Ｉ의 XRD 분말 패턴이다.

도 2는 카베르골린 형태 Ｉ의 DSC 곡선이다.

도 3은 카베르골린 형태 Ｉ(KBr 분말 기술로 제조된 샘플)의 IR 스펙트럼이다.

도 4는 카베르골린 형태 Ｉ의 고체상¹³C-NMR 스펙트럼이다.

도 5은 카베르골린 용매화물 형태 Ｉ의 XRD 분말 패턴이다.

도 6는 카베르골린 용매화물 형태 Ｉ의 DSC 곡선이다.

도 7은 카베르골린 용매화물 형태 Ｉ(KBr 분말 기술로 제조된 샘플)의 IR 스펙트럼이다.

도 8은 카베르골린 용매화물 형태 Ｉ의 고체상¹³C-NMR 스펙트럼이다.

형태 I은 본 발명에 따라서 조악한 재료로부터 시작하여 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물로부터 결정화하고 카베르골린의 신규한 용매화물 형태 V를 통하여 용이하게 제조될 수 있다. 형태 I의 본 발명의 제조방법은 재생성이 증대하는 면에서 종래의 기술에 비하여 장점을 나타낸다.

특성 규명

X선 분말 회절법(XRD), 시차 주사 열량법(DSC), 적외(IR) 분광법 및 고체상¹³C-NMR을 사용하여 당해 신규한 형태를 특성 규명한다.

X선 분말 회절법

분말 X선 회절법은 각각 신타그(Scintag) DMS/NTVer 1.30a 및 1.36b와, 마이크로소프트 윈도우즈(Microsoft Windows) NT 4.0™소프트웨어하에서 운영하는 신타그 X1 또는 X2 어드밴스드 디프랙션 시스템(Advanced Diffraction System)을 사용하여 수행한다. 당해 시스템은 1.5406Å의 CuKα₁방출을 제공하기 위하여 45kV 및 40mA에서 유지되는 구리 X선 광원과 고체상 펠티에(peltier) 냉각된 검출기를 사용한다. 빔 개구(開口)를 2 및 4mm의 튜브 발산 및 산란 방지 슬릿과 0.5 및 0.3mm 폭의 검출기 산란 방지 및 수광 슬릿을 사용하여 조절한다. 1초/포인트 계수시간으로 0.03°/포인트의 스텝 스캔을 사용하여 2°2θ에서 30°2θ까지의 데이타를 수집한다. 샘플을 막자와 막자사발을 사용하여 손수 분쇄하고 공간이12mm(직경)×0.5mm인 알루미늄 샘플 트레이에 충진한다.

DSC

시차 주사 열량법의 측정값은 메틀러(Mettler) TA 4000 열분석계를 사용하여 수득한다. 약 8.5mg의 샘플을 정확하게 칭량하여 DSC 팬에 넣는다. 팬을 용접 밀폐하고 팬 두껑에 핀홀을 만든다. 핀홀을 사용하여 압력을 방출시키지만, 여전히 열반응은 조절된 조건하에서 진행됨을 확인한다. 샘플을 DSC 오븐에 도입한 후, 5℃/min의 속도로 가열하여 최종 온도가 135℃로 되도록 한다.

IR 분광법

카베르골린 형태 Ｉ 및 형태 V의 IR 스펙트럼을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) FT-IR 스펙트로포토메터 파라곤(PARAGON) 1000을 사용하여 수득한다. 샘플을 반사율에 대한 스펙트럼을 기록하는 KBr 분말 기술로 제조한다.

고체상¹³C-NMR

고체상¹³C-NMR 스펙트럼을 고체상 설비와 각종 온도의 매직 앵글 스피닝 프로브(magic angle spinning probe)를 갖춘 MSL 300 브루커(Bruker) 기기를 사용하여 수득한다. 교차 편극 실험을 50KHz의 디커플링(decoupling) 필드로 수행하고 단일 펄스 매직 앵글 스피닝 실험을 10 내지 100레코드의 리사이클 회수로 수행한다.

형태 Ｉ의 X선 분말 회절 패턴(도 1)은 약 9.7°2θ, 10.4°2θ 및 24.8°2θ에서 특유의 유용한 피크로 결정성 구조를 나타낸다.

형태 Ｉ의 DSC 곡선(도 2)은 약 100 내지 105℃에서 용융 흡열을 나타낸다. 적분된 용융 흡열은 용융열이 약 60J/g이다.

형태 Ｉ의 IR 스펙트럼을 도 3에 나타낸다.

형태 Ｉ의 고체상¹³C-NMR 스펙트럼을 도 4에 나타낸다.

이들 데이타는 카베르골린 형태 Ｉ이 XRD 및 고체상¹³C-NMR 기술에 의해 쉽게 구별될 수 있는 결정성 다형체임을 나타낸다. DSC 및 IR은 다형체를 특징화하는 기타 유용한 두 기술이다. 결정성 카베르골린 형태 Ｉ을 제조하는 본 발명의 방법은 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물로부터 결정화하는 것을 특징으로 한다. 당해 방법은 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989)]에 기재되어 있는 바와 같이 합성을 통해 오일로서 수득한 원료인 최종 카베르골린을 적합한 양의 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물, 바람직하게는 약 1:1의 혼합물에 용해시키는 것을 포함한다. 이어서, 생성된 용액을 -25 내지 9℃, 바람직하게는 약 -12℃에서 17시간 동안 냉각시킨다. 이러한 상태에서, 통상의 과정(예: 감압하에 여과하거나 또는 원심 여과에 의해)에서 회수될 수 있는 형태 V로 명명된 톨루엔 용매화물을 수득하고, 생성된 고체를 온화하게 건조시킨다. 이어서, 형태 V의 생성된 결정을 추가로 건조시켜 형태 Ｉ로 전환시킨다. 본 발명의 방법에 따라서 제조된 카베르골린 형태 Ｉ의 결정은 바람직하게는 다형체의 순도가 95%보다 크고, 보다 바람직하게는 98%보다 크다. 또한, 톨루엔 용매화물 형태 V는 본 발명의 목적이다. 형태 V(도 5)의 X-선 분말 회절 패턴은 결정성 구조를 나타낸다.

용매화물 형태 V(도 6)의 DSC 곡선은 약 60 내지 65℃에서 용융 흡열을 나타낸다.

용매화물 형태 V의 IR 스펙트럼을 도 7에 나타낸다.

형태 V의 고체상¹³C-NMR 스펙트럼을 도 8에 나타낸다.

이들 데이타는 카베르골린 용매화물 형태 V가 XRD, DSC 및 고체상¹³C-NMR 기술에 의해 용이하게 구별될 수 있다는 것을 나타낸다. 기타 분석 기술과 조합된 IR은 용매화물을 확인하는 또다른 방법이다.

본 발명의 용매화물 V는 카베르골린 몰당 약 0.5 톨루엔 몰의 고정 조성물을 갖는 진정한 용매화물이다.

실시예 1

문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989)]에 기재되어 있는 제조방법에 따라서 합성 경로의 최종 단계 후, 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 수득한, 순수한 카베르골린 100g을 함유하는 오일을 톨루엔에 용해시켜 카베르골린 톨루엔 용액 243g을 수득한다. 당해 용액을 -12℃에서 예비 냉각된 반응기로 도입하고, 톨루엔 182g을 첨가하여 당해 용매에서의 카베르골린 농도 23.3%w/w을 수득한다. -12℃로 다시 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 362ml를 가한다. 혼합물을 -12℃로 다시 냉각시키고, 당해 온도에서 약 17시간 동안 교반한다. 수득된 침전물을 진공하에서 여과하고, 온화하게 건조시킨다. 생성된 결정 용매화물 형태 V를 각각 도 5 내지 도 8에 나타낸 데이타 XRD, DSC, IR 및 NMR로 확인한다. 수율은 순수한 카베르골린의 초기 함량을 기준으로 약 45%(w/w)이다.

실시예 2

실시예 1에서 수득한 결정 용매화물 형태 V를 진공하에 40 내지 65℃의 온도에서 건조시킨다. 건조시킨 후, 생성된 결정 형태 Ｉ를 각각 도 1 내지 도 4에 나타낸 데이타 XRD, DSC, IR 및 NMR로 확인한다. 수율은 순수한 카베르골린의 초기 함량을 기준으로 약 40%이다. 함유된 다형체의 순도는 98%보다 크다.

Claims (9)

1. 원료 카베르골린을 함유하는 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물로부터 바람직한 결정성 형태를 결정화하고, 이어서 생성된 결정을 회수 및 건조시킴을 포함하는, 카베르골린 형태 Ｉ의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 결정화가 원료 카베르골린을 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 냉각시키는 단계, 도 5의 XRD 분말 패턴을 갖는 생성 용매화물 형태 V를 수거하는 단계 및 건조시켜 용매화물을 카베르골린 형태 Ｉ로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물이 1:1의 혼합물인 방법.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물을 -25℃ 내지 -9℃의 온도로 냉각시키는 방법.
5. 제4항에 있어서, 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물을 약 -12℃의 온도로 냉각시키는 방법.
6. 도 5의 XRD 분말 패턴을 갖는 카베르골린의 용매화물 형태 V.
7. 원료 카베르골린을 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 냉각시키는 단계 및 생성된 카베르골린의 용매화물 형태 V를 수거하는 단계를 포함하는, 제6항에 따르는 카베르골린의 용매화물 형태 V의 제조방법.
8. 제7항에 있어서, 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물이 1:1의 혼합물인 방법.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 톨루엔/디에틸 에테르 혼합물을 -25℃ 내지 -12℃의 온도로 냉각시키고, 감압하에 여과하거나 원심 여과하여 용매화물 형태 V를 수거한 다음, 생성된 고체를 온화하게 건조시키는 방법.