EA005928B1

EA005928B1 - Способ получения кристаллической формы i каберголина

Info

Publication number: EA005928B1
Application number: EA200201016A
Authority: EA
Inventors: Аттилио Томази; Стефания Мадженес; Марио Унгари; Джулиано Рамелла; Джанфранко Палланца
Original assignee: Фармация Италия С.П.А.
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-19
Publication date: 2005-08-25
Also published as: KR100827558B1; AU6211001A; SI1272489T1; JP4184666B2; EE200200545A; DE60100858D1; ATE250601T1; JP2003528100A; CN1188412C; DK1272489T3; EA200201016A1; WO2001070740A1; US20040092744A1; EP1272489B1; US20030149067A1; KR20020081587A; AU2005203071B2; AU2005203071A1; DE60100858T2; HUP0300591A2

Abstract

Способ получения кристаллической формы I каберголина, который включает кристаллизацию желаемой формы из смеси толуола/диэтилового эфира, содержащей неочищенный каберголин, с последующим выделением и сушкой полученных кристаллов. Также представлена новая сольватная форма V каберголина, пригодная в качестве промежуточного производного.

Description

Данное изобретение относится к новому способу получения кристаллической формы I каберголина.

Каберголин является производным эрголина, взаимодействующим с допаминовыми рецепторами Ό2, и обладает различной полезной фармакологической активностью, и пригоден для лечения гипепролактинемии, нарушений центральной нервной системы (ЦНС) и других заболеваний, связанных с этим.

Каберголин является непатентованным названием 1-((6-аллилэрголин-8-бетаил)карбонил)-1-(3диметиламинопропил)-3-этилмочевины, описанной и заявленной в патенте США 4526892. Синтез молекулы каберголина описан также в Еиг. I. Меб. СНет., 24, 421, (1989) и 6В-2103603-В. Кристаллическую форму каберголина I и безводную, несольватированную форму каберголина получали кристаллизацией из диэтилового эфира, как описано в II Раттасо, 50 (3), 175-178 (1995).

Каберголин формы I, подобно каберголину, проявляет значительное ингибирующее действие в отношении пролактина и обладает терапевтическими свойствами, которые делают возможным лечение пациентов с патологическими состояниями, связанными с ненормальным уровнем пролактина, и, таким образом, является полезным в медицине и/или ветеринарии. Каберголин эффективен также один или в комбинации при лечении обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей, для регуляции внутриглазного давления и для лечения глаукомы. Он также используется в ветеринарии в качестве антипролактинового препарата и для радикального прекращения размножения позвоночных животных. Несколько направлений использования каберголина описаны, например, в ХУО9948484, ХУО9936095, И85705510, ХУО9505176, ЕРО40325. Каберголин формы I особенно полезен для лечения болезни Паркинсона (БП), синдрома усталых ног (СУН), лечения заболеваний, подобных прогрессивному супраядерному параличу (ПСП) и полисистемной атрофии (ПСА).

Во время разработок был открыт новый способ получения кристаллической формы I.

Таким образом, данное изобретение относится к новому способу получения формы I каберголина и формы V нового сольвата каберголина, пригодного в качестве промежуточного соединения.

Описание чертежей

Фиг. 1 - дифракционная рентгенограмма порошка каберголина формы I;

фиг. 2 - кривая ДСК каберголина формы I;

фиг. 3 - ИК-спектр каберголина формы I (образец, полученный порошковым методом с КВг);

фиг. 4 - спектр твердофазного ¹³С-ЯМР каберголина формы I;

фиг. 5 - дифракционная рентгенограмма порошка сольвата каберголина формы V;

фиг. 6 - кривая ДСК сольвата каберголина формы V;

фиг. 7 - ИК-спектр каберголина формы I (образец, полученный порошковым методом с КВг);

фиг. 8 - спектр твердофазного ¹³С-ЯМР сольвата каберголина формы V.

Форма I может быть легко получена по данному изобретению кристаллизацией неочищенного материала из смеси толуола/диэтилового эфира через новую сольватную форму V каберголина. Преимущество данного способа получения формы I по отношению к старому состоит в его лучшей воспроизводимости.

Определение характеристик

Для описания свойств новой формы применяли порошковую рентгеновскую дифракцию (РД), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), инфракрасную спектроскопию (ИК) и твердофазный ¹³С-ЯМР.

Порошковая рентгеновская дифракция (РД)

Порошковую рентгеновскую дифракцию осуществляли, используя или 8сш1ад Х1 или Х2, усовершенствованную дифракционную систему, работающую с программным обеспечением 8сш1ад ΌΜ8/ΝΤ© Усг. 1.30а и 1.36Б, соответственно, и Мютокой \Ушбо\\'5 ΝΤ 4.0™. В системе используется медный источник рентгеновского излучения, поддерживаемый на 45 кВ и 40 мА, чтобы обеспечить СиКсд излучение 1,5406 А, и твердотельный реШет охлаждаемый детектор. Фокусировку луча регулировали, используя дивергенцию трубки и противорассеивающие щели размером 2 и 4 мм, и противорассеивающие и принимающие щели детектора шириной 0,5 и 0,3 мм. Данные собирали от 2 до 30° два-тета, применяя сканирование с шагом 0,03°/точку с временем счета на точке, равным одной секунде. Образцы растирали вручную, используя пестик и ступку, и помещали на алюминиевый лоток для образцов с углублениями 12 мм (диам.) х 0,5 мм.

ДСК

Показатели дифференциальной сканнирующей калориметрии получены на системе термического анализа Мей1ет ТА 4000. Образцы примерно в 8,5 мг аккуратно отвешивали на чашку для ДСК. Чашки герметично закрывали, и в крышке чашки прокалывалось крошечное отверстие. Использование крошечного отверстия дает возможность сброса давления, но все же обеспечивает то, что термические реакции развиваются в контролируемых условиях. Образцы вводили в печь для ДСК и затем нагревали со скоростью 5°С/мин до конечной температуры, равной 135°С.

ИК спектроскопия

ИК спектры каберголина форм I и V получены на спектрофотометре Реткш Е1тег ΕΤ-!Π ΡΑΚΑΟΟΝ 1000. Образец готовили порошковым методом с КВг, регистрируя спектры отражения.

- 1 005928

Твердофазный ¹³С-ЯМР

Спектры твердофазного ¹³С-ЯМР получены на приборе М8Ь 300 Вгикег, оборудованном устройствами для работы с твердым телом и датчиком с магическим углом вращения при различных температурах. Эксперименты по поперечной поляризации выполняли с помощью расщепляющего поля в 50 КГц и путем экспериментов с использованием магического угла вращения с одиноким импульсом с интервалами повторного цикла от 10 до 100 положений. Рентгенограмма порошковой диффракции для формы I (фиг. 1) показывает кристаллическую структуру с характеристическими пиками при примерно 9,7, 10,4 и 24,8 град. 2-тета. Кривая ДСК формы I (фиг. 2) выявляет эндотерм плавления при примерно 100-105°С. Интегрированный эндотерм плавления имеет теплоту слияния, равную примерно 60 Дж/г.

ИК спектр формы I показан на фиг. 3.

Спектр твердофазного ¹³С-ЯМР формы I показан на фиг. 4.

Эти данные показывают, что каберголин формы I является кристаллическим полиморфом, легко распознаваемым методами РД и твердофазного ¹³С-ЯМР. ДСК и ИК являются двумя другими подходящими методами для определения свойств полиморфа. Способ получения кристаллического каберголина формы I по данному изобретению отличается тем, что кристаллизацию осуществляют из смеси толуола/диэтилового эфира. Данный способ включает растворение неочищенного каберголина, полученного в виде масла посредством синтеза, описанного в Еиг. 1. Мей. Скега.. 24, 421, (1989), в подходящем количестве смеси толуола/диэтилового эфира, предпочтительно смеси в соотношении примерно 1:1. Полученный таким образом раствор затем охлаждают до температуры от -25 до -9°С, предпочтительно до -12°С, и выдерживают в течение 17 ч. При этих условиях получают толуольный сольват, названный формой V, который может быть выделен обычными методами, например фильтрованием под пониженным давлением или центрифужным фильтрованием, с последующей равномерной сушкой полученного твердого вещества.

Полученные кристаллы формы V затем превращают в форму I при последующей сушке. Кристаллы формы I каберголина, полученные по способу данного изобретения, имеют предпочтительно чистоту полиморфа > 95%, более предпочтительно > 98%. Толуольный сольват формы V также является объектом данного изобретения. Рентгенограмма порошковой диффракции для формы V (фиг. 5) показывает кристаллическое строение.

Кривая ДСК сольвата формы V (фиг. 6) выявляет эндотерм плавления при примерно 60-65°С.

ИК-спектр сольвата формы V показан на фиг. 7.

Спектр твердофазного ¹³С-ЯМР формы V показан на фиг. 8.

Эти данные показывают, что сольват каберголина формы V легко распознается методами РД, ДСК и твердофазной ¹³С-ЯМР спектроскопии. ИК в сочетании с другим аналитическим методом является другим способом идентификации сольвата.

Сольват V данного изобретения является сольватом, имеющим постоянный состав с примерно 0,5 моль толуола на моль каберголина.

Пример 1.

Масло, полученное очисткой на хроматографической колонке конечного продукта синтеза в соответствии со способом получения, описанным в Еиг. 1. Мей. Сйет., 24, 421, (1989), и содержащее 100 г чистого каберголина, растворяли в толуоле с получением 243 г толуольного раствора каберголина. Раствор вводили в реактор, предварительно охлажденный до -12°С, и добавляли 182 г толуола с получением 23,5% (вес.) концентрации каберголина в этом растворителе. Полученную смесь опять охлаждали до -12°С и добавляли 362 мл диэтилового эфира. Смесь охлаждали снова до -12°С и перемешивали при этой температуре в течение примерно 17 ч. Полученный остаток фильтровали под вакуумом и равномерно сушили. Полученный кристаллический сольват формы V идентифицировали с помощью РД, ДСК, ИК и ЯМР, данные показаны на фиг. 5-8 соответственно.

Выход составлял примерно 45% (вес.) в расчете на исходное содержание чистого каберголина.

Пример 2.

Кристаллический сольват формы V, полученный в примере 1, сушили при температуре от 40°С под вакуумом до 65°С под вакуумом. После сушки полученную кристаллическую форму I идентифицировали с помощью РД, ДСК, ИК и ЯМР, данные представлены на фиг. 1-4 соответственно. Выход составлял примерно 40% в расчете на исходное содержание чистого каберголина. Установленная исследованиями чистота полиморфа составляла >98%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения каберголина формы I, который включает кристаллизацию продукта из смеси толуола/диэтилового эфира, содержащей неочищенный каберголин, с последующим выделением и сушкой полученных кристаллов.
2. Способ по п.1, в котором кристаллизация включает растворение неочищенного каберголина в смеси толуола/диэтилового эфира, охлаждение полученного раствора, сбор полученного сольвата формы V каберголина, имеющего рентгенограмму порошковой РД, представленную на фиг. 5, и превращение сольвата в форму I каберголина путем сушки.

- 2 005928
3. Способ по п.1 или 2, в котором смесь толуола/диэтилового эфира является смесью 1:1.
4. Способ по п.2 или 3, в котором смесь толуола/диэтилового эфира охлаждают до температуры от -25 до -9°С.
5. Способ по п.4, в котором смесь толуола/диэтилового эфира охлаждают до температуры примерно -12°С.
6. Сольват формы V каберголина, имеющий рентгенограмму порошковой РД, представленную на фиг. 5.
7. Способ получения сольвата формы V каберголина по п.6, который включает растворение неочищенного каберголина в смеси толуола/диэтилового эфира, охлаждение полученного раствора и сбор полученной сольватной формы V каберголина.
8. Способ по п.7, в котором смесь толуола/диэтилового эфира является смесью 1:1.
9. Способ по п.7 или 8, в котором смесь толуола/диэтилового эфира охлаждают до температуры от -25 до -12°С и сольват формы V собирают фильтрованием под пониженным давлением или фильтрованием центрифугированием с последующей равномерной сушкой полученного твердого вещества.