JP2005520831A - カベルゴリンの結晶形態iの製造方法 - Google Patents
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Abstract
カベルゴリンの結晶形態Iの製造方法であって、その方法は原料カベルゴリンから出発して、トルエン/ヘプタンまたはトルエン/ヘキサンの混合物から所望の形態を結晶化し、次いでそれを回収し、得られたトルエン溶媒和物形態Xから溶媒を除去することからなる。有用な中間体であるこのカベルゴリンの新規溶媒和物形態X、およびその製造もまた提供される。
Description
本発明は、カベルゴリンの結晶形態Iの製造方法に関する。
本出願は2002年3月15日出願の米国特許出願第60/364,567号および2002年9月12日出願の米国特許出願第60/410,253号に対して優先権主張している。これら出願のそれぞれの全ては参照により本願明細書中に組み込まれる。
本出願は2002年3月15日出願の米国特許出願第60/364,567号および2002年9月12日出願の米国特許出願第60/410,253号に対して優先権主張している。これら出願のそれぞれの全ては参照により本願明細書中に組み込まれる。
カベルゴリンは、D2ドーパミンレセプターと相互作用するエルゴリン誘導体であり、種々の有用な医薬活性を有する。それは過プロラクチン血症、中枢神経系疾患(CNS)およびその他の関連疾患の治療に使用されている。カベルゴリンは1−((6−アリルエルゴリン−8β−イル)−カルボニル)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル尿素の一般名であり、US4,526,892に記載され、特許請求されている。カベルゴリン分子の合成もまたEur.J.Med.Chem.,24,421,(1989)およびGB−2,103,603−Bに報告されている。
カベルゴリン形態Iは、 カベルゴリンのようにプロラクチンに関して有意な阻害作用
を示し、異常なプロラクチンレベルが関与する病的状態の患者を治療することのできる治療学的性質を有し、それが故にヒトおよび/または獣の医薬において有用である。カベル
ゴリンはまた、可逆性閉塞性気道疾患の治療、眼内圧の抑制、および緑内障の治療において単独または併用で活性である。それはまた、獣医の現場では抗プロラクチン剤として、および脊椎動物の繁殖を徹底的に減少させるのに用いられる。カベルゴリンのいくつかの使用は、例えばWO99/48484, WO99/36095, US5705510, WO95/05176,EP040,325に記載されている。
を示し、異常なプロラクチンレベルが関与する病的状態の患者を治療することのできる治療学的性質を有し、それが故にヒトおよび/または獣の医薬において有用である。カベル
ゴリンはまた、可逆性閉塞性気道疾患の治療、眼内圧の抑制、および緑内障の治療において単独または併用で活性である。それはまた、獣医の現場では抗プロラクチン剤として、および脊椎動物の繁殖を徹底的に減少させるのに用いられる。カベルゴリンのいくつかの使用は、例えばWO99/48484, WO99/36095, US5705510, WO95/05176,EP040,325に記載されている。
カベルゴリン形態Iはパーキンソン病(PD)、下肢静止不能症候群(RLS)の治療、進行性核上麻痺(PSP)および多系統萎縮症(MSA)のような疾患の治療において特に有用である。
カベルゴリンの溶媒和されていない無水形態である、結晶性カベルゴリン形態Iは、
IlFarmaco,50(3),175−178(1995)に記載のようにジエチルエーテルからの結晶化によって初めて製造された。トルエン溶媒和物形態Vを介してカベルゴリン結晶形態Iを製造する別法は、WO01/70740に記載された。そのバルク
のコストを下げるために、カベルゴリンの結晶形態Iの工業生産の収率を向上させることおよび長期工程を回避することが非常に望まれている。
IlFarmaco,50(3),175−178(1995)に記載のようにジエチルエーテルからの結晶化によって初めて製造された。トルエン溶媒和物形態Vを介してカベルゴリン結晶形態Iを製造する別法は、WO01/70740に記載された。そのバルク
のコストを下げるために、カベルゴリンの結晶形態Iの工業生産の収率を向上させることおよび長期工程を回避することが非常に望まれている。
すなわち、本発明の目的は、従来使用されたことのない有機溶媒系を用いてカベルゴリンの非常に純粋な形態Iを得ることである。結晶形態Iの非常に純粋なカベルゴリンを効率的に製造することにより、工業的コストおよび環境への考慮の点で利益が得られる。
本発明はカベルゴリンの結晶形態Iを製造するための新規な方法に関する。 本発明の
方法は、カベルゴリンの新規トルエン溶媒和物の製造、およびそれのカベルゴリンの結晶形態Iへの独占的変換からなる。カベルゴリンの新規トルエン溶媒和物は後記で十分に特性化されている結晶形態であり、便宜上、それを“形態X”と称する。
方法は、カベルゴリンの新規トルエン溶媒和物の製造、およびそれのカベルゴリンの結晶形態Iへの独占的変換からなる。カベルゴリンの新規トルエン溶媒和物は後記で十分に特性化されている結晶形態であり、便宜上、それを“形態X”と称する。
別の特徴において、本発明はカベルゴリンの溶媒和された結晶形態Xを提供することであって、それを脱溶媒和すると、カベルゴリンの結晶形態Iを急速かつ独占的に生成することができる。
第4の特徴において、本発明はカベルゴリンの溶媒和された結晶形態Xを製造する方法、およびカベルゴリンの溶媒和された結晶形態Xからカベルゴリンの結晶形態Iを製造する方法を提供する。
本発明によれば、形態Iは粗製物質から出発して、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態Xを介して、トルエン/ヘプタンまたはトルエン/ヘキサンの混合物から結晶化することにより容易に製造することができる。形態Iを製造するための本発明方法は、カベルゴリンの溶媒和物形態Xを迅速かつ独占的に形態Iに変換するために、旧来の方法に対して利点を示す。カベルゴリンの新規な溶媒和物形態X、その製造のための新規なゲル媒介法およびそれの結晶性カベルゴリン形態Iへの変換のための方法もまた提供される。
特性化
X線粉末回折(XRD)を使用して、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態Xを特性化し、それを形態Iおよび形態Vと比較した。形態Xから形態Iへの脱溶媒和および相変換は、該溶媒和物を特定のセルに入れて、高められた温度、高真空下で一定時間にわたってX線回折計で調査することにより調べた。示差走査計量計(DSC)のプロフィルもまた、形態Vおよび形態Xについて得られ、それらの溶媒和物の明確な性質が示された。
X線粉末回折(XRD)を使用して、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態Xを特性化し、それを形態Iおよび形態Vと比較した。形態Xから形態Iへの脱溶媒和および相変換は、該溶媒和物を特定のセルに入れて、高められた温度、高真空下で一定時間にわたってX線回折計で調査することにより調べた。示差走査計量計(DSC)のプロフィルもまた、形態Vおよび形態Xについて得られ、それらの溶媒和物の明確な性質が示された。
X線回折分析
粉末X線回折は、Siemens D5000粉末回折計またはInel多目的回折計のいずれかを使用して実施した。Siemens D5000粉末回折計では、生データ
を0.020のステップおよび2秒のステップ時間を用いて2〜50の2θ(2倍のシー
タ)値について測定した。多目的回折計では、各試料をアルミニウム試料ホールダに入れ、生データを同時に全20個の値で1000秒間収集した。得られたデータは後記の表I〜IIIに示されているとおりである。
粉末X線回折は、Siemens D5000粉末回折計またはInel多目的回折計のいずれかを使用して実施した。Siemens D5000粉末回折計では、生データ
を0.020のステップおよび2秒のステップ時間を用いて2〜50の2θ(2倍のシー
タ)値について測定した。多目的回折計では、各試料をアルミニウム試料ホールダに入れ、生データを同時に全20個の値で1000秒間収集した。得られたデータは後記の表I〜IIIに示されているとおりである。
加熱することができ、真空ポンプによる換気が可能である特定のセルを使用して、形態Xの形態Iへの脱溶媒和および相変換の挙動をInel多目的回折計で調べた。形態Xの形態Iへの脱溶媒和および相変換の挙動は、43℃および94.8kPa真空で調査した
。トルエンの極めて高い蒸気圧のために、溶媒を効率よく除去するには高真空が必要であった。形態Xの形態Iへの脱溶媒和および相変換に関して、Inel多目的回折計は、2時間40分の全実験時間(データ収集を含めて)に30分毎に10分間のX線回折データを収集するようにプログラムした。
。トルエンの極めて高い蒸気圧のために、溶媒を効率よく除去するには高真空が必要であった。形態Xの形態Iへの脱溶媒和および相変換に関して、Inel多目的回折計は、2時間40分の全実験時間(データ収集を含めて)に30分毎に10分間のX線回折データを収集するようにプログラムした。
溶媒和物形態XのX線粉末回折パターン(図1)は、下記の表Iに表わされる有用な特徴的ピークを有する結晶構造を示す。
これらのデータによれば、カベルゴリン形態Xは、XRDによって、従来技術に記載の既知溶媒和物Vと容易に識別できる新規の結晶性多形体溶媒和物であることが明確に示されている。前記条件下での形態Xの形態Iへの脱溶媒和および相変換の挙動(図6)には、2θが7.988度で主要ピークを有する点に特徴のある形態Xの大部分が30分以内に形態I(2θピークが9.870度および18.707度である点に特徴のある)に変換したことが示されている。この変換は、2θピーク7.988度の完全消失によって示されるように1時間以内に完了した。図6には、形態Xの形態Iへの脱溶媒和および相変換の好ましい動力学が明確に示されている。このデータにはまた、形態Xを介して形態Iを製造するための極めて有意な短い時間も証明されている。
示差走査熱量計(DSC)分析
示差走査熱量計のプロフィルは、Mettler−Toledo822e示差走査熱量
計から得られた。このデータは10℃/分の加熱ランプで25〜150℃において収集し
た。蓋に針で刺した穴のある溶接密閉された40μlのアルミニウムパンを使用した。形態Xに関する示差走査熱量計のプロフィル(図4)は、約53℃に集中する主要な吸熱的熱発生、それに続く約74℃に集中する小さくて広範な吸熱的熱発生を示している。前者は形態Xとトルエンとの共晶融解に相当し、一方後者は気化によるトルエンの緩慢な損失に関係している。本発明の目的に関して、共晶融解は、溶媒含有固形物に会合した溶媒の何れかの有意な損失を伴わない該固形物の均一な液体溶液への変換として定義される。
形態Vの示差走査熱量計のプロフィル(図5)は、約66℃に集中する単一の吸熱的熱発生を示している。この熱発生は、トルエン中の形態Vの共晶融解に相当する。図4および図5の比較からもまた、形態Xと形態Vの識別可能な性質が分かる。
示差走査熱量計のプロフィルは、Mettler−Toledo822e示差走査熱量
計から得られた。このデータは10℃/分の加熱ランプで25〜150℃において収集し
た。蓋に針で刺した穴のある溶接密閉された40μlのアルミニウムパンを使用した。形態Xに関する示差走査熱量計のプロフィル(図4)は、約53℃に集中する主要な吸熱的熱発生、それに続く約74℃に集中する小さくて広範な吸熱的熱発生を示している。前者は形態Xとトルエンとの共晶融解に相当し、一方後者は気化によるトルエンの緩慢な損失に関係している。本発明の目的に関して、共晶融解は、溶媒含有固形物に会合した溶媒の何れかの有意な損失を伴わない該固形物の均一な液体溶液への変換として定義される。
形態Vの示差走査熱量計のプロフィル(図5)は、約66℃に集中する単一の吸熱的熱発生を示している。この熱発生は、トルエン中の形態Vの共晶融解に相当する。図4および図5の比較からもまた、形態Xと形態Vの識別可能な性質が分かる。
結晶性カベルゴリン形態Iを製造するための本発明方法は、トルエン/ヘプタンからの
結晶化を特徴とする。ヘプタンの代わりにヘキサンを使用することもできる。しかし、ヘプタンの方が毒性の点で好ましく、医薬適用により適している。
その方法は、カベルゴリンをトルエンの適量に室温で溶解することからなる。その適量はカベルゴリン1g当りトルエン2.5〜4.0gが好ましいが、約3.5gがより好まし
い。
結晶化を特徴とする。ヘプタンの代わりにヘキサンを使用することもできる。しかし、ヘプタンの方が毒性の点で好ましく、医薬適用により適している。
その方法は、カベルゴリンをトルエンの適量に室温で溶解することからなる。その適量はカベルゴリン1g当りトルエン2.5〜4.0gが好ましいが、約3.5gがより好まし
い。
出発物質として使用するカベルゴリンは、Eur.J.Med.Chem.,24,4
21,(1989)に記載の合成によって得られる油状物であるか、またはカベルゴリンの何れかの結晶形態もしくはその混合物、例えば前記文献に記載の方法から得られる形態I結晶であることができる。得られた溶液を−10℃より低い温度に冷却し、一夜、好ま
しくは最低18時間攪拌する。
21,(1989)に記載の合成によって得られる油状物であるか、またはカベルゴリンの何れかの結晶形態もしくはその混合物、例えば前記文献に記載の方法から得られる形態I結晶であることができる。得られた溶液を−10℃より低い温度に冷却し、一夜、好ま
しくは最低18時間攪拌する。
一夜の保持期間中に、トルエンに溶解したカベルゴリンの溶液はゲルになる。このゲルは、本発明の目的においては、懸濁液内で飽和溶液と平衡している2屈折性固形物の濃厚な非ニュートン懸濁液として定義される。次いで冷ヘプタンまたはヘキサンを、ゲル相中カルゴリン1g当り好ましくは約10〜20gで、そのゲルに加える。冷ヘプタンまたはヘキサンのこの添加はゲル相の“クエンチング”と称される。このことは、カベルゴリントルエン溶液に関するヘプタンまたはヘキサンの極めて強力な抗溶媒性質について言及している。これらの性質は本質的には、形態Xよりも安定であり得る結晶形態へのその後の固相変換のための推進力を排除することにより、前記ゲルのような固形懸濁液を所定の固相中で凍結させるのを促進する。
ヘプタンまたはヘキサンの添加と同時に、ゲルは容易に懸濁可能なスラリーに変化し、次いでそれを周囲温度以下で攪拌する。これらの条件下でトルエン溶媒和物形態Xが得られ、それを普通の操作、例えば減圧ろ過または遠心分離により回収し、次いで固形物を純粋なヘプタンまたはヘキサンで洗浄して残留母液および遊離トルエンを除去する。得られた形態Xの結晶はそれらの母液から除去されると非常に不安定であり、周囲状況下での保存の下、何ら熱を適用しなくても24時間以内に形態Iに本質的に変換する。しかし、この特定の方法で得られた形態Iの結晶は、医薬使用に許容することができないレベルで残留トルエンを含有し、従ってトルエン含量を許容範囲に低下させるために真空オーブン中で固形物を加熱することが好ましい。この乾燥工程は、限定されるものではないが、何れか適当な手段、例えば固形物を加熱すること、固形物の周りの周囲圧力を減少させること、またはそれらの組み合わせによって遂行できる。乾燥圧力および乾燥時間は狭く臨界的ではない。乾燥圧力は約101kPaまたはそれより低いのが好ましい。しかし、乾燥圧力が減少するにつれ、乾燥が実施される温度および/または乾燥時間が同様に減少する。特に、トルエンのような高沸点溶媒で湿った固形物の場合、真空乾燥ならばより低い乾燥温度の使用が可能である。圧力と温度の最適の組み合わせは、通常、トルエンの蒸気圧対温度のダイアグラムおよび乾燥機のデザインに関係する操作要因から決定される。乾燥時間は、トルエンの量を製薬的に許容し得るレベルに減少させるに十分でありさえすればよい。固形物を例えばオーブン中で加熱して溶媒を除去する場合、好ましくは約150℃を越えない温度が選択される。
あるいはまた、形態Iのカベルゴリンは、脱溶媒和と乾燥を組み合わせた工程を介してろ過した直後に得られた溶媒和された結晶形態Xから直接製造することができる。形態Xから形態Iへの脱溶媒和および相変換の非常に速い動力学を考えると、この組み合わせ操作は前記段落に記載の乾燥工程のスキームに何ら変形を必要とせずに実施することができる。
本発明方法によって製造されたカベルゴリン形態Iの結晶は、WO01/70740に
記載の経路の場合の約60%に比較して、90%w/wより高い収率において、好ましく
は多形体純度>95%、より好ましくは>98%を有する。また、トルエン溶媒和物形態Xも本発明の目的である。形態XのX線粉末回折パターン(図1)には結晶構造が示されている。これらのデータは、 カベルゴリン溶媒和物形態XがXRDおよびDSCにより
容易に識別され得ることを示している。本発明の溶媒和物Xは、カベルゴリンの1モル当り約0.5モルのトルエンからなる一定の組成を有する真の溶媒和物である。WO01/70740に記載の知られたヘミ溶媒和物形態との有意の相違は、個々のXRDおよびDSCのスペクトルを見れば容易に認識することができる。
記載の経路の場合の約60%に比較して、90%w/wより高い収率において、好ましく
は多形体純度>95%、より好ましくは>98%を有する。また、トルエン溶媒和物形態Xも本発明の目的である。形態XのX線粉末回折パターン(図1)には結晶構造が示されている。これらのデータは、 カベルゴリン溶媒和物形態XがXRDおよびDSCにより
容易に識別され得ることを示している。本発明の溶媒和物Xは、カベルゴリンの1モル当り約0.5モルのトルエンからなる一定の組成を有する真の溶媒和物である。WO01/70740に記載の知られたヘミ溶媒和物形態との有意の相違は、個々のXRDおよびDSCのスペクトルを見れば容易に認識することができる。
以下の実施例には、本明細書に記載のカベルゴリンの固相形態の製造方法の詳細な記載
が含まれている。これらの詳細な記載は、本発明の範囲内にあり、本発明を説明するためであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。全ての%は、特記しない限り、質量単位である。
が含まれている。これらの詳細な記載は、本発明の範囲内にあり、本発明を説明するためであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。全ての%は、特記しない限り、質量単位である。
実施例1.カベルゴリンの溶媒和された結晶形態Xの製造
オーバーヘッド振とう系を具備したジャッケット付の125ml反応器中で、カベルゴリン3gをトルエ10.5gに溶解した。1分当り142回転の振とうの下で透明な溶液
が得られたら、反応器を−18℃の設定温度に冷却して反応器内を−15℃の温度にした。この溶液を一夜(最低18時間)攪拌した。この期間中に、それは濃厚なゲルに変化した。別の反応器においてヘプタン45gを−15℃に冷却し、次いで15分かけて上記のゲルを含有する反応器に移した。得られたスラリーを−15℃で3.5時間攪拌し、次いで減圧下で操作しながらろ過フラスコ上に排出した。そのケークをヘプタン6mlで洗浄して母液を除去し、過剰のトルエンを固形物から洗浄除去した。これらの固形物を30分間フィルターから回収した。それらは、図1および表Iに示されたXRDデータによって形態Xとして同定された。収率は、“トルエン不含”の純粋なカベルゴリンの初期含有量に基づいて約102%(w/w)であった。
オーバーヘッド振とう系を具備したジャッケット付の125ml反応器中で、カベルゴリン3gをトルエ10.5gに溶解した。1分当り142回転の振とうの下で透明な溶液
が得られたら、反応器を−18℃の設定温度に冷却して反応器内を−15℃の温度にした。この溶液を一夜(最低18時間)攪拌した。この期間中に、それは濃厚なゲルに変化した。別の反応器においてヘプタン45gを−15℃に冷却し、次いで15分かけて上記のゲルを含有する反応器に移した。得られたスラリーを−15℃で3.5時間攪拌し、次いで減圧下で操作しながらろ過フラスコ上に排出した。そのケークをヘプタン6mlで洗浄して母液を除去し、過剰のトルエンを固形物から洗浄除去した。これらの固形物を30分間フィルターから回収した。それらは、図1および表Iに示されたXRDデータによって形態Xとして同定された。収率は、“トルエン不含”の純粋なカベルゴリンの初期含有量に基づいて約102%(w/w)であった。
実施例2.カベルゴリンの結晶形態Iの製造
実施例1で得られた結晶溶媒和物形態Xを94.8kPaの真空下、周囲温度で2時間真
空オーブンに入れた。次いでその温度を43℃に上昇し、固形物をさらに24時間乾燥した。別の24時間乾燥は60℃で行った。各相の乾燥後に引き離した固形試料のXRDおよび溶媒含有量の分析では、第1相の乾燥(周囲温度および高真空)後に固形物は形態Iに変換したが、しかしトルエン含有量は製品の規格内ではなかった。これらの固形物は全て、第2相の乾燥(高真空下43℃で24時間)の後には製品規格を満たした。乾燥後、得られた結晶形態Iを図2に示されたXRDデータにより同定した。全収率は純粋なカベルゴリンの初期含有量に基づいて約93%であった。検定された多形体純度は>98%であった。
実施例1で得られた結晶溶媒和物形態Xを94.8kPaの真空下、周囲温度で2時間真
空オーブンに入れた。次いでその温度を43℃に上昇し、固形物をさらに24時間乾燥した。別の24時間乾燥は60℃で行った。各相の乾燥後に引き離した固形試料のXRDおよび溶媒含有量の分析では、第1相の乾燥(周囲温度および高真空)後に固形物は形態Iに変換したが、しかしトルエン含有量は製品の規格内ではなかった。これらの固形物は全て、第2相の乾燥(高真空下43℃で24時間)の後には製品規格を満たした。乾燥後、得られた結晶形態Iを図2に示されたXRDデータにより同定した。全収率は純粋なカベルゴリンの初期含有量に基づいて約93%であった。検定された多形体純度は>98%であった。
Claims (15)
- カベルゴリンのトルエン溶媒和物形態Xを製造し、それをカベルゴリンの結晶形態Iに変換することからなるカベルゴリンの結晶形態Iの製造方法。
- カベルゴリンをトルエンの適量に溶解し、得られた溶液を冷却し、攪拌し、得られたゲルを冷ヘプタンまたは冷ヘキサンでクエンチし、次いでこの得られた図1に示されるXRD粉末パターンを有するカベルゴリンの溶媒和物形態Xを収集することによって、トルエン溶媒和物形態Xを製造し、そしてその溶媒和物形態Xを室温での貯蔵および/または乾燥によってカベルゴリン形態Iに変換することからなる請求項1記載の方法。
- トルエンの適量は、カベルゴリン1g当りトルエン2.5〜4.0gである請求項2記載の方法。
- トルエンの適量は、カベルゴリン1g当りトルエン約3.5gである請求項2記載の方
法。 - 出発物質として使用するカベルゴリンは油状物であるか、または結晶形態であるかもしくはそれらの混合物である請求項2記載の方法。
- トルエンに溶解したカベルゴリンの溶液を−10℃より低い温度に冷却し、次いで一夜攪拌する請求項2記載の方法。
- 得られたゲルを冷ヘプタンでクエンチする請求項2〜6のいずれか1項記載の方法。
- 冷ヘプタンを、カベルゴリン1g当りヘプタン10〜20gの量でゲルに加える請求項7記載の方法。
- 溶媒和物形態Xの固形物を加熱するか、該固形物を取り囲む周囲圧力を減少させるか、またはそれらの組み合わせにより最後の乾燥を遂行する請求項2記載の方法。
- 脱溶媒和工程および乾燥工程を組み合わせることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 図1に示されるXRD粉末パターンを有する、カベルゴリンの溶媒和物形態X。
- カベルゴリンをトルエンの適量に溶解し、得られた溶液を冷却し、それを振とう下で攪拌し、得られたゲルを冷ヘプタンまたは冷ヘキサンでクエンチし、次いで得られたカベルゴリンの溶媒和物形態Xを収集することからなる、カベルゴリンの溶媒和物形態Xの製造方法。
- 得られたゲルを冷ヘプタンでクエンチする請求項13記載の方法。
- ゲルをクエンチするのに加える冷ヘプタンの量は、カベルゴリン1g当り10〜20gである請求項14記載の方法。
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