JP2010516799A - カベルゴリンの新規な結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の主題は新規な形状のカベルゴリン、カベルゴリンL型と命名された、針状の形状の結晶性カベルゴリンである。
(a)カベルゴリンをハロゲン化芳香族溶媒および場合により共溶媒中に溶解する工程、
(b)溶液を0℃未満に冷却し、懸濁液を得る工程、
(c)抗溶媒を加える工程、
(d)溶液を0℃以上に再加温する工程、
(e)沈殿生成物を分離する工程。
(a)最初に水/アセトニトリル混合物に溶解された粗カベルゴリンの前記混合物からのジクロロメタン有機相への抽出および有機溶媒の蒸発を介して、半固体カベルゴリンを得る、半固体カベルゴリンの調製の工程、
(b)半固体カベルゴリンをハロゲン化芳香族溶媒および場合により共溶媒中に溶解する工程、
(c)溶液を0℃未満に冷却し、懸濁液を得る工程、
(d)抗溶媒を加える工程、
(e)溶液を0℃以上に再加温する工程、
(f)沈殿生成物を分離する工程。
本発明の主題は、カベルゴリンL型と命名されたカベルゴリンの、新規で明確な長期間安定な結晶形状である。これは非溶媒和形状であり、優れた熱力学的安定を示す。これは、針状の形状で出現する最初に知られたカベルゴリンの形状である。
最初に、前記混合物由来の水/アセトニトリル混合物をジクロロメタン有機相に溶解し、有機溶媒を蒸発させ、半固体カベルゴリンを得る、粗カベルゴリンの抽出により半固体カベルゴリンを調製する工程、
半固体カベルゴリンを芳香族溶媒、好ましくはクロロ芳香族溶媒、例えば2−クロロトルエン、または芳香族およびクロロ芳香族溶媒の混合物に溶解し、温度を−25℃未満に低下させ、固体物質を沈殿させ、懸濁液を得る工程、
低温で、工程(b)で用いられる溶媒中のカベルゴリンの溶解度を低下させるためにペンタン、ヘプタンまたはヘキサンのようなアルカンを加え、次いで混合物を室温まで徐々に加温する工程、
(a)室温でカベルゴリンL型を分離する工程。
任意の形状の固体のカベルゴリンを芳香族溶媒、もしくは芳香族溶媒および少量のアセトニトリルまたはアセトンのような共溶媒との混合物に溶解し、温度を−25℃未満に低下させ、固体物質を沈殿させ、懸濁液を得る工程、
低温で、工程(a)で用いた溶媒中でカベルゴリンの溶解度を低下させるためにペンタン、ヘプタンまたはヘキサンのようなアルカンを加え、次いで混合物を室温まで徐々に加温する工程、
室温でカベルゴリンL型を分離する工程。
粗カベルゴリンの調製
(9R)−7−アリル−4,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸17gをジメチルホルムアミド300mlに懸濁した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩20,6gを加え、エチルジイソプロピルアミン18,2mlを反応容器に滴下してゆっくりと加えた。混合物を室温で30時間撹拌した。反応が完了した時に溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを更に60ml加え、得られた溶液を2%アンモニア水溶液40ml、2部、水40ml、2部、および10%NaCl水溶液40mlで洗浄した。最初の2回のアルカリ溶液を、他のジクロロメタン30mlで再度抽出し、蒸発させた。得られた粗カベルゴリンを、アセトニトリル/水の移動層を用いてRP−18カラムにより精製した。得られた溶液を、pH=7のジクロロメタンで抽出した。全不純物が0,2重量%の非晶質カベルゴリンの油状、泡状または半固体物質になるまで有機層を蒸発させた。
カベルゴリンL型の調製
実施例1で得られたカベルゴリン6,1gを、室温で撹拌することにより、2−クロロトルエン12mlに溶解した。撹拌しながら、溶液を−30℃まで冷却した。60分後にゲル様物質が形成された。n−ヘプタンを更に150ml加え、−20℃で1時間撹拌した。更に溶媒を新鮮なn−ヘプタン100mlと交換し、−20℃に予備冷却し、−20℃で1時間撹拌した。次いで、温度を10℃まで上げ(0,5K/分)、更に1時間撹拌した。温度を20℃まで上げ(0,5K/分)、次いで5時間撹拌した。得られた高密度懸濁液をろ過し、n−ヘプタン50mlで洗浄し、40℃、5ミリバールで24時間乾燥させた。得られた針様生成物(5,5g)をカベルゴリンL型と確認した。実施例2の生成物の粒子サイズ分布は以下の通りである。d0,1=0,4μm;d0,5=4,2μm;d0,9=33μm。
カベルゴリンL型の単結晶の調製
カベルゴリンL型の針様単結晶を、室温で24時間静置し、母液(実施例2におけるカベルゴリン飽和溶媒(交換したもの))中で成長させた。カベルゴリンの新規なL型の構造はX線回折を用いて単結晶であると解決された。
カベルゴリンI型からのカベルゴリンL型の調製
カベルゴリンI型3,0gを、室温で撹拌することにより、2−クロロトルエン6mlに溶解した。撹拌しながら、溶液を−30℃まで冷却した。60分後にゲル様物質が形成された。n−ヘプタンを更に70ml加え、−20℃で1時間攪拌した。更に、溶媒を新鮮な冷n−ヘプタン50mlに交換し、−20℃で1時間撹拌した。次いで、温度を10℃まで上げ(0,5K/分)、更に1時間撹拌した。温度を20℃まで上げ、次いで5時間撹拌した。得られた高密度懸濁液をろ過し、n−ヘプタン20mlで洗浄し、40℃、5ミリバールで24時間乾燥させた。カベルゴリンL型約2,6gが得られた。
カベルゴリン2−クロロトルエン溶媒和物からのカベルゴリンL型の調製
カベルゴリン2−クロロトルエン溶媒和物8gを、室温で撹拌することにより、2−クロロトルエン12mlに溶解した。撹拌しながら、溶液を−27℃まで冷却した。35分後にゲル様物質が形成され、次いで、n−ヘプタン160mlを加え、−20℃で1時間撹拌した。更に、溶媒を新鮮なn−ヘプタン100mlに交換し、−20℃に予備冷却し、−20℃で1時間撹拌した。次いで、温度を10℃まで上げ(0,5K/分)、更に1時間撹拌した。温度を10℃まで上げ(0,5K/分)、次いで5時間撹拌した。得られた高密度懸濁液をろ過し、n−ヘプタン50mlで洗浄し、40℃、5ミリバールで24時間乾燥させた。得られた針様生成物5,3gは、実施例2と、同一の物理化学的特性を有している。
カベルゴリンL型の活性成分を用いた錠剤の調製
組成物成分
カベルゴリンL型 0,5mg
乳糖 75,9mg
ロイシン 3,6mg
成分を混合し、ふるいにかけ(0,7mm)、80mgの錠剤重量に処方された錠剤に圧縮した。
カベルゴリン2−クロロトルエン溶媒和物の調製
実施例1で得られたカベルゴリン6,1gを、室温で撹拌することにより、2−クロロトルエン12mlに溶解した。撹拌しながら、溶液を−30℃まで冷却した。60分の撹拌後に結晶スラリーが得られ、n−ヘプタン150mlを加え、−20℃で1時間撹拌した。更に、溶媒を新鮮なn−ヘプタン100mlに交換し、−20℃に予備冷却し、−20℃で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、カベルゴリンの2−クロロトルエン溶媒和物を得、XRDデータにより確認した。
カベルゴリンI型沈殿物の獲得
実施例1で得られたカベルゴリン6,1gを、室温で撹拌することにより、2−クロロトルエン12mlに溶解した。撹拌しながら、溶液を−30℃まで冷却した。60分後にゲル様物質が形成された。nーヘプタンを更に150ml加え、−20℃で1時間撹拌した。更に、溶媒を新鮮なn−ヘプタン100mlに交換し、−20℃に予備冷却し、−20℃で1時間撹拌した。次いで、温度を0℃までゆっくりと上げ(0,5K/分)、少量の試料を分析した。DSC分析は、2−クロロトルエン溶媒和物が徐々に消失し、I型が現れ、後に高温においてL型が現れることを示した。30分後に徐々に−5から0℃に温度上昇させ、次いで、35℃、5ミリバールで48時間乾燥させた獲得した沈殿物は、主に、DSC分析により、L型を5%未満含むI型を示す。
粉末X−線回折(XRD)パターンを得るための条件。粉末X−線回折パターンは、Bragg−Brentano(反射)配列内のCuKα照射(45kVおよび40mAにおける管操作)を用いたX’Celerator検出器を備えたPhilips X’Pert PRO回折計を用いて、当分野において公知の方法により得られた。データは、0.033°2θの段階毎、各段階の50秒の測定時間、2から40°2θを記録した。可変分岐およびアンチスキャッタースリットを、照射される試料長さを12mmに維持するために用いた。
赤外スペクトルを得るための条件。Nicolet Nexus分光計を用いて、フーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルを記録した。2cm−1の分解能(16スキャン)で、4000から400cm−1の範囲全体のスペクトルを、KBr錠について記録した。
DSCサーモグラムを得るための条件。Mettler Toledo DSC822e示唆走査熱量計を用いてサームグラムを得た。試料(4から6mg)を、密封していない、穴のあいたアルミニウムパンに入れ、30℃から200℃の範囲の温度で5℃/分で加熱した。
Claims (14)
- X−線回折パターンにおいて、d−値4,1;5,9;6,1;7,4;8,4;12,3により特徴付けられる、カベルゴリンL型結晶。
- 図2に示すX線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載のカベルゴリン。
- 3377cm−1におけるIRスペクトルの吸収ピークにより特徴付けられる、請求項1に記載のカベルゴリン。
- 105から107℃で開始する吸熱ピークにより特徴付けられる、請求項1に記載のカベルゴリン。
- 針状の形状である結晶性カベルゴリン。
- (a)カベルゴリンをハロゲン化芳香族溶媒および場合により共溶媒中に溶解する工程、
(b)溶液を0℃未満に冷却し、懸濁液を得る工程、
(c)抗溶媒を加える工程、
(d)溶液を0℃以上に再加温する工程、
(e)沈殿生成物を分離する工程
を含む、カベルゴリンL型の調製方法。 - (a)最初に水/アセトニトリル混合物に溶解された粗カベルゴリンの前記混合物からのジクロロメタン有機相への抽出および有機溶媒の蒸発を介して、半固体カベルゴリンを得る、半固体カベルゴリンの調製の工程、
(b)半固体カベルゴリンをハロゲン化芳香族溶媒および場合により共溶媒中に溶解する工程、
(c)溶液を0℃未満に冷却し、懸濁液を得る工程、
(d)抗溶媒を加える工程、
(e)溶液を0℃以上に再加温する工程、
(f)沈殿生成物を分離する工程
を含む、カベルゴリンL型の調製方法。 - 工程(a)由来のカベルゴリンが、カベルゴリン溶媒和物、非晶質カベルゴリンまたはカベルゴリンI型である、請求項6に記載のカベルゴリンL型の調製方法。
- ハロゲン化芳香族化合物が2−クロロトルエンである、請求項6および7に記載のカベルゴリンL型の調製方法。
- 共溶媒が、全溶媒質量の0から10重量%の容量のアセトニトリルである、請求項6および7に記載のカベルゴリンL型の調製方法。
- 0℃未満の溶液の冷却が−25℃未満の冷却を意味する、請求項6および7に記載のカベルゴリンL型の調製方法。
- 抗溶媒がn−ヘプタンである、請求項6および7に記載のカベルゴリンL型の調製方法。
- 溶液が10から20℃まで再加温される、請求項6および7に記載のカベルゴリンL型の調製方法。
- 請求項1に記載のカベルゴリンL型結晶、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
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