JP2010527371A - Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および各種の結晶形の合成 - Google Patents
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および各種の結晶形の合成 Download PDFInfo
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Abstract
本明細書に開示されているのは、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを合成するための方法である。本明細書においてさらに開示されるのは、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミドの半酒石酸塩およびその塩を得るための方法である。さらに開示されているのは、各種の多形および溶媒和化合物を含めて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドおよびその半酒石酸塩の各種の結晶形である。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
関連出願の相互参照
本発明は、米国特許出願第１１／２３５，５５８号（出願日、２００５年９月２６日、これは２００４年９月２７日出願の米国仮特許出願第６０／６１４，０１４号の利益を主張するものである）の一部継続出願である。本出願はさらに、米国仮特許出願第６０／８００，８６４号（２００６年５月１５日出願）および第６０／８５４，６６５号（２００６年１０月２６日出願）の利益も主張するものである。それらの出願のすべては、全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、米国特許出願第１１／２３５，５５８号（出願日、２００５年９月２６日、これは２００４年９月２７日出願の米国仮特許出願第６０／６１４，０１４号の利益を主張するものである）の一部継続出願である。本出願はさらに、米国仮特許出願第６０／８００，８６４号（２００６年５月１５日出願）および第６０／８５４，６６５号（２００６年１０月２６日出願）の利益も主張するものである。それらの出願のすべては、全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、医薬および化学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミド、その酒石酸塩、および多形、ならびにその合成および使用に関する。
国際公開第０１／６６５２１号パンフレットには、Ｎ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミドおよびカルボン酸アミドの記載があるが、これらは、５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体を含め、モノアミン受容体の活性を阻害するのに有効な化合物の新規なクラスを構成するものである。国際公開第０１／６６５２１号パンフレットは、全体が参照により本明細書に援用される。そのような化合物を使用することが可能な疾病状態の例としては以下のものが挙げられる（これらに限定される訳ではない）：神経精神的疾病たとえば、精神分裂病および関連する特発性精神病、うつ病、不安、睡眠障害、摂食障害、情動障害たとえば大うつ病、双極性異常症、精神病的特徴を伴う、うつ病、およびトゥレット症候群。その他の有益な治療としては以下のものが挙げられる：薬剤誘発性精神病、ならびにパーキンソン病、さらには神経変性障害たとえばアルツハイマー病もしくはハンチントン病に続発する精神病の副作用、高血圧症、偏頭痛、血管攣縮、虚血、ならびに各種の血栓性症状たとえば心筋梗塞、血栓性もしくは虚血性発作、特発性および血栓性の血小板減少性紫斑病、ならびに末梢血管疾患の初期治療および二次予防。
本明細書において開示される一つの実施態様には、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃを調製するための方法が含まれるが、それには、有機溶媒を脱気するステップ、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を溶媒中に懸濁させるステップ、および実質的に酸素フリーの環境中でその懸濁液を撹拌するステップ、が含まれる。一つの実施態様においては、その有機溶媒がメチルエチルケトンである。一つの実施態様においては、その有機溶媒がテトラヒドロフランまたはアセトンである。一つの実施態様においては、その撹拌を不活性ガス下で実施する。一つの実施態様においては、その不活性ガスが窒素またはアルゴンである。一つの実施態様においては、溶媒の中にＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を懸濁させることには、溶媒の中にＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ａを懸濁させることを含む。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、その粒径が５〜２００μｍであるＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形が含まれる。一つの実施態様においては、その結晶形の中の粒子の約９０％が、約５５μｍ以下の粒径を有する。一つの実施態様においては、その結晶形の中の粒子の約５０％が、約３０μｍ以下の粒径を有する。一つの実施態様においては、その結晶形の中の粒子の約１０％が、約１０μｍ以下の粒径を有する。一つの実施態様においては、その結晶形がフォームＣである。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、その粒径が５〜２００μｍであるＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形を得るための方法が含まれるが、それには、固形のＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を微粉砕することが含まれる。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−フェニルメチル）カルバミドを合成するための方法が含まれるが、それに含まれるのは以下のステップである：ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下に、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを臭化イソブチルと反応させて、４−イソブトキシベンズアルデヒドを製造するステップ、その４−イソブトキシベンズアルデヒドを約１．５当量のＮＨ２ＯＨと反応させて、４−イソブトキシベンズオキシムを製造するステップ、その４−イソブトキシベンズオキシムを、ラネー−Ｎｉおよび約１３〜約１６当量のＮＨ３の存在下に、Ｈ２と反応させて、（４−イソブトキシフェニル）メタナミノアセテートを製造するステップ、その（４−イソブトキシフェニル）メタナミノアセテートを約３０％ＮａＯＨと反応させ、トルエンを用いて抽出して、（４−イソブトキシフェニル）メタナミンを製造するステップ、その（４−イソブトキシフェニル）メタナミンをトルエンの存在下でＨＣｌおよびＣＯＣｌ２と反応させて、１−イソブトキシ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンを製造するステップ、ならびにその１−イソブトキシ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンをＮ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミンと反応させて、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを製造するステップ。一つの実施態様においては、その方法の反応生成物には、約０．２重量％未満の不純物１を含む：
一つの実施態様においては、その反応生成物には、約０．１重量％未満の不純物２を含む：
一つの実施態様においては、その反応生成物には、不純物２を実質的に含まない。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミンを合成するための方法が含まれるが、それには、Ｈ２およびカーボンに担持されたパラジウムの存在下にＮ−メチルピペリドンを４−フルオロベンジルアミンと反応させることが含まれる。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を合成するための方法が含まれるが、それには、エタノールの存在下にＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを酒石酸と反応させることが含まれる。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃと約０．２重量％未満の不純物１とを含む、固形の反応生成物が含まれる。
本明細書において開示されるまた別な実施態様には、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃと約０．１重量％未満の不純物２とを含む、固形の反応生成物が含まれる。
一つの実施態様においては、その反応生成物には、不純物２を実質的に含まない。
一つの有用なＮ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミドは、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドである：
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの合成
一つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法であって、それに含まれるのは、式ＩＩ（（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン）の化合物を、
式ＩＩＩの化合物、（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート）と反応させることである。
一つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法であって、それに含まれるのは、式ＩＩ（（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン）の化合物を、
一つの実施態様においては、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネートの１当量あたり、約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを使用する。いくつかの実施態様においては、得られた式Ｉの化合物をその反応混合物から単離する。一つの実施態様においては、その反応の後で塩形成性の酸を添加する。そうして形成された塩は、溶媒除去、沈殿、または溶媒除去と沈殿との両方を用いて単離し、次いで、２相系において、水性アルカリ条件下で式Ｉの化合物を有機溶媒中へ溶解させることによって移行させ、その有機溶液から式Ｉの化合物を分離してもよい。一つの好ましい実施態様においては、その反応において、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量あたり、１．０当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを使用する。その反応は、触媒としてのルイス酸、たとえば金属塩、より好ましくは金属アルコキシレートの存在下に実施してもよい。いくつかの例としては以下のものが挙げられる：ＭｇＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＦｅＢｒ２、Ｆｅ（ＳＯ４）２、ＮｉＣｌ２、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＴｉＢｒ４、ＺｒＣｌ４、ＢＣｌ３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）３、およびＴｉ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）３。触媒の量は、式ＩＩの化合物を基準にして、約０．０００１〜約５重量パーセント、好ましくは約０．０１〜約３重量パーセントとしてもよい。
その反応は不活性な有機溶媒の存在下で実施するのが好ましいが、そのような溶媒としては以下のものが挙げられる：エーテル（たとえば、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、脂肪族カルボン酸またはアルコールのエステル（たとえば、酢酸のＣ２〜Ｃ４アルキルエステル）、ラクトン（たとえば、バレロラクトン）、ハロゲン化炭化水素（たとえば、ジ−またはトリクロロメタン、テトラクロロエタン）、または脂肪族Ｃ３〜Ｃ８ケトン（たとえば、アセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、またはメチルｉ−もしくはｔ−ブチルケトン）。
その反応温度は、好ましくは約−３０℃〜約６０℃の範囲、より好ましくは約５℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の消費量をモニターすることによって調節してもよいが、それには、オンラインのプロセス分析計によるか、あるいはオフラインでサンプルを採取して分析するかのいずれかを行う。
式Ｉの化合物の単離は、各種適切な方法で実施してもよいが、たとえば、反応残渣を、減圧下、低温たとえば最高約１００℃まで、好ましくは最高約８０℃までで蒸発させることにより溶媒を除去する。さらに、溶媒を部分的に除去して濃度を高め、不純物を濾過し、さらに濃縮するかまたは非溶媒たとえば脂肪族炭化水素（たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、または水）を添加するかのいずれかで固形物の式Ｉの化合物を沈殿させ、その固形物を濾過し、乾燥させることによって、単離を起こさせてもよい。単離された式Ｉの化合物を、公知の方法たとえば蒸留またはクロマトグラフ法によって精製してもよい。
単離をするより前に、形成された副反応生成物のような不純物を除去しておくことが、高純度の式Ｉの化合物を製造するには都合が良いということが見出された。さらに、カルバミドの塩を形成させると、その塩は結晶化合物として沈殿させ、溶媒から再結晶させることで不純物を除去することが可能であるので、精製を効率よく改良することが可能であることも見出された。次いでその塩を水中に溶解させ、塩基を添加し、有機溶媒を用いてカルバミドを抽出することによって、式Ｉの遊離のカルバミドを取り出す。水および塩化ナトリウム水溶液を用いてその有機溶液を洗浄してから、場合によっては減圧下で蒸留によりその溶媒を除去してもよい。この方法で、不純物は、沈殿によるか、または次いで２相系を使用して水中への溶解させることによって除去できる可能性がある。濾過または遠心分離によって簡単に単離するために、塩を沈殿させることを望むならば、有機溶媒を部分的に除去し、新鮮な溶媒を添加することを実施してもよい。塩に対する溶解度が低い、適切な溶媒は、非プロトン性有機溶媒、たとえば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、カルボン酸エステルおよびラクトン、アセトニトリル、ならびに少なくとも３個の炭素原子を有するアルコールである。
塩形成性の酸は、たとえば鉱酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４）、モノ−またはジ−カルボン酸（ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸）またはスルホン酸（メチルスルホン酸）などの無機酸または有機酸から選択してもよい。それらの酸は、水溶液として、固形状または結晶状の沈殿物を形成させるのに十分な量で添加してもよい。その量は、式Ｉの化合物に対して約０．５〜約２当量の範囲としてよいが、その酸の官能性と、完全かつ迅速に塩を形成させるための望ましい過剰量とに主として依存する。
それらの塩は、水、ならびに塩基を添加したときに放出される式Ｉの化合物を溶解させるために添加する式Ｉの化合物のための水とは非混和性の有機溶媒の中に溶解させてよい。適切な塩基としては、アルカリ土類金属水酸化物、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。一つの実施態様においては、その水相のｐＨは約８．５よりも高い。その反応は、数分〜１時間で終了してもよい。その反応は、５〜３０分後に停止させるのが好ましい。次いで、有機相を分離し、場合によっては、水および塩水を用いて洗浄し、および／または濾過する。溶媒を除去して乾燥させるか、または非溶媒を用いて沈殿させ、濾過し、固形の残分を乾燥させることによって、所望の反応生成物を得ることができる。式Ｉの化合物が、高純度かつ高収率で得られる。
上述の反応のための出発物質は、公知およびそれに類似の方法で得ることができる。具体的には、式ＩＩの化合物は、たとえば次のスキームに従って、金属水素化物の存在下にＮ−メチルピペリジン−４−オンを４−フルオロベンジルアミンと反応させることによって得ることができる。
式ＩＩＩの化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドをハロゲン化イソブチル（たとえば、臭化イソブチル）と反応させて、４−イソブトキシベンズアルデヒドを形成させることにより調製でき、それは、ヒドロキシルアミンを用いてアルドキシムの形に転化させることができる：
このオキシムをパラジウム触媒を用いて接触水素化させて、対応する４−イソブトキシベンジルアミンとすることができ、それから、ホスゲンと反応させることによって式ＩＩＩのイソシアネートを得ることができる。
一つの実施態様においては、スキームＩに従って式Ｉの化合物を合成する。スキームＩの方法は、特に工業的な大規模合成の場合には、従来からの式（Ｉ）の化合物の合成法よりも、いくつかの意外な利点を与えるということが見出された。たとえば、ステップ１において炭素に担持されたパラジウム触媒の存在下にＨ２を使用することによって、生成するイミンの量が減少し、仕上げ工程が単純化されること、および使用するＮＨ２ＯＨの量を多くすることによって、いくらかでも残存している４−フルオロベンジルアミン出発物質の量が減少することが見出された。ステップ２においてＤＭＦとＫＩを使用することによって、反応時間を短くすることが可能となるために、反応生成物の分解が減少することもまた見出された。ステップ３において、使用するＮＨ２ＯＨの量を（たとえば、約１．５当量に）増やすことによって、反応生成物の純度と収率を上げることができるということもさらに見出された。ステップ４において、ラネー−Ｎｉ触媒および大過剰のＮＨ３（たとえば、１３〜１６当量）を使用することによって、収率を向上させ、アルデヒドの生成を抑制することが可能となることも見出された。さらに、ステップ５においてトルエンを用いて抽出することによって、共沸蒸留により塩基の乾燥が改良されるということも見出された。それらに加えて、ステップ６においてＨＣｌとトルエン溶媒を使用することで、対称尿素の生成が抑制された。最後に、ステップ７においてイソシアネートのトルエン溶液を使用し、より高い温度（たとえば、３８〜４２℃）とすることで、未反応のフルオルアミンを減少させ、収率が上がることも見出された。
式Ｉの化合物を合成するためのいくつかの方法においては、所望の反応生成物に同伴して望ましくない不純物を生成する可能性がある。一つの実施態様においては、その望ましくない不純物が、以下の構造を有する不純物１である：
また別な実施態様においては、その望ましくない不純物が、以下の構造を有する不純物２である：
意外な事には、スキームＩの方法は、特に結晶形Ｃ（後に説明）を得るプロセスの一部として使用した場合、不純物１および２の量が少ない反応生成物を製造するために使用することが可能であることが発見された。したがって、いくつかの実施態様では、約１％、０．５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１８％、もしくは０．１７重量％未満の不純物１を含むか、または実質的に不純物１を含まない式Ｉの化合物を含む固形の反応生成物が得られる。いくつかの実施態様では、約０．５％、０．３％、０．１％、もしくは０．０５重量％未満の不純物２を含むか、または実質的に不純物２を含まない式Ｉの化合物を含む固形の反応生成物が得られる。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形（フォームＹ）
式Ｉの化合物は、実質的に非晶質の固形物として得ることができるが、それには、少量の結晶形が混じっていてもよい。意外な事には、塩の形、たとえば半酒石酸塩から、ある種の条件下で塩基を放出させたときに、純粋な結晶形が得られるということが見出された。この結晶化は、塩を再結晶化させるか、または塩基そのものを再結晶化させることによって、塩基を精製するために使用することさえ可能である。
式Ｉの化合物は、実質的に非晶質の固形物として得ることができるが、それには、少量の結晶形が混じっていてもよい。意外な事には、塩の形、たとえば半酒石酸塩から、ある種の条件下で塩基を放出させたときに、純粋な結晶形が得られるということが見出された。この結晶化は、塩を再結晶化させるか、または塩基そのものを再結晶化させることによって、塩基を精製するために使用することさえ可能である。
したがって、一つの実施態様においては、約１２４℃（ピーク温度）の特性融点（示差走査熱量分析（ＤＳＣ）で測定、加熱速度１０℃／分）を示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの一つの結晶形が得られるが、これは以後においてはフォームＹと呼ぶ。フォームＹの溶融エンタルピーは約９９Ｊ／ｇである。
フォームＹのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：１３．０（ｖｓ）、１０．９（ｖｓ）、６．８（ｖｗ）、６．５（ｓ）、６．２（ｗ）、５．２（ｗ）、４．７（ｍ）、４．５（ｗ）、４．３（ｓ）、４．２２（ｖｓ）、４．００（ｍ）、３．５３（ｖｗ）、３．４０（ｖｗ）、３．２８（ｗ）、３．２４（ｗ）、３．１９（ｗ）、３．０８（ｗ）、２．９１（ｗ）、および２．７２（ｗ）。カッコの中の略称は本明細書においては以下のことを表している：（ｖｓ）＝極めて高強度、（ｓ）＝高強度、（ｍ）＝中強度、（ｗ）＝低強度、（ｖｗ）＝極めて低強度。各種の実施態様において、式Ｉの化合物の固形物の形態の中に、フォームＹは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
フォームＹは、式Ｉの化合物の熱力学的に極めて安定な形態である。粉末Ｘ線回折およびＤＳＣがフォームＹの結晶特性を表しており、元素組成分析が式Ｉの化合物に適合する。式Ｉの結晶形Ｙは、白色の紛状物として得られる。
式Ｉの化合物は各種の有機溶媒中に可溶性であるが、水中への溶解度が低いことを示す。それとは対照的に、式Ｉの化合物の塩は水中に易溶性である。これらの性質を利用して、式Ｉの化合物のフォームＹを調製することができる。たとえば、フォームＹを形成させる一つのプロセスには次のステップが含まれる：
ａ）式Ｉの塩の形、好ましくは半酒石酸塩を撹拌下水中に溶解させるステップ；
ｂ）生成する式Ｉの化合物を溶解させるための非プロトン性有機溶媒を十分な量で添加するステップ；
ｃ）塩基を添加することによって、その塩の水溶液のｐＨを少なくとも８．５の値に調節するステップ；
ｄ）場合によっては、有機溶媒を用いてその水相を抽出して、すべての有機相を集めるステップ；
ｅ）溶媒の一部を除去し、残った有機溶液を１５℃未満にまで冷却するステップ；
ｆ）（場合によっては撹拌しながら）この温度に保持するステップ；および
ｇ）沈殿物を濾過し、固形残分を洗浄し、それを乾燥させるステップ。
その母液を再濃縮し、冷却して、収率を上げることも可能である。塩形成性の酸は、無機酸または有機酸から選択してもよいが、そのようなものとしてはたとえば以下のものが挙げられる：鉱酸（たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４）、モノ−もしくはジ−カルボン酸（たとえば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸）、スルホン酸（たとえば、メチルスルホン酸）、クエン酸、グルクロン酸、リンゴ酸、パモ酸、またはエタン−１，２−ジスルホン酸。
ａ）式Ｉの塩の形、好ましくは半酒石酸塩を撹拌下水中に溶解させるステップ；
ｂ）生成する式Ｉの化合物を溶解させるための非プロトン性有機溶媒を十分な量で添加するステップ；
ｃ）塩基を添加することによって、その塩の水溶液のｐＨを少なくとも８．５の値に調節するステップ；
ｄ）場合によっては、有機溶媒を用いてその水相を抽出して、すべての有機相を集めるステップ；
ｅ）溶媒の一部を除去し、残った有機溶液を１５℃未満にまで冷却するステップ；
ｆ）（場合によっては撹拌しながら）この温度に保持するステップ；および
ｇ）沈殿物を濾過し、固形残分を洗浄し、それを乾燥させるステップ。
その母液を再濃縮し、冷却して、収率を上げることも可能である。塩形成性の酸は、無機酸または有機酸から選択してもよいが、そのようなものとしてはたとえば以下のものが挙げられる：鉱酸（たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４）、モノ−もしくはジ−カルボン酸（たとえば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸）、スルホン酸（たとえば、メチルスルホン酸）、クエン酸、グルクロン酸、リンゴ酸、パモ酸、またはエタン−１，２−ジスルホン酸。
好適な溶媒は、炭化水素たとえばトルエン、ハロゲン化炭化水素たとえば、ジ−もしくはトリクロロメタン、テトラクロロエタン、脂肪族カルボン酸およびアルコールのエステル（酢酸のＣ２〜Ｃ４アルキルエステル）（酢酸エチル）、ラクトン（バレロラクトン）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチル−エーテル、ジブチルエーテル、ジメチルエーテル）、脂肪族Ｃ４〜Ｃ８ケトン（メチルプロピルケトン、ジエチルケトンまたはメチルｉ−もしくはｔ−ブチルケトン）。ステップｃ）におけるｐＨ値は、少なくとも９．５に調節するのが有利となるであろう。好適な塩基としては、水性のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物たとえば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＣａ（ＯＨ）２などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
溶媒の一部を除去することは主として、有機溶液を濃縮して、それが約５〜約３０重量パーセントの式Ｉの化合物を含むようにするのに役立つ。冷却温度は、好ましくは約−１０〜約１０℃、最も好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲である。（場合によっては撹拌しながら）この温度で保持する時間は、約３０分間〜約１２時間とするのが好ましい。残存している溶媒の除去は、真空下、不活性ガス流通下、またはその両方の条件下で慣用される方法で実施してもよい。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の生成
式Ｉの化合物の水中への溶解度は低い。したがって、いくつかの実施態様においては、水溶性であり、そのため向上されたバイオアベイラビリティ、および医薬品組成物を調製および製剤するための改良された加工性を有する、化合物のフォームが提供される。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの半酒石酸塩が特に好適であることが見出された。したがって、一つの実施態様では、式ＩＶで表されるＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩が提供される。
式Ｉの化合物の水中への溶解度は低い。したがって、いくつかの実施態様においては、水溶性であり、そのため向上されたバイオアベイラビリティ、および医薬品組成物を調製および製剤するための改良された加工性を有する、化合物のフォームが提供される。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの半酒石酸塩が特に好適であることが見出された。したがって、一つの実施態様では、式ＩＶで表されるＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩が提供される。
式ＩＶの化合物は、塩形成性の酸として酒石酸を使用することによって、上述のようにして式Ｉの化合物を合成するためのプロセスの統合された一部として調製してもよい。別な方法として、単離した式Ｉの化合物を酒石酸と反応させることによって、酒石酸塩を生成させてもよい。
一つの実施態様においては、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩を以下の方法に従って形成させる：
ａ）約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（式ＩＩ）を、
１当量の４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート（式ＩＩＩ）と反応させ、
ｂ）酒石酸を添加し、そして
ｃ）得られた懸濁液から式Ｉの化合物の半酒石酸塩を単離する。
半酒石酸塩はさらに、冷却による沈殿、溶媒除去、非溶媒の添加、またはこれらの方法の組合せによって得てもよい。一つの実施態様においては、半酒石酸塩に対する溶解度が低い、たとえば酢酸イソプロピル、ケトン（たとえばアセトンもしくは２−ブタノン）、および／またはテトラヒドロフランのような、１種または複数の溶媒をステップｂ）で添加する。ステップｂ）の温度は、約１５〜約３０℃であるのが好ましい。半酒石酸塩が沈殿して、懸濁液が形成されるが、それを３日までの時間撹拌した後、好ましくは周囲条件で濾過して、その反応混合物から固形物を分離する。その固形物の残分を、洗浄し、次いで（所望により真空下で）５０℃までの温度で乾燥させる。
ａ）約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（式ＩＩ）を、
ｃ）得られた懸濁液から式Ｉの化合物の半酒石酸塩を単離する。
半酒石酸塩はさらに、冷却による沈殿、溶媒除去、非溶媒の添加、またはこれらの方法の組合せによって得てもよい。一つの実施態様においては、半酒石酸塩に対する溶解度が低い、たとえば酢酸イソプロピル、ケトン（たとえばアセトンもしくは２−ブタノン）、および／またはテトラヒドロフランのような、１種または複数の溶媒をステップｂ）で添加する。ステップｂ）の温度は、約１５〜約３０℃であるのが好ましい。半酒石酸塩が沈殿して、懸濁液が形成されるが、それを３日までの時間撹拌した後、好ましくは周囲条件で濾過して、その反応混合物から固形物を分離する。その固形物の残分を、洗浄し、次いで（所望により真空下で）５０℃までの温度で乾燥させる。
式ＩＶの半酒石酸塩が、高収率かつ高純度で得られる。母液を使用して、慣用される方法で、式ＩＶの半酒石酸塩をさらに単離することもできる。その半酒石酸塩は、式Ｉの遊離塩基に転化させ、塩基の溶液を単離し、次いでそれを使用して酒石酸を添加することによって半酒石酸塩を再沈殿させることによってさらに精製してもよい。
いくつかの実施態様においては、式Ｉの化合物の半酒石酸塩を酒石酸との反応によって得るが、ここで両方の反応剤はエタノールに溶解されている。意外な事には、エタノールから酒石酸塩を沈殿させることによって、不純物を効率的に除去することが可能であることが発見された。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の結晶形（フォームＡ〜Ｃ）
意外な事には、式ＩＶの化合物がいくつかの結晶形で得られることが見出された。上述の方法によって製造された、一つのそのような結晶固形物の形態を、以後においては結晶形Ａと呼ぶこととする。結晶形Ａは一般的には、幾分かの水分を含んでいるが、このことは、ＦＴ赤外分光法と組み合わせた熱重量分析法で加熱するか、またはカールフィッシャー滴定法によて証明される。その水分含量の範囲は、約２〜３重量パーセントの量であってよいが、これは一般的には半水和物に相当する。しかしながら、その水は弱く結合されているだけであるが、その理由は、重量損失が周囲温度よりも少し高いところで始まり、約１５０℃で完了するからである。その水は、乾燥窒素を用いて長時間（約２０時間まで）処理することによっても容易に除去することが可能であるが、フォームＡは水が存在しない状態であってもなお存在することができる。ＤＳＣが示すところでは、脱水されたフォームＡの融点が約１３３〜１３５℃（ピーク温度）であり、その溶融エンタルピーが約７０Ｊ／ｇである。フォームＡは、湿分、特に７５％を超える相対湿度に暴露させたときに、かなりの水分を取り込むことを示す。相対湿度が５０％以下に下がると、水が抜け出す。この挙動は、潮解性のある固形物では典型的なものである。結晶形Ａとしての式ＩＶの化合物は、メタノール、水、または水と混合した有機溶媒の中に易溶性である。式ＩＶの化合物は、他の有機溶媒では、低い溶解度を示す。上述のプロセスにより製造した場合、結晶形Ａには少量の結晶形Ｃ（後に説明）が含まれる可能性がある。
意外な事には、式ＩＶの化合物がいくつかの結晶形で得られることが見出された。上述の方法によって製造された、一つのそのような結晶固形物の形態を、以後においては結晶形Ａと呼ぶこととする。結晶形Ａは一般的には、幾分かの水分を含んでいるが、このことは、ＦＴ赤外分光法と組み合わせた熱重量分析法で加熱するか、またはカールフィッシャー滴定法によて証明される。その水分含量の範囲は、約２〜３重量パーセントの量であってよいが、これは一般的には半水和物に相当する。しかしながら、その水は弱く結合されているだけであるが、その理由は、重量損失が周囲温度よりも少し高いところで始まり、約１５０℃で完了するからである。その水は、乾燥窒素を用いて長時間（約２０時間まで）処理することによっても容易に除去することが可能であるが、フォームＡは水が存在しない状態であってもなお存在することができる。ＤＳＣが示すところでは、脱水されたフォームＡの融点が約１３３〜１３５℃（ピーク温度）であり、その溶融エンタルピーが約７０Ｊ／ｇである。フォームＡは、湿分、特に７５％を超える相対湿度に暴露させたときに、かなりの水分を取り込むことを示す。相対湿度が５０％以下に下がると、水が抜け出す。この挙動は、潮解性のある固形物では典型的なものである。結晶形Ａとしての式ＩＶの化合物は、メタノール、水、または水と混合した有機溶媒の中に易溶性である。式ＩＶの化合物は、他の有機溶媒では、低い溶解度を示す。上述のプロセスにより製造した場合、結晶形Ａには少量の結晶形Ｃ（後に説明）が含まれる可能性がある。
フォームＡのＸ線粉末回折パターンを図２に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：１８．６（ｓ）、１６．７（ｖｓ）、１０．２（ｓ）、８．２（ｍ）、７．７（ｗ）、７．４（ｗ）、６．５（ｗ）、６．２（ｍ）、６．１（ｖｓ）、５．８６（ｗ）、５．１４（ｍ）、５．０３（ｍ）、４．７８（ｍ）、４．６９（ｍ）、４．６３（ｓ）、４．４９（ｓ）、４．４４（ｖｓ）、４．３５（ｍ）、４．１０（ｍ）、３．９６（ｓ）、および３．６６（ｍ）。各種の実施態様において、式ＩＶの化合物の固形物の形態の中に、フォームＡは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
結晶形Ａは、エタノール（場合によっては、イソプロパノールと混合したもの）から結晶化させることによって、調節した方法で調製することができる。したがって、一つの実施態様は、結晶形Ａを調製するためのプロセスであって、それに含まれるのは：
ａ）式ＩＶの化合物を、エタノール中、またはエタノールとイソプロパノールとの混合物中に、昇温下で溶解させるステップ；
ｂ）その溶液を、２０℃未満の温度にまで徐々に冷却するステップ；および
ｃ）沈殿した固形物を濾過分離し、それを乾燥させるステップ。
ａ）式ＩＶの化合物を、エタノール中、またはエタノールとイソプロパノールとの混合物中に、昇温下で溶解させるステップ；
ｂ）その溶液を、２０℃未満の温度にまで徐々に冷却するステップ；および
ｃ）沈殿した固形物を濾過分離し、それを乾燥させるステップ。
いくつかの実施態様においては、そのエタノールとイソプロパノールとの混合物には、約１５まで、より好ましくは１０容量パーセントまでのイソプロパノールを含んでいてもよい。エタノールが、好ましい溶媒である。脱水させたエタノール（場合によっては、脱水イソプロパノールとの混合物）を使用することも好ましい。いくつかの実施態様においては、昇温とは、約５５〜約９０℃、好ましくは約５５〜約６５℃である。その混合物は、式ＩＶの化合物が完全に溶解するまで、昇温状態で撹拌する。「徐々に冷却」ということは、冷却速度が、約０．１〜約３℃／分、好ましくは約０．２〜約２℃／分、特には約０．２〜約１℃／分である。結晶化は約５０℃より低い温度で始まったが、そのような温度で約１時間撹拌すると、粘稠なペースト状物を形成させることができることが観察された。より高い温度に再加熱し、次いで再度冷却すると、一般的には、懸濁液が得られるが、それは、約４０〜約５０℃で撹拌したことが可能であり、さらに約２０℃未満、好ましくは約５〜約１５℃の温度に冷却したときである。撹拌した後の冷却速度は、約０．１〜約３℃／分、好ましくは約０．３〜約１℃／分であってよい。次いで、得られた結晶固形物を濾過除去し、約２５〜約４０℃未満、好ましくは約３０℃の温度で、そのフィルターケーキの中を通して乾燥空気を吸引することによって乾燥させる。予備乾燥させた固形物をある程度の時間、周囲温度または昇温下に維持することにより、乾燥を完了させてもよい。
式ＩＶの化合物は、溶媒たとえば水の中に溶解させ、その溶液を凍結乾燥させることによって、完全に非晶質の形態に転換させることができる。次いでその非晶質の形態を使用して、他の多形または擬似多形の形態を作り出すことができる。
一つの実施態様においては、式ＩＶの化合物のまた別な結晶形を、相平衡プロセスを使用し、溶媒として酢酸エチル、アセトン、メチル−エチルケトン、またはアセトニトリルを使用して、再現可能な方法で調製する。その結晶固形物を、以後においては結晶形Ｂと呼ぶこととする。結晶形Ｂは、幾分かの水分を含んでいてもよく、このことは、ＦＴ赤外分光法と組み合わせた熱重量分析法で加熱するか、またはカールフィッシャー滴定法によって証明される。その水分含量は、約３．４重量パーセントまでの量の範囲である。この量は一般的に、周囲条件下で安定な一水和物を示している（理論含量は３．５％であろう）。しかしながら、水は弱く結合されているだけであるが、その理由は、重量損失が周囲温度で約２０％未満の低い相対湿度のところで観察され、さらに、フォームＢが無水の状態であっても存在しうるからである。その脱水されたフォームＢの融点は約１３５℃であり、溶融エンタルピーは約７１Ｊ／ｇである。フォームＢは、高い湿度、特に８０％を超える相対湿度に暴露されると、かなりの量の水の取り込みを示す。しかしながら、その吸湿性はフォームＡで観察される程には強くなく、約９０％のような高い相対湿度でも潮解は認められない。
フォームＢのＸ線粉末回折パターンを図３に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：７．４（ｖｓ）、１０．２（ｓ）、８．８（ｗ）、６．４（ｗ）、５．９１（ｖｓ）、５．４６（ｗ）、４．９９（ｍ）、４．９０（ｍ）、４．６２（ｍ）、４．５０（ｖｓ）、４．３７（ｖｓ）、４．２０（ｗ）、３．８７（ｖｓ）、３．７３（ｗ）、３．５８（ｍ）、３．４２（ｗ）、および２．９０（ｗ）。各種の実施態様において、式ＩＶの化合物の固形物の形態の中に、フォームＢは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
結晶形Ｂは、各種のプロセスによって調節された方法で調製することができる。一つの実施態様においては、それは、極性溶媒たとえば水または塩化メチレン中の溶液から、非溶媒たとえばメチルエチルケトン、ヘプタン、トルエン、アセトニトリルまたは酢酸エチルを用いて、０〜４０℃の温度で沈殿させ、次いで実質的に室温で相平衡させる。また別な方法は、他の結晶形たとえば、結晶形ＡまたはＣまたはそれらの混合物の、溶媒たとえばアセトニトリル、酢酸エチル、エタノール／メチルエチルケトン、エタノール／アセトン、水で飽和させた酢酸エチル、約１容量パーセントの水を含むアセトニトリルまたは酢酸エチルの中の、室温〜約４０℃の温度、場合によっては温度をサイクルさせての、懸濁液の平衡化である。０〜約４５℃の温度、場合によっては温度サイクルをかけての、式Ｉの化合物の非晶質物質との懸濁液の平衡化は、フォームＢを調製するためのさらなる方法である。好適な溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、水で飽和させた酢酸エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、または１容量パーセントの水を含む酢酸エチル／エタノールである。
半酒石酸塩製造からの結晶形Ａは他の多形の形態をある程度含むことが可能であることが観察され、さらなる検討から、この多形は水和物でもないし、溶媒和化合物でもないということが判った。その結晶固形物を、以後においては結晶形Ｃと呼ぶこととする。結晶形Ｃは、結晶形ＡまたはＢの懸濁平衡化によって調製することができるが、好ましくはフォームＣのシード結晶を添加する。結晶形Ｃは、フォームＡまたはＢよりも、熱力学的にも化学的にもより安定である。結晶形Ｃは、フォームＡよりも吸水性が低く、約９５％の相対湿度での吸水率がわずかに約１％であり、潮解性または吸湿性はまったく観察されない。湿分に暴露させても、結晶形が変化することはない。結晶形Ｃは、７５％相対湿度では開放容器中では安定であり、約６０℃までは水を吸収することもない。熱重量分析法の結果では、１５０℃未満での重量損失は約０．９％であるが、これは吸収水に帰属させることができる。加熱速度２０℃のＤＳＣを用いた検討では、吸熱信号を１７７℃で示し、その溶融エンタルピーは約１２９Ｊ／ｇである。その信号は、溶融（ピーク）温度に帰属させられるが、それに対して、その物質の最初の分解は１７０℃より高いところで観察される。結晶形Ｃの水中溶解度は極めて高い。結晶形Ｃは、医薬品の生産および製剤における有効化合物として極めて適している。
フォームＣのＸ線粉末回折パターンを図４に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：１２．０（ｗ）、１０．７（ｖｓ）、７．４（ｖｗ）、６．９（ｖｗ）、６．６（ｖｗ）、６．２（ｗ）、５．８６（ｍ）、５．５３（ｗ）、５．２８（ｍ）、５．１６（ｍ）、４．８４（ｖｓ）、４．７０（ｍ）、４．５７（ｓ）、４．３８（ｍ）、４．０９（ｗ）、３．９４（ｗ）、３．７７（ｓ）；３．７１（ｍ），３．４９（ｗ）、３．４６（ｗ）、３．２５（ｗ）、３．０８（ｗ）、および２．９３（ｗ）。各種の実施態様において、式ＩＶの化合物の固形物の形態の中に、フォームＣは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
一つの実施態様においては、薬剤的に活性な化合物を工業的に製造するための、大規模で純結晶形Ｃを調製するためのプロセスが提供される。加熱し、次いで冷却した溶液からの結晶化では、フォームＣを容易には得られないということが見出された。結晶形ＡまたはＢが極性で非プロトン性の溶媒の存在下に懸濁液の中で平衡状態となっていて、そしてフォームＣのシード結晶を添加すると、フォームＣを調整された方法で生産することが可能であるということもさらに見出された。シード結晶を使用することに代えて、式ＩＶの化合物を調製した後に、いくらかの結晶形Ｃを含む出発物質を使用してもよい。その懸濁液中の固形物は、約１〜約２５０、約５〜約２００、または約２〜約１００μｍの範囲の粒径を有する結晶を含んでいてもよく、それによって、濾過除去し、洗浄し、中程度の条件下（たとえば真空下６０℃）で乾燥させることが可能となる。得られる粒径は、生産規模、使用した溶媒もしくは溶媒混合物、冷却速度、添加したシード結晶の数などに依存する可能性がある。
いくつかの実施態様においては、フォームＣを、一定の粒径分布ができるような方法によって得る。いくつかの実施態様においては、その粒径分布を、フォームＣの粒子の約９０％が、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０μｍまたはそれ以下の粒径を有するようにする。いくつかの実施態様においては、その粒径分布を、フォームＣの粒子の約５０％が、約１５、１８、２０、２５、３０、３５、または４０μｍまたはそれ以下の粒径を有するようにする。いくつかの実施態様においては、その粒径分布を、フォームＣの粒子の約１０％が、約３、５、８、１０、１５、または２５μｍまたはそれ以下の粒径を有するようにする。いくつかの実施態様においては、結晶形Ｃの粒径が、約１、３、５、８または１０μｍから、約６０、１００、１５０、２００、２５０、または３００μｍまでの範囲である。
いくつかの実施態様においては、最終的な結晶性反応生成物の所望の粒径および粒径分布を微粉砕によって得る。一つの実施態様においては、微粉砕によって得られた粒径分布が、上述のものと同じである。
結晶形Ｃを調製するための一つの方法には、式ＩＶの固形の化合物の非プロトン性溶媒中の懸濁液を昇温下で形成させるステップと、その懸濁液を撹拌するステップと、場合によっては、フォームＣの結晶シードを添加するステップとが含まれ、純フォームＣに実質的に完全に転化させるまで続ける。
そのプロセスの温度は、２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃としてもよい。フォームＣに転化させるのに好適な溶媒は、脂肪族もしくは環状エーテル、カルボン酸エステル、ラクトン、アルカン、および脂肪族Ｃ３〜Ｃ８ケトンからなる群から選択してもよい。フォームＣの結晶を用いたシード添加は、固形物の形態が部分的に溶解し、飽和溶液が形成されてその中に固形物の形態が懸濁されているときに実施するのが好ましい。シード添加は、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５５〜６５℃の温度範囲で実施する。懸濁液の撹拌時間は、３０分間〜数日、最も好ましくは３０分間〜６時間としてもよい。その懸濁液を徐々に冷却してから、濾過または遠心分離で固形物を単離するが、その冷却速度は０．１〜１℃／分としてもよい。冷却は、室温近くまたはそれ以下の最終温度まで実施してもよい。
一つの実施態様は、式ＩＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃを調製するためのプロセスであって、それに含まれるのは以下のステップである：
ａ）非晶質の形態または結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、もしくはＦ、もしくはそれらの混合物を、３０〜７０℃の温度の極性かつ非プロトン性の溶媒中で撹拌しながら、懸濁させるステップ；
ｂ）３０〜７０℃の温度で撹拌を続け、その出発物質中に結晶形Ｃが存在しない場合には、結晶形Ｃの結晶シードを添加する、ステップ；
ｃ）３０〜７０℃の温度で撹拌を続け、結晶形Ｃの生成を完了させるステップ；
ｄ）プロセス終端温度にまで冷却するステップ；
ｅ）その懸濁液から結晶固形物を単離するステップ；および
ｆ）場合によっては、その結晶固形物を洗浄してから、乾燥させるステップ。
ａ）非晶質の形態または結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、もしくはＦ、もしくはそれらの混合物を、３０〜７０℃の温度の極性かつ非プロトン性の溶媒中で撹拌しながら、懸濁させるステップ；
ｂ）３０〜７０℃の温度で撹拌を続け、その出発物質中に結晶形Ｃが存在しない場合には、結晶形Ｃの結晶シードを添加する、ステップ；
ｃ）３０〜７０℃の温度で撹拌を続け、結晶形Ｃの生成を完了させるステップ；
ｄ）プロセス終端温度にまで冷却するステップ；
ｅ）その懸濁液から結晶固形物を単離するステップ；および
ｆ）場合によっては、その結晶固形物を洗浄してから、乾燥させるステップ。
一つの実施態様においては、酸素フリーの環境でフォームＣへの転化を実施する。一つの実施態様においては、その酸素フリーの環境を、非プロトン性の溶媒をまず脱気することにより作り、次いで不活性ガスの雰囲気下で転化を実施する。いくつかの実施態様においては、その不活性ガスが窒素またはアルゴンであるが、当業者であれば、酸素の不存在下で転化反応を実施するその他の方法を考案することができるであろう。
出発物質として結晶形Ａを使用してもよいが、そのプロセスを、フォームＢ、Ｄ、Ｅ、およびＦまたは非晶質の形態を用いて実施することもできる。出発物質は、使用する前に乾燥させておくのが有利である。一般的には、真空下４０℃で乾燥させれば、フォームＣの形成にとっては好ましくない、望ましくない残存溶媒（たとえば、アルコール、水、またはそれらの混合物）を除去するには十分である。フォームＣを結晶化させるために好適な溶媒は、エーテル、カルボン酸エステル、ラクトンおよび脂肪族ケトンを含む群から選択してもよい。いくつかの具体例および好適な溶媒は、ジエチルエーテル、プロピルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルケトン、アセトン、およびメチルエチルケトンである。最も好ましい溶媒はケトンであり、特に好ましいのは、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフランである。出発物質として使用する場合、懸濁液中の結晶形ＡまたはＢの量はそれほど厳密なものではなく、適用する温度でその懸濁液が撹拌可能であるようにその量を選択する。ステップａ）における温度が室温であるのが好ましい。
ステップｂ）およびｃ）の温度は、１０〜６０℃の範囲としてもよい。高い温度と低い温度の間で温度サイクルさせるのも有利である。添加する結晶シードの量は、結晶形Ａおよび／またはＢの量に対して、０．０１〜１０、好ましくは０．１〜５重量パーセントとしてもよい。結晶形の転換を促進させるためには、結晶シードの添加が一般的には好ましい。
ステップｃ）の際の撹拌は、数時間〜数日、たとえば、０．５時間〜３日間、好ましくは２時間〜約２日間続けてもよい。転換／転化時間は、反応規模、温度、使用溶媒、撹拌強度、および懸濁液に添加された結晶シードの量に実質的に依存する。転化時間は、オンラインのプロセス分析計によるか、あるいはオフラインでサンプルを採取して分析するかのいずれかによって、消失するフォームと生成するフォームＣとの比率をモニタリングすることによって調節してもよい。
結晶固形物の単離は、遠心分離または濾過によって実施することができる。その反応生成物を、たとえば溶媒を用いて洗浄し、次いで乾燥不活性ガス上で乾燥させてもよいが、その不活性ガスは、場合によっては真空下か、または溶媒を除去するのに十分な時間真空を適用して、フィルターケーキの中を通過させて移動させることができる。さらなる乾燥は、真空下および／または約８０℃までの中程度の温度の下で実施することができる。濾過および乾燥の面ではフォームＣが優れた性質を示し、残存溶媒を実質的に含まない、すなわち１０００ｐｐｍ未満、好ましくは２００ｐｐｍ未満であるような固形物質が得られることは注目に値する。
意外な事には、選択された溶媒中の式ＩＶの化合物の溶液から、昇温下に結晶形Ｃをシード添加して結晶化させることによっても、結晶形Ｃを調製することができるということが見出された。したがって、一つの実施態様においては、結晶形Ｃを調製する一つの方法が提供され、それに含まれるのは、以下のステップである：
ａ）非晶質の形態または結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥもしくはＦ、もしくはそれらの混合物を、０〜７０℃の温度の適切な溶媒中で撹拌しながら、溶解させるステップ；
ｂ）撹拌を続けながら、昇温条件下、好ましくは約５０〜７０℃、最も好ましくは５５〜６５℃で、その溶液に結晶形Ｃの結晶シードを添加するステップ；
ｃ）式ＩＶの化合物を結晶形Ｃに転化させるに十分な時間、同じ温度で懸濁液が形成されるように撹拌を続けるステップ；
ｄ）得られた懸濁液を、５〜１５℃／時間の冷却速度で、−２０℃〜室温、好ましくは０〜２５℃に冷却するステップ；
ｅ）その懸濁液から結晶固形物を単離するステップ；および
ｆ）場合によっては、その結晶固形物を洗浄してから、乾燥させるステップ。
ａ）非晶質の形態または結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥもしくはＦ、もしくはそれらの混合物を、０〜７０℃の温度の適切な溶媒中で撹拌しながら、溶解させるステップ；
ｂ）撹拌を続けながら、昇温条件下、好ましくは約５０〜７０℃、最も好ましくは５５〜６５℃で、その溶液に結晶形Ｃの結晶シードを添加するステップ；
ｃ）式ＩＶの化合物を結晶形Ｃに転化させるに十分な時間、同じ温度で懸濁液が形成されるように撹拌を続けるステップ；
ｄ）得られた懸濁液を、５〜１５℃／時間の冷却速度で、−２０℃〜室温、好ましくは０〜２５℃に冷却するステップ；
ｅ）その懸濁液から結晶固形物を単離するステップ；および
ｆ）場合によっては、その結晶固形物を洗浄してから、乾燥させるステップ。
ステップａ）における式ＩＶの化合物の量を選択して濃厚溶液が得られるようにする。到達することが可能な濃度は、使用した溶媒または溶媒混合物、および出発物質の溶解度に依存する。溶媒としてはテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランを含む混合物が好ましいが、その理由は、典型的には、還流温度で約２００ｍｇ／ｍＬのフォームＡを溶解させることができるからである。しかしながら、出発物質を溶解させるのに適切であれば、いかなる溶媒を使用してもよい。非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、およびアセトニトリルが挙げられる。ステップａ）における温度は、４０〜７０℃が好ましい。ステップｂ）において添加する結晶シードの量は、溶解させた式ＩＶの化合物の量に対して、０．１〜１５重量％、好ましくは２〜１０重量％としてもよい。ステップｃ）における撹拌時間は、反応の規模に依存するが、約２０分間〜約２４時間、より好ましくは２５分間〜１２時間、最も好ましくは３０分間〜６時間の範囲としてもよい。ステップｄ）における冷却速度は、８〜１２℃／時間とするのが好ましい。冷却の後、その冷却温度範囲で、撹拌を２４時間、好ましくは１８時間、より好ましくは１４時間まで続ける。
結晶形Ｃは、高い多形純度で得ることができる。上述のプロセスを用いて得られる物質には、たとえば、結晶形Ｃに対して２０重量パーセントまで、または１０重量パーセントまでの量の残存出発物質を含んでいる可能性がある。それらの混合物もまた、医薬製剤には極めて適している。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の溶媒和化合物（フォームＤ〜Ｆ）
いくつかの実施態様においては、式ＩＶの化合物は、ある種の溶媒と共に各種の溶媒和化合物を形成することができる。それらの擬似多形の形態は、医薬製剤において、または他の多形の形態を製造するためにおいて使用してもよい。いくつかの実施態様においては、これらの溶媒和化合物は、溶媒和された形（すなわち、それぞれの溶媒を顕著な量で含む）としてか、または対応する溶媒和されていない形（すなわち、溶媒を含まない形）としてのいずれかで存在しうるが、ここでその結晶構造は実質的に保持されている。
いくつかの実施態様においては、式ＩＶの化合物は、ある種の溶媒と共に各種の溶媒和化合物を形成することができる。それらの擬似多形の形態は、医薬製剤において、または他の多形の形態を製造するためにおいて使用してもよい。いくつかの実施態様においては、これらの溶媒和化合物は、溶媒和された形（すなわち、それぞれの溶媒を顕著な量で含む）としてか、または対応する溶媒和されていない形（すなわち、溶媒を含まない形）としてのいずれかで存在しうるが、ここでその結晶構造は実質的に保持されている。
そのような溶媒和化合物の一つは、イソプロパノール中における、式ＩＶの化合物の結晶形Ａまたは非晶質の形態の懸濁平衡化によって生成する。窒素下で約３０分間かけて乾燥させた後では、生成した溶媒和化合物には、約６．０〜６．６重量パーセントのイソプロパノールが含まれる。半イソパノレート（ｈｅｍｉ−ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌａｔｅ）についての理論値は、イソプロパノール含量が５．６％であるので、半溶媒和化合物が生成しているとの結論が得られる。イソプロパノールとの半溶媒和化合物は、開放容器中で５３％の相対湿度に暴露させたときでも安定である。このフォームを、本明細書においては結晶形Ｄと呼ぶこととする。
フォームＤのＸ線粉末回折パターンを図５に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：１７．２（ｓ）、１６．０（ｍ）、１０．７（ｖｗ）、９．８（ｗ）、６．６（ｍ）、６．１（ｓ）、６．００（ｍ）、５．７３（ｗ）、５．３３（ｗ）、５．１７（ｍ）、４．９１（ｍ）、４．６４（ｓ）、４．５４（ｖｓ）、４．３７（ｖｓ）、４．１０（ｍ）、３．９１（ｍ）、３．８４（ｍ）、３．６７、（ｗ）、３．５５（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．３２（ｗ）、３．１３（ｗ）、および３．０６（ｍ）。各種の実施態様において、式ＩＶの化合物の固形物の形態の中に、フォームＤは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
式ＩＶの化合物の非晶質の形態を周囲温度でＴＢＭＥ中で相平衡させると、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶媒和化合物を形成させることができることも、さらに見出された。１０℃の加熱速度での熱重量分析によって測定すると、ＴＢＭＥ含量は式ＩＶの化合物に対して約５重量％である。このフォームを、本明細書においては結晶形Ｅと呼ぶこととする。
フォームＥのＸ線粉末回折パターンを図６に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：１７．３（ｖｓ）、１６．２（ｍ）、１０．６（ｍ）、９．８（ｍ）、８．１（ｗ）、７．５（ｗ）、６．６（ｍ）、６．０（ｖｓ）、５．２８（ｍ）、５．０９（ｓ）、４．９０（ｍ）、４．７２（ｖｓ）、４．５１（ｍ）、４．３９（ｓ）、４．２６（ｓ）、４．０４（ｍ）、３．８６（ｗ）、３，７０（ｗ）、３．５４（ｍ）、３．４８（ｍ）、３．０２（ｗ）。各種の実施態様において、式ＩＶの化合物の固形物の形態の中に、フォームＥは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液から式ＩＶの化合物を結晶化させると、非化学量論的なＴＨＦ溶媒和化合物が生成し、それは、１０℃の加熱速度での熱重量分析によって測定すると、式ＩＶの化合物に対して０〜約３％のＴＨＦを含んでいることもまた見出された。溶媒の放出は周囲温度より高いところで始まり、１３０℃近くで完了する。このフォームを、本明細書においては結晶形Ｆと呼ぶこととする。
フォームＦのＸ線粉末回折パターンを図７に示す。具体的には、そのＸ線粉末回折パターンは、ｄ値（Å）で表して下記の特性ピークを示す：１９．０（ｗ）、１６．０（ｍ）、１３．０（ｍ）、７．８（ｗ）、６．４（ｍ）、６．２（ｍ）、５．７４（ｗ）、５．２９（ｗ）、５．０４（ｍ）、４．８３（ｍ）、４．６２（ｍ）、４．５０（ｍ）、４．３４（ｍ）、４．２４（ｖｓ）、４．０５（ｍ）、３．８９（ｍ）、３．７６（ｍ）、３．５８（ｗ）、および３．２７（ｍ）。各種の実施態様において、式ＩＶの化合物の固形物の形態の中に、フォームＦは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残りは、他の結晶形（水和物および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質の形態である。
安定性および医薬製剤
先にも述べたように、式ＩＶの化合物は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するための医薬製剤における有効化合物またはプロドラッグとして特に適している。式ＩＶの化合物は、水系の中へは極めて良好な溶解度を有していて、その遊離塩基が生理的なｐＨ範囲で放出されて、高いバイオアベイラビリティを与える。式ＩＶの化合物はさらに、高い貯蔵安定性も有している。
先にも述べたように、式ＩＶの化合物は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するための医薬製剤における有効化合物またはプロドラッグとして特に適している。式ＩＶの化合物は、水系の中へは極めて良好な溶解度を有していて、その遊離塩基が生理的なｐＨ範囲で放出されて、高いバイオアベイラビリティを与える。式ＩＶの化合物はさらに、高い貯蔵安定性も有している。
見出された結晶形の中でも結晶形Ｃが最も安定な結晶形であることが見出された。さらに、結晶形ＡおよびＢが、周囲温度では安定であり、フォームＣが存在していても安定であり、そして結晶形Ｃと共存することが可能であることも見出された。結晶形Ａ、Ｂ、および特にＣは、たとえ湿潤成分が存在していても、各種のタイプおよび広い範囲の製剤に適している。これら新規の結晶形Ａ、Ｂ、および特にＣは、利便性の良い結晶サイズおよびモルホロジーが理由の良好な取扱性、各種のタイプの製剤の製造条件下での極めて良好な安定性、貯蔵安定性、高溶解度、および高バイオアベイラビリティなど、生産のためのいくつものメリットを与える。結晶形Ｄ、ＥおよびＦもまた、医薬製剤に使用することができる。
フォームＣは化学的に極めて安定であり、錠剤またはその他各種の薬学的に許容される剤型の中に容易に配合することができる。高い熱安定性を有しているにもかかわらず、その水への溶解性が約５０〜１００ｍｇ／ｍＬよりも高いために、好ましい溶解性質を依然として示す。フォームＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦは、２００ｍｇ／ｍＬよりも高い、水への高溶解性を示す。すべてのフォームの溶解度は、水性環境におけるｐＨに依存するであろう。
フォームＡおよびＢは、環境の水の分圧下（すなわち、相対湿度が２０％〜７５％の間）では十分な安定性を示す。さらに、フォームＡおよびＢは、たとえば水を用いるか、溶媒−水混合物を用いた造粒などの、水性環境における医薬品加工処理には極めて適している。
したがって、いくつかの実施態様には、式ＩＶの化合物と薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを含む医薬品組成物が含まれる。いくつかの実施態様においては、式ＩＶの化合物が、結晶形Ａ、ＢおよびＣの群から選択される。
必要とされる式ＩＶの化合物の量は、製剤のタイプ、および投与時間の間に必要とされる用量に実質的に依存する。経口製剤中での量は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇとしてよい。経口製剤は、固形製剤たとえばカプセル剤、錠剤、丸剤およびトローチ錠、または液体製剤たとえば水性懸濁液、エリキシル剤およびシロップ剤などであってよい。固形製剤および液体製剤には、液状または固形の食品の中に式ＩＶの化合物を組み入れることも含まれる。液体には、非経口適用、たとえば注入液または注射液のための式ＩＶの化合物の溶液も含まれる。
上述の結晶形は、散剤（たとえば、超微粉砕粒子）、顆粒剤、懸濁液または溶液として直接使用してもよいし、あるいは、それらを他の薬学的に許容される成分と共に組み合わせてもよく、複数の成分を混合し、場合によってはそれらを細かく分割し、次いでたとえば硬質もしくは軟質ゼラチンから作られたカプセルに充填するか、圧縮して錠剤、丸剤またはトローチ錠とするか、それらをキャリアの中に懸濁または溶解させて懸濁液、エリキシル剤およびシロップ剤とする。圧縮して丸剤を形成させた後にコーティングを施してもよい。
各種のタイプの製剤のための薬学的に許容される成分は公知であって、例を挙げれば、結合剤たとえば天然または合成ポリマー、賦形剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤および着香剤、コーティング物質、保存剤、色素、粘稠化剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤、ならびに各種の製剤タイプのためのキャリアなどがある。
結合剤の例としては以下のものが挙げられる：トラガカントゴム、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、および生分解性ポリマーたとえば、ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコールおよび／または脂肪族ヒドロキシルカルボン酸のホモもしくはコポリエステル；ジカルボン酸、アルキレンジアミン、および／または脂肪族アミノカルボン酸のホモもしくはコポリアミド；それらに対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ならびにポリカーボネート。生分解性ポリマーは、直鎖状であっても、分岐状であっても、あるいは架橋されていてもよい。具体例としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドが挙げられる。ポリマーのその他の例としては以下のものが挙げられる：水溶性ポリマーたとえば、ポリオキサアルキレン（たとえば、ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレンおよびそれらの混合ポリマー）、ポリ−アクリルアミドおよびヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸およびそのエステルまたはアミド、ポリアクリル酸およびそのエステルまたはアミド、ポリビニルアルコールおよびそのエステルまたはエーテル、ポリ−ビニルイミダゾール、ポリ−ビニルピロリドン、ならびにキトサンのような天然ポリマー。
賦形剤の例としては、リン酸塩たとえばリン酸二カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、天然または合成油、脂肪、ワックス、または脂肪酸塩たとえばステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または中性であってよい。界面活性剤の例としては以下のものが挙げられる：レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシルおよび硫酸オクタデシル、オレイン酸Ｎａもしくはカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸たとえば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、および１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、ならびにタウロコール酸およびタウロデオキシコール酸、胆汁酸およびそれらの塩たとえばコール酸、デオキシコール酸およびグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタインおよびラウリルベタイン、脂肪族アルコール、コレステロール、グリセロールモノ−またはジ−ステアレート、グリセロールモノ−またはジ−オレエートおよびグリセロールモノ−またはジ−パルミテート、ならびにポリオキシエチレンステアレート。
甘味剤の例としては以下のものが挙げられる：スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム。
着香剤の例としては以下のものが挙げられる：ペパーミント、ウインターグリーンオイル、またはチェリーもしくはオレンジフレーバーのような果実フレーバー。
コーティング物質の例としては以下のものが挙げられる：ゼラチン、ワックス、セラック、糖、または生分解性ポリマー。
保存剤の例としては以下のものが挙げられる：メチルパラベンもしくはプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール、およびチメロサール。
アジュバントの例としては、芳香剤が挙げられる。
粘稠化剤の例としては以下のものが挙げられる：合成ポリマー、脂肪酸ならびに脂肪酸塩およびエステルならびに脂肪族アルコール。
抗酸化剤の例としては以下のものが挙げられる：ビタミン類たとえば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤもしくはビタミンＥ、植物抽出物、または魚油。
液体キャリアの例としては以下のものが挙げられる：水、アルコールたとえばエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびオイル類。固体キャリアの例としては以下のものが挙げられる：タルク、クレー、ミクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなど。
本発明による医薬製剤には、等張剤たとえば糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムが含まれていてもよい。
本発明による式ＩＶの化合物はさらに、発泡錠または散剤として製剤してもよく、それらは水性環境中で崩壊して、飲料液を与える。
シロップ剤またはエリキシル剤には、式ＩＶの化合物、甘味剤としてのスクロースもしくはフルクトース、メチルパラベンのような保存剤、色素、および着香剤が含まれていてもよい。
本発明による式ＩＶの化合物から徐放性配合を製剤して、消化管中の体液と接触して有効成分を徐放させ、血漿中の有効成分を実質的に一定で有効な水準にするようにしてもよい。この目的のために、式ＩＶの化合物を、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー、またはその両者の混合物と、場合によっては適切な界面活性剤のポリマーマトリックス中に包埋させてもよい。この文脈においては、「包埋」という用語は、ポリマーのマトリックスの中にミクロ粒子を組み入れることを意味する。さらに、放出制御性製剤は、公知の懸濁液または乳化液コーティング技術によって、懸濁されたミクロ粒子または乳化されたミクロ液滴をカプセル化させることによっても得られる。
本発明の式ＩＶの化合物は、動物に対する治療有効薬剤と組み合わせて投与するのも有用である。そのような併用療法は、製剤の中にさらに分散または溶解させることが可能は、少なくとも１種のさらなる治療剤を使用して実施することができる。本発明の式ＩＶの化合物およびその製剤はそれぞれ、併用療法のために、与えられた症状を治療するのに有効な他の治療剤と組み合わせて投与することもできる。
本明細書に記載された結晶形および医薬品組成物は、精神病、情動障害、痴呆、神経因性疼痛および高血圧症などの神経精神的疾病を効果的に治療するのに特に適している。
一つの実施態様は、ホストに対して式Ｉの化合物を投与する方法であって、それには、ホストに対して式ＩＶの化合物、たとえば結晶形Ａ、ＢおよびＣの有効量を投与することが含まれる。さらなる実施態様は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するのに有用な医薬品の生産のための式ＩＶの化合物の使用である。
一つの実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、以下のものからなる群から選択される神経精神的疾病を含めた、神経精神的疾病を治療するための方法である：精神病、精神分裂病、分裂感情障害、躁病、精神病性うつ病、情動障害、痴呆、不安、睡眠障害、摂食障害、双極性異常症、高血圧症、偏頭痛、血管攣縮、および虚血に続発する精神病、運動性チック、振戦、精神運動遅滞、動作緩慢、および神経因性疼痛。
また別な実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、以下のものを含む神経変性疾患を治療するための方法である：パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、トゥレット症候群、フリードライヒ失調症、マシャド・ジョセフ病、レビー小体痴呆、ジストニー、進行性核上性麻痺、および前頭側頭骨性痴呆。
また別な実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、ドーパミン作用薬治療（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）に伴うジスキネジアを治療するための方法である。
また別な実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、ドーパミン作用薬治療に伴うジストニー、筋クローヌス、または振戦を治療するための方法である。
また別な実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、心筋梗塞、血栓性または虚血性発作、特発性および血栓性血小板減少性紫斑病、末梢血管疾患、ならびにレイノー病をふくむ、血栓性病状を治療するための方法である。
また別な実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、アルコール耽溺症、オピオイド耽溺症、およびニコチン耽溺症を含む、耽溺症を治療するための方法である。
また別な実施態様は、式ＩＶの化合物を投与することによる、性欲減退または射精困難を治療するための方法である。
実験手順
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤは、Ｐｈｉｌｉｐｓ １７１０粉末Ｘ線回折計で、ＣｕＫα線を使用して測定した。ｄ間隔は、１．５４０６０Åの波長を使用して、２θ値から計算した。一般的には、２θ値は、±０．１〜０．２度の誤差範囲内であった。したがって、ｄ間隔値についての実験誤差は、ピーク位置に依存する。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤは、Ｐｈｉｌｉｐｓ １７１０粉末Ｘ線回折計で、ＣｕＫα線を使用して測定した。ｄ間隔は、１．５４０６０Åの波長を使用して、２θ値から計算した。一般的には、２θ値は、±０．１〜０．２度の誤差範囲内であった。したがって、ｄ間隔値についての実験誤差は、ピーク位置に依存する。
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７、金製サンプルパン中、フォームＡの特性解析では窒素シール、フォームＢの特性解析では約５０％の相対湿度。加熱速度は、１０Ｋ／分。融点はすべて、ＤＳＣ測定の、開始温度ではなく、ピーク温度から求めた。
ＦＴ−ラマン分光法：Ｂｒｕｋｅｒ ＲＦＳ１００．Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４ｎｍ励起、レーザー出力１００ｍＷ、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲２５〜３５００ｃｍ−１、解像度２ｃｍ−１。
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量測定は、Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ２０９を使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２と接続して実施した。（ピンホール付きサンプルパン、窒素雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）。
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ測定は、ＨＰ ＬＣ１０９０Ｍ、Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．０〜１５０ｍｍ、を用いて実施した。
実施例１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの調製
ａ）次式化合物の調製法
ホウ水素化トリアセトキシ（６．５ｋｇ）を、メタノール（３０Ｌ）中Ｎ−メチルピペリド−４−オン（３．１７ｋｇ）および４−フルオロベンジルアミン（３．５０ｋｇ）の溶液に、温度を２７℃未満に維持しながら、１．５時間かけて添加した。その反応混合物を、２２℃で１５時間撹拌した。残存アミンをゲルクロマトグラフィーにより調べた（４−フルオロベンジルアミン：＜５％）。水（１３．６ｋｇ）中３０％水酸化ナトリウム（１２．１ｋｇ）の溶液を、温度を２０℃未満に維持しながら、７５分間かけて添加した。メタノールを蒸留除去して、残分体積を２６リットルとした。酢酸エチル（２６Ｌ）を添加し、その溶液を１５分間撹拌し、相を１５分かけてデカントし、下側の水層を廃棄した。その有機相から酢酸エチルを、減圧下、７３〜１２７℃で蒸留した。この段階で、その残分を、この方法に従って調製した第二の粗製物バッチと混合した。反応生成物を合わせたものを、次いで１３９〜１４０℃／２０ｍｂａｒで蒸留すると、１１．２ｋｇの反応生成物が得られた（＞８２％）。
ａ）次式化合物の調製法
ｂ）次式化合物の調製法
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｋｇ）およびエタノール（２０Ｌ）を、エタノール（１５Ｌ）中臭化イソブチル（９．０ｋｇ）の溶液に添加した。炭酸カリウム（１３．６ｋｇ）を添加し、その懸濁液を５日間、還流させた（７４〜７８℃）。残存の４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、ＨＰＬＣによって調べた（＜１０％）。その懸濁液を冷却して２０℃として、次のステップで使用した。
ｃ）次式化合物の調製法
ヒドロキシルアミン（水中５０％、８．７ｋｇ）を、前のステップｂ）からの反応生成物（１７４Ｌ、１７６ｋｇ）およびエタノール（５４Ｌ）に添加した。その懸濁液を３時間環流させた（７７℃）。未反応残分はＨＰＬＣにより調べた（＜５％）。その懸濁液を冷却して３０℃とし、濾過し、エタノール（５４Ｌ）を用いてそのフィルターを洗浄した。減圧下３０℃で蒸留することによってその溶液を濃縮して、残分体積を６７リットルとした。その溶液を冷却して２５℃とし、水（１１０Ｌ）を添加した。減圧下３０℃で蒸留することによってその懸濁液を濃縮して、残分体積を１０２リットルとした。石油エーテル（６０〜９０溜分、９６Ｌ）を添加し、その混合物を加熱環流させた（７０℃）。その溶液を冷却して４０℃とし、シード添加することによって結晶化を開始させた。その懸濁液を冷却して５℃とし、４時間撹拌した。反応生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、石油エーテル（６０〜９０溜分、３２Ｌ）を用いて洗浄した。そのウェットケーキを約４０℃で乾燥させると、１６ｋｇの反応生成物が得られた（６３％）。
ｄ）次式化合物の調製法
前のステップｃ）からの反応生成物（１５．７ｋｇ）をエタノール（１２３Ｌ）に溶解させた。酢酸（８．２ｋｇ）およびパラジウム／チャコール（５％ウェット）（１．１ｋｇ）を添加した。２２℃、１．５ｂａｒで４時間かけて、オキシムの水素化を行った。オキシムの消費量はＨＰＬＣによって調べた。触媒を濾過し、減圧下３６℃で溶媒を蒸留して、最終体積３１Ｌとした。酢酸エチル（６３Ｌ）を添加し、その混合物を環流温度（７５℃）に加熱して溶解させた。その溶液を冷却して４５℃とし、シード添加することによって結晶化を開始させた。その懸濁液を冷却して６〜１０℃とし、２．５時間撹拌した。その反応生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを酢酸エチルで２回（２×０．８Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを温度約４０℃で乾燥させると、８ｋｇが得られた（４１％）。
ｅ）次式化合物の調製法
水酸化ナトリウム水溶液（３０％、５．０ｋｇ）を、ヘプタン（４１Ｌ）中の前のステップｄ）からの反応生成物（７．９ｋｇ）の懸濁液に添加した。その溶液を加熱して４７℃とし、１５分撹拌してから、１５分かけてデカントした。ｐＨを調べ（ｐＨ＞１２）、その水相を分離した。減圧下４７〜６５℃で蒸留して、溶媒を除去した。ヘプタン（１５Ｌ）を添加してから、減圧下５８〜６５℃で蒸留して除去した。ヘプタン（７Ｌ）を添加し、その溶液を濾過し、ヘプタン（７Ｌ）を用いてフィルターを洗浄した。減圧下２８〜６０℃で蒸留して、溶媒を除去した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０７Ｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、６．８ｋｇ）を添加し、温度を２２℃一定とした。別の反応器の中で、予め−３℃に冷却しておいたテトラヒドロフラン（８８Ｌ）の中にホスゲン（５．０ｋｇ）を導入した。そのホスゲンの溶液に、温度を−３℃に維持しながら、ＴＨＦとＴＥＡの溶液を３時間５０分かけて加えたが、テトラヒドロフラン（２２Ｌ）を用いて、その反応器を洗浄した。その混合物を、２０℃で４５分間、次いで環流温度（６５℃）で９０分間撹拌した。減圧下２５〜３０℃で溶媒を蒸留して、残分体積１４９Ｌとした。ホスゲンが存在しないように調節した。この段階では、ホスゲンがまだ存在していたので、懸濁液の中に窒素をバブリングさせて脱ガスを行わせた。この操作の後では、溶液上でのホスゲンのレベルは、０．０７５ｐｐｍ未満であった。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）を用いて洗浄した。減圧下２０〜２５℃で溶媒を蒸留して、残分体積４０Ｌとした。テトラヒドロフラン（５１Ｌ）を添加し、減圧下２０〜２５℃で溶媒を蒸留して、残分体積４０Ｌとした。テトラヒドロフラン（１１Ｌ）を添加することによって最終的な体積が約５２リットルになるよう調節した。その溶液を分析して、次のステップで使用した。
ｆ）式Ｉの表題化合物の調製法
前のステップｅ）からの反応生成物（５１Ｌ）を、テトラヒドロフラン（１３２Ｌ）中のステップａ）からの反応生成物（７．３ｋｇ）の溶液に、１７℃で１時間かけて添加した。テトラヒドロフラン（１２Ｌ）を用いてラインを洗浄し、その混合物を１５時間撹拌した。残存している第一ステップからの反応生成物をＨＰＬＣによって調べた。減圧下２０〜３８℃で蒸留して溶媒を除去して、残分体積を１６５Ｌとした。チャコール（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ１−Ｇ、０．７ｋｇ）を添加し、その混合物を１５分間撹拌し、濾過した。テトラヒドロフラン（７Ｌ）を用いてラインを洗浄し、減圧下２０〜２５℃で蒸留して溶媒を除去して、残分体積３０Ｌとした。酢酸イソプロピル（９６Ｌ）を添加して式Ｉの表題化合物の溶液を得たが、それには少量の不純物（主として、前の反応からの反応副生物）が含まれていた。サンプルから溶媒を除去すると、実質的に非晶質の固形物が得られた。
半酒石酸塩を直接調製するため、およびそれと同時に半酒石酸塩を適切な溶媒から結晶化させることによって遊離塩基の精製をするために、粗生成物を含む溶液を使用した。
実施例２：式Ｉの化合物の純粋な結晶形Ｙの調製法
後述の実施例１０に従って調製した酒石酸塩１５．７８ｇを１３０ｍＬの水の中に溶解させた。５００ｍＬのＴＢＭＥを添加し、２ＮのＮａＯＨ溶液を添加することにより、ｐＨを９．８に調節した。白色の固形物が沈殿した後に、５００ｍＬのＴＢＭＥを用いてその水相を５回抽出した。体積約４００ｍＬが残るまでに、その有機相を濃縮した。その溶液を６℃で貯蔵した。沈殿物を濾過し、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、最終的に真空中で５時間かけて乾燥させた。収量：８．２４ｇの白色の紛状物。その母液を１／４になるまで濃縮して、６℃で保存した。その沈殿物を濾過し、真空中で１８時間かけて乾燥させた。収量：１．６ｇの白色の紛状物。
後述の実施例１０に従って調製した酒石酸塩１５．７８ｇを１３０ｍＬの水の中に溶解させた。５００ｍＬのＴＢＭＥを添加し、２ＮのＮａＯＨ溶液を添加することにより、ｐＨを９．８に調節した。白色の固形物が沈殿した後に、５００ｍＬのＴＢＭＥを用いてその水相を５回抽出した。体積約４００ｍＬが残るまでに、その有機相を濃縮した。その溶液を６℃で貯蔵した。沈殿物を濾過し、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、最終的に真空中で５時間かけて乾燥させた。収量：８．２４ｇの白色の紛状物。その母液を１／４になるまで濃縮して、６℃で保存した。その沈殿物を濾過し、真空中で１８時間かけて乾燥させた。収量：１．６ｇの白色の紛状物。
ＰＸＲＤによって、結晶サンプルであることが判った。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表１に示す。ラマン分光法からも結晶サンプルであることが示された。酒石酸に起因するラマンピークは認められなかった。ＴＧ−ＦＴＩＲから、６０℃〜１５０℃の間で約０．４％の質量損失が認められたが、これは、ＴＢＭＥが脱離したのが原因と考えられる。約１９０℃を超えると、サンプルの分解が始まった。ＤＳＣ（−５０℃から２１０℃まで、１０℃／分）からは、１２４℃に融解による吸熱があることが判った。
表２に列記した１１種の溶媒について、その遊離塩基のおよその溶解度を室温で測定した。
実施例３：実施例１（ｆ）において得られた溶液からの式ＩＶの半酒石酸塩の調製法
ａ）粗生成物の塩形成
実施例１（ｆ）によって得られた酢酸イソプロピル（９６Ｌ）中の式Ｉの化合物の溶液に、２３℃で、予め調製しておいた、水（１．７Ｌ）およびテトラヒドロフラン（２３Ｌ）中酒石酸（１．７ｋｇ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を、２２℃で２．５日間撹拌した。酒石酸塩の粗生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、酢酸イソプロピルを用いて４回（４×２３Ｌ）洗浄した。合計して１０７ｋｇの母液は保存しておいて、後ほど酒石酸塩を得るために使用した。ウェットケーキを約４０℃で乾燥させると、８．３ｋｇ（５０％）反応生成物が得られた。
ａ）粗生成物の塩形成
実施例１（ｆ）によって得られた酢酸イソプロピル（９６Ｌ）中の式Ｉの化合物の溶液に、２３℃で、予め調製しておいた、水（１．７Ｌ）およびテトラヒドロフラン（２３Ｌ）中酒石酸（１．７ｋｇ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を、２２℃で２．５日間撹拌した。酒石酸塩の粗生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、酢酸イソプロピルを用いて４回（４×２３Ｌ）洗浄した。合計して１０７ｋｇの母液は保存しておいて、後ほど酒石酸塩を得るために使用した。ウェットケーキを約４０℃で乾燥させると、８．３ｋｇ（５０％）反応生成物が得られた。
ｂ）精製
前のステップａ）の酒石酸塩の粗生成物（８．１ｋｇ）を、２２℃で脱イオン水（４１Ｌ）に溶解させた。酢酸イソプロピル（４０Ｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｋｇ）および塩化ナトリウム（２ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、その溶液を１５分間撹拌した。１５分かけてその溶液をデカントさせ、水相を分離した。酢酸イソプロピル（１２Ｌ）を用いてその水相の再抽出を行った。合わせた有機相に脱イオン水（２０Ｌ）および塩化ナトリウム（２．０ｋｇ）を添加し、その溶液を１５分間撹拌し、１５分かけてデカントさせ、その水相を廃棄した。チャコール（０．４ｋｇ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌し、濾過した。酢酸イソプロピル（１２Ｌ）を用いてラインを洗浄し、減圧下２０〜２５℃で溶媒を除去した。ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、その懸濁液を４０℃で１５分間撹拌した。次いで、減圧下３８〜４１℃での蒸留で８Ｌの溶媒を除去した。そのスラリーを冷却して２０℃とし、１時間撹拌した。反応生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、ヘプタン（５Ｌ）を用いて洗浄した。式Ｉ（５．５ｋｇ）のウェットな化合物を、４５℃でエタノール（２８Ｌ）の中に溶解させた。エタノール（１１Ｌ）中の酒石酸（０．７２ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、エタノール（９Ｌ）を用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して４３℃とし、式Ｉの化合物の酒石酸塩を用いてシード添加してから、そのスラリーを３０分かけて冷却して３５℃とし、この温度で１時間撹拌し、−５℃にまで冷却した。この温度で１４時間置いた後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×６Ｌ）洗浄した。合計して４２ｋｇの母液は保存しておいて、後ほど酒石酸塩を得るために使用した。そのウェットケーキを約４５℃で７６時間かけて乾燥させると、４ｋｇが得られた。
前のステップａ）の酒石酸塩の粗生成物（８．１ｋｇ）を、２２℃で脱イオン水（４１Ｌ）に溶解させた。酢酸イソプロピル（４０Ｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｋｇ）および塩化ナトリウム（２ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、その溶液を１５分間撹拌した。１５分かけてその溶液をデカントさせ、水相を分離した。酢酸イソプロピル（１２Ｌ）を用いてその水相の再抽出を行った。合わせた有機相に脱イオン水（２０Ｌ）および塩化ナトリウム（２．０ｋｇ）を添加し、その溶液を１５分間撹拌し、１５分かけてデカントさせ、その水相を廃棄した。チャコール（０．４ｋｇ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌し、濾過した。酢酸イソプロピル（１２Ｌ）を用いてラインを洗浄し、減圧下２０〜２５℃で溶媒を除去した。ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、その懸濁液を４０℃で１５分間撹拌した。次いで、減圧下３８〜４１℃での蒸留で８Ｌの溶媒を除去した。そのスラリーを冷却して２０℃とし、１時間撹拌した。反応生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、ヘプタン（５Ｌ）を用いて洗浄した。式Ｉ（５．５ｋｇ）のウェットな化合物を、４５℃でエタノール（２８Ｌ）の中に溶解させた。エタノール（１１Ｌ）中の酒石酸（０．７２ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、エタノール（９Ｌ）を用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して４３℃とし、式Ｉの化合物の酒石酸塩を用いてシード添加してから、そのスラリーを３０分かけて冷却して３５℃とし、この温度で１時間撹拌し、−５℃にまで冷却した。この温度で１４時間置いた後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×６Ｌ）洗浄した。合計して４２ｋｇの母液は保存しておいて、後ほど酒石酸塩を得るために使用した。そのウェットケーキを約４５℃で７６時間かけて乾燥させると、４ｋｇが得られた。
ｃ）母液からのさらなる単離
以下のようにして、保存しておいた母液からさらなる反応生成物を得た。ステップａ）からの粗製酒石酸塩の母液（１０７ｋｇ）およびステップｂ）からの式Ｉ酒石酸塩の母液（４２ｋｇ）の溶液から、減圧下２４〜２６℃で蒸留することにより、溶媒を除去して残分体積２７Ｌとした。脱イオン水（２５Ｌ）を添加し、減圧下２４〜２６℃で蒸留することにより、残分体積３２Ｌになるまでその混合物を濃縮した。酢酸イソプロピル（３０Ｌ）および３０％水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、その溶液を１５分間撹拌した。１５分かけてその溶液をデカントさせ、水相を分離した。酢酸イソプロピル（６Ｌ）を用いてその水相の再抽出を行った。合わせた有機相に脱イオン水（９Ｌ）および塩化ナトリウム（０．９ｋｇ）を添加し、その溶液を１５分間撹拌し、１５分かけてデカントさせ、その水相を廃棄した。チャコール（０．３ｋｇ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌し、濾過した。酢酸イソプロピル（８Ｌ）を用いてラインを洗浄してから、減圧下２０〜２５℃で蒸留して溶媒を除去して残分体積１２Ｌとしたが、乾固はさせなかった。３０℃でヘプタン（２５Ｌ）を添加し、そのスラリーを冷却して２０℃とし、１．５時間撹拌した。反応生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、ヘプタン（２×５Ｌ）を用いて洗浄した。そのウェットケーキ（４．３ｋｇ）を、４５℃でエタノール（２３Ｌ）中に溶解させた。エタノール（７．５Ｌ）中の酒石酸（０．５８ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、エタノール（６Ｌ）を用いてラインを洗浄した。その溶液を２０分間撹拌し（反応生成物の結晶化）、そのスラリーを３０分かけて３５℃にまで冷却し、この温度で１時間撹拌してから、冷却して−５℃とした。この温度で１４時間置いた後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×４Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを約４５℃で８０時間乾燥させると、３．３ｋｇの反応生成物が得られた。
以下のようにして、保存しておいた母液からさらなる反応生成物を得た。ステップａ）からの粗製酒石酸塩の母液（１０７ｋｇ）およびステップｂ）からの式Ｉ酒石酸塩の母液（４２ｋｇ）の溶液から、減圧下２４〜２６℃で蒸留することにより、溶媒を除去して残分体積２７Ｌとした。脱イオン水（２５Ｌ）を添加し、減圧下２４〜２６℃で蒸留することにより、残分体積３２Ｌになるまでその混合物を濃縮した。酢酸イソプロピル（３０Ｌ）および３０％水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、その溶液を１５分間撹拌した。１５分かけてその溶液をデカントさせ、水相を分離した。酢酸イソプロピル（６Ｌ）を用いてその水相の再抽出を行った。合わせた有機相に脱イオン水（９Ｌ）および塩化ナトリウム（０．９ｋｇ）を添加し、その溶液を１５分間撹拌し、１５分かけてデカントさせ、その水相を廃棄した。チャコール（０．３ｋｇ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌し、濾過した。酢酸イソプロピル（８Ｌ）を用いてラインを洗浄してから、減圧下２０〜２５℃で蒸留して溶媒を除去して残分体積１２Ｌとしたが、乾固はさせなかった。３０℃でヘプタン（２５Ｌ）を添加し、そのスラリーを冷却して２０℃とし、１．５時間撹拌した。反応生成物を遠心分離にかけ、そのケーキを、ヘプタン（２×５Ｌ）を用いて洗浄した。そのウェットケーキ（４．３ｋｇ）を、４５℃でエタノール（２３Ｌ）中に溶解させた。エタノール（７．５Ｌ）中の酒石酸（０．５８ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、エタノール（６Ｌ）を用いてラインを洗浄した。その溶液を２０分間撹拌し（反応生成物の結晶化）、そのスラリーを３０分かけて３５℃にまで冷却し、この温度で１時間撹拌してから、冷却して−５℃とした。この温度で１４時間置いた後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×４Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを約４５℃で８０時間乾燥させると、３．３ｋｇの反応生成物が得られた。
両方の反応生成物のＰＸＲＤから、結晶サンプルであることが判明したが、ベースラインが高いことから、非晶質部分と、恐らくは少量の結晶形Ｃが存在していることが判る。ＰＸＲＤから、その固形物の反応生成物には実質的に、式ＩＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の結晶形Ａを含んでいることが判る。熱重量分析法（ＴＧ−ＦＴＩＲ、水および少量の溶媒に帰属する２．２％の損失）において加熱すると明らかになるように、結晶形Ａには幾分かの水が含まれている。この量は、結晶形Ａが半水和物（水含量の理論値：１．８％）であることを示している。しかしながら、その水は弱く結合されているだけであったが、その理由は、重量損失が周囲温度よりも少し高いところで始まり、約１５０℃で完了したからである。さらにその水は、乾燥窒素を用いて長時間（最高約２０時間まで）処理すると、容易に除去することができる。脱水されたフォームＡの融点は約１３３〜１３５℃で、溶融エンタルピーは約７０Ｊ／ｇであった（ピーク温度、ＤＳＣにより測定）。フォームＡは、７５％を超える相対湿度の湿分に暴露させたときに、かなりの水分を取り込むことを示す。相対湿度が５０％以下に下がると、水が抜け出した。この挙動は、潮解性のある固形物では典型的なものであった。
各種の溶媒中の飽和溶液を調製し、溶媒除去した後に溶解されていた物質の重量分析を行うことにより、およその溶解度を測定した。それらの結果を表３に示す。
実施例４：式Ｉの粗製遊離塩基からの、式ＩＶの半酒石酸塩の調製法
実施例１（ｆ）からの粗生成物（５．５ｋｇ）を、４５℃でエタノール（２８Ｌ）の中に溶解させた。エタノール中の（＋）−Ｌ−酒石酸（０．７２ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、９Ｌのエタノールを用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して４３℃とし、式ＩＶの半酒石酸塩を用いてシード添加した。次いでそのスラリーを、３０分間かけて冷却して３５℃とし、この温度で１時間撹拌し、撹拌しながら冷却して−５℃とした。この温度で１４時間撹拌した後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×６Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを４５℃で７６時間かけて乾燥させると、４．０ｋｇの反応生成物が得られた（８３％、酒石酸基準）。その反応生成物のＰＸＲＤから、多形Ａが生成していることが判った。
実施例１（ｆ）からの粗生成物（５．５ｋｇ）を、４５℃でエタノール（２８Ｌ）の中に溶解させた。エタノール中の（＋）−Ｌ−酒石酸（０．７２ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、９Ｌのエタノールを用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して４３℃とし、式ＩＶの半酒石酸塩を用いてシード添加した。次いでそのスラリーを、３０分間かけて冷却して３５℃とし、この温度で１時間撹拌し、撹拌しながら冷却して−５℃とした。この温度で１４時間撹拌した後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×６Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを４５℃で７６時間かけて乾燥させると、４．０ｋｇの反応生成物が得られた（８３％、酒石酸基準）。その反応生成物のＰＸＲＤから、多形Ａが生成していることが判った。
実施例５：式Ｉの粗製遊離塩基からの、式ＩＶの半酒石酸塩の調製法
実施例１（ｆ）による粗生成物（４．３ｋｇ）を４５℃でエタノール（２３Ｌ）の中に溶解させた。エタノール中の（＋）−Ｌ−酒石酸（０．５８ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、６Ｌのエタノールを用いてラインを洗浄した。その溶液を２０分間撹拌し（固形沈殿物が生成）、そのスラリーを３０分かけて３５℃にまで冷却した。そのスラリーをこの温度で１時間撹拌してから、冷却して−５℃とした。この温度で１４時間撹拌した後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×４Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを４５℃で８０時間かけて乾燥させると、３．３ｋｇの反応生成物が得られた（８５％、酒石酸基準）。その反応生成物のＰＸＲＤから、多形Ａが生成していることが判った。
実施例１（ｆ）による粗生成物（４．３ｋｇ）を４５℃でエタノール（２３Ｌ）の中に溶解させた。エタノール中の（＋）−Ｌ−酒石酸（０．５８ｋｇ）の溶液を４５℃で添加し、６Ｌのエタノールを用いてラインを洗浄した。その溶液を２０分間撹拌し（固形沈殿物が生成）、そのスラリーを３０分かけて３５℃にまで冷却した。そのスラリーをこの温度で１時間撹拌してから、冷却して−５℃とした。この温度で１４時間撹拌した後、反応生成物を遠心分離にかけ、エタノールを用いて２回（２×４Ｌ）洗浄した。そのウェットケーキを４５℃で８０時間かけて乾燥させると、３．３ｋｇの反応生成物が得られた（８５％、酒石酸基準）。その反応生成物のＰＸＲＤから、多形Ａが生成していることが判った。
実施例６：水溶液の凍結乾燥による、式ＩＶの化合物の非晶質の形態の調製方法
２．０２ｇの式Ｉの粗製遊離塩基を、２３±２℃の８．０ｍＬの水（Ｆｌｕｋａ ｎｏ．９５３０６）の中に室温で溶解させた。０．２２μｍのミリポア濾過ユニットを通して得られた溶液を濾過し、濾過した溶液を１００ｍＬの丸底ガラスフラスコの中に移し替えた。−７８℃でドライアイス（固形ＣＯ２）のベッドの中でその透明な溶液を凍結させ、次いで、その凍結した溶液が入っているガラスフラスコを凍結乾燥機に接続した。凍結乾燥機型番：ＣＨＲＩＳＴ、ＢＥＴＡ２−８ＬＤ−２。初期圧力が約０．１０ｍｂａｒ、コールドトラップ温度が−８２℃、最終圧力が０．００７ｍｂａｒであった。約１５時間後には凍結乾燥が完了したので、フラスコを取り外した。得られた白色の固形物である粉末を、示差走査熱量分析および粉末Ｘ線回折により特性解析した。得られた反応生成物についてのＰＸＲＤは、完全に非晶質の状態であることを示しており、同様にしてＤＳＣ測定でも、ガラス転移温度が約５４℃、ΔＣｐが約０．５Ｊ／ｇ／℃の完全に非晶質の化合物であることが判った。
２．０２ｇの式Ｉの粗製遊離塩基を、２３±２℃の８．０ｍＬの水（Ｆｌｕｋａ ｎｏ．９５３０６）の中に室温で溶解させた。０．２２μｍのミリポア濾過ユニットを通して得られた溶液を濾過し、濾過した溶液を１００ｍＬの丸底ガラスフラスコの中に移し替えた。−７８℃でドライアイス（固形ＣＯ２）のベッドの中でその透明な溶液を凍結させ、次いで、その凍結した溶液が入っているガラスフラスコを凍結乾燥機に接続した。凍結乾燥機型番：ＣＨＲＩＳＴ、ＢＥＴＡ２−８ＬＤ−２。初期圧力が約０．１０ｍｂａｒ、コールドトラップ温度が−８２℃、最終圧力が０．００７ｍｂａｒであった。約１５時間後には凍結乾燥が完了したので、フラスコを取り外した。得られた白色の固形物である粉末を、示差走査熱量分析および粉末Ｘ線回折により特性解析した。得られた反応生成物についてのＰＸＲＤは、完全に非晶質の状態であることを示しており、同様にしてＤＳＣ測定でも、ガラス転移温度が約５４℃、ΔＣｐが約０．５Ｊ／ｇ／℃の完全に非晶質の化合物であることが判った。
実施例７：再結晶化による、結晶純フォームＡの調製法
実施例５からの反応生成物１４２．５ｇを、無水エタノール（７５０ｍＬ）の中に懸濁させた。その白色の懸濁液を撹拌しながら加熱して、３０分かけて７０℃とした。６０℃を超えると、その溶液は透明な淡黄色となった。その溶液を徐々に冷却させると、約４８℃で反応生成物の結晶化が始まった。４８℃から１５℃まで、４時間かけて冷却していった。その懸濁液を１５℃で１．５時間撹拌した。その後では、粘稠な懸濁液が形成された。真空下でその沈殿物を濾過し、７０ｍＬの無水エタノールを用いて２回洗浄し、次いで真空中４０℃で乾燥させた。乾燥重量は１３５．２ｇであった（収率９５％）。
実施例５からの反応生成物１４２．５ｇを、無水エタノール（７５０ｍＬ）の中に懸濁させた。その白色の懸濁液を撹拌しながら加熱して、３０分かけて７０℃とした。６０℃を超えると、その溶液は透明な淡黄色となった。その溶液を徐々に冷却させると、約４８℃で反応生成物の結晶化が始まった。４８℃から１５℃まで、４時間かけて冷却していった。その懸濁液を１５℃で１．５時間撹拌した。その後では、粘稠な懸濁液が形成された。真空下でその沈殿物を濾過し、７０ｍＬの無水エタノールを用いて２回洗浄し、次いで真空中４０℃で乾燥させた。乾燥重量は１３５．２ｇであった（収率９５％）。
この反応生成物を、撹拌しながら８５０ｍＬの無水エタノールの中に再び懸濁させ、３０分かけて７５℃にまで加熱した。完全に溶解したが、その溶液は５８〜６０℃では実質的に無色であった。その溶液を７５℃で濾過し、５０ｍＬの無水エタノールを用いてラインを洗浄し、次いでその溶液を撹拌しながら放冷した。４８℃で結晶化が始まった。反応生成物を約４２〜４４℃で結晶化させると、大量の沈殿物が生成した。その懸濁液を一夜放冷して、室温とした。２０〜２２℃でその懸濁液を濾過し、５０ｍＬの無水エタノールを用いて２回洗浄した。その白色で固形の反応生成物を真空下４２℃で４８時間かけて乾燥させた。乾燥重量は１２３．６ｇであった（収率９２％）。
Ｘ線粉末回折パターンを図２に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表４に示す。
実施例８：再結晶化による、結晶純フォームＡの調製法
実施例５で得られた式ＩＶの化合物１０５．０ｇを、撹拌下６５℃で５６０ｍＬの無水エタノール中に溶解させてから、撹拌下１℃／分の冷却速度で４８℃まで冷却した。この温度では、数分後には結晶化が始まり、１時間以内に懸濁液が粘稠なペースト状物となった。その懸濁液を再度６０℃にまで加熱し、次いで１℃／分の速度で冷却して４８℃とした。得られた懸濁液を撹拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃まで冷却した。結晶沈殿物を濾過により分離し、５℃に冷却した５０ｍＬの無水エタノールを用いてそのビンを洗浄した。次いでその結晶残分を空気中３０℃で１８時間そして室温で４０時間かけて乾燥させると、９８．１ｇの結晶反応生成物が得られた。ＰＸＲＤからは、その反応生成物が多形Ａであることが判った。ＴＧ−ＦＴＩＲは約２．５％の重量損失を示すが、これは、水および少量のエタノールに帰属されるものであった。
実施例５で得られた式ＩＶの化合物１０５．０ｇを、撹拌下６５℃で５６０ｍＬの無水エタノール中に溶解させてから、撹拌下１℃／分の冷却速度で４８℃まで冷却した。この温度では、数分後には結晶化が始まり、１時間以内に懸濁液が粘稠なペースト状物となった。その懸濁液を再度６０℃にまで加熱し、次いで１℃／分の速度で冷却して４８℃とした。得られた懸濁液を撹拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃まで冷却した。結晶沈殿物を濾過により分離し、５℃に冷却した５０ｍＬの無水エタノールを用いてそのビンを洗浄した。次いでその結晶残分を空気中３０℃で１８時間そして室温で４０時間かけて乾燥させると、９８．１ｇの結晶反応生成物が得られた。ＰＸＲＤからは、その反応生成物が多形Ａであることが判った。ＴＧ−ＦＴＩＲは約２．５％の重量損失を示すが、これは、水および少量のエタノールに帰属されるものであった。
実施例９：再結晶化による、結晶純フォームＡの調製法
実施例３（ｂ）で得られた式ＩＶの化合物２１．０ｇを、撹拌下６５℃で１１２ｍＬの無水エタノール中に溶解させてから、撹拌下１℃／分の冷却速度で４８℃まで冷却した。この温度では、数分後には結晶化が始まり、１時間以内に懸濁液が粘稠なペースト状物となった。その懸濁液を再度６０℃にまで加熱し、次いで１℃／分の速度で冷却して４８℃とした。得られた懸濁液を撹拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃まで冷却した。結晶沈殿物を濾過により分離し、５℃に冷却した１０ｍＬの無水イソプロパノールを用いてそのビンを洗浄した。その結晶残分を、まず窒素下２５℃で１８時間、その後真空下室温で２０時間かけて乾燥させると、１９．９ｇの結晶反応生成物が得られた。ＰＸＲＤは、その反応生成物がフォームＤと類似の多形Ａであることを示し、ＴＧ−ＦＴＩＲは、約７．７％の重量損失を示したが、それはイソプロパノールおよび水に帰属される。その反応生成物を再び、空気中３０℃で２０時間かけて乾燥させると、約５％のイソプロパノールおよび水の重量損失した反応生成物が得られた。
実施例３（ｂ）で得られた式ＩＶの化合物２１．０ｇを、撹拌下６５℃で１１２ｍＬの無水エタノール中に溶解させてから、撹拌下１℃／分の冷却速度で４８℃まで冷却した。この温度では、数分後には結晶化が始まり、１時間以内に懸濁液が粘稠なペースト状物となった。その懸濁液を再度６０℃にまで加熱し、次いで１℃／分の速度で冷却して４８℃とした。得られた懸濁液を撹拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃まで冷却した。結晶沈殿物を濾過により分離し、５℃に冷却した１０ｍＬの無水イソプロパノールを用いてそのビンを洗浄した。その結晶残分を、まず窒素下２５℃で１８時間、その後真空下室温で２０時間かけて乾燥させると、１９．９ｇの結晶反応生成物が得られた。ＰＸＲＤは、その反応生成物がフォームＤと類似の多形Ａであることを示し、ＴＧ−ＦＴＩＲは、約７．７％の重量損失を示したが、それはイソプロパノールおよび水に帰属される。その反応生成物を再び、空気中３０℃で２０時間かけて乾燥させると、約５％のイソプロパノールおよび水の重量損失した反応生成物が得られた。
実施例１０：再結晶化による、結晶純フォームＡの調製法
実施例３（ｂ）で得られた式ＩＶの化合物１５０．０ｇを、撹拌下６５℃で１１２ｍＬの無水エタノール中に溶解させてから、撹拌下１℃／分の冷却速度で４８℃まで冷却した。この温度では、数分後には結晶化が始まり、１時間以内に懸濁液が粘稠なペースト状物となった。その懸濁液を再度６０℃にまで加熱し、次いで１℃／分の速度で冷却して４８℃とした。得られた懸濁液を撹拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃まで冷却した。結晶沈殿物を濾過により分離し、５℃に冷却した１０ｍＬの無水エタノールを用いてそのビンを洗浄した。その結晶残分をまず、真空下４０℃で５０時間かけて乾燥させると１４６ｇの結晶の反応生成物が得られたが、それはＰＸＲＤからは、純粋な多形Ａであった。
実施例３（ｂ）で得られた式ＩＶの化合物１５０．０ｇを、撹拌下６５℃で１１２ｍＬの無水エタノール中に溶解させてから、撹拌下１℃／分の冷却速度で４８℃まで冷却した。この温度では、数分後には結晶化が始まり、１時間以内に懸濁液が粘稠なペースト状物となった。その懸濁液を再度６０℃にまで加熱し、次いで１℃／分の速度で冷却して４８℃とした。得られた懸濁液を撹拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃まで冷却した。結晶沈殿物を濾過により分離し、５℃に冷却した１０ｍＬの無水エタノールを用いてそのビンを洗浄した。その結晶残分をまず、真空下４０℃で５０時間かけて乾燥させると１４６ｇの結晶の反応生成物が得られたが、それはＰＸＲＤからは、純粋な多形Ａであった。
実施例１１：懸濁平衡化による結晶純フォームＡの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを、溶媒中に懸濁させ、１８から４０℃までの間でサイクルさせて温度を変化させながら、４日間撹拌した。以下の溶媒、すなわちエタノール、イソプロパノール、ヘプタン、メチルエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、エタノールおよびＴＢＭＥ、エタノール／ヘプタン、水飽和ＴＢＭＥを使用した場合には、ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、その反応生成物が結晶形Ａであると同定された。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを、溶媒中に懸濁させ、１８から４０℃までの間でサイクルさせて温度を変化させながら、４日間撹拌した。以下の溶媒、すなわちエタノール、イソプロパノール、ヘプタン、メチルエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、エタノールおよびＴＢＭＥ、エタノール／ヘプタン、水飽和ＴＢＭＥを使用した場合には、ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、その反応生成物が結晶形Ａであると同定された。
実施例１２：非晶質の形態から懸濁平衡化による結晶純フォームＡの調製法
実施例６からの非晶質化合物６４ｍｇを１．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、５℃で１８時間撹拌した。固形物を濾過し、窒素下室温で２時間乾燥させた。ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ａが同定された。
実施例６からの非晶質化合物６４ｍｇを１．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、５℃で１８時間撹拌した。固形物を濾過し、窒素下室温で２時間乾燥させた。ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ａが同定された。
実施例１３：非晶質の形態から懸濁平衡化による結晶純フォームＡの調製法
実施例６からの非晶質化合物２０ｍｇを、５００μＬのエタノール／アセトン（１：１）の中に懸濁させてから、室温から４０℃の間でサイクルさせながら３日間撹拌した。ラマン分光法により、結晶形Ａが同定された。
実施例６からの非晶質化合物２０ｍｇを、５００μＬのエタノール／アセトン（１：１）の中に懸濁させてから、室温から４０℃の間でサイクルさせながら３日間撹拌した。ラマン分光法により、結晶形Ａが同定された。
実施例１４：非晶質の形態から懸濁平衡化による結晶純フォームＡの調製法
実施例６からの非晶質化合物２０ｍｇを、５００μＬのテトラヒドロフランの中に懸濁させてから、室温から４０℃の間でサイクルさせながら３日間撹拌した。ラマン分光法により、結晶形Ａが同定された。
実施例６からの非晶質化合物２０ｍｇを、５００μＬのテトラヒドロフランの中に懸濁させてから、室温から４０℃の間でサイクルさせながら３日間撹拌した。ラマン分光法により、結晶形Ａが同定された。
実施例１５：エタノール中懸濁液による結晶形Ａの調製法
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩（３．０４ｋｇ）をエタノール（１８．２Ｌ）の中でスラリー化させた。そのスラリーを７５℃に加熱して、溶解させた。その溶液をカートリッジフィルターで濾過し、エタノール（０．９Ｌ）を用いてそのフィルターを洗い流した。その溶液を１時間かけて５５℃まで冷却し、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩（０．０２ｋｇ）の結晶形Ａを用いてシード添加した。その懸濁液を３時間で−１０℃にまで冷却して、この温度で２時間撹拌した。その反応生成物を遠心分離にかけ、冷エタノール（２×１．５Ｌ）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットケーキを２５〜３０℃で５日間乾燥させると、２．８ｋｇの反応生成物が得られた（収率＝９２．４％）。
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩（３．０４ｋｇ）をエタノール（１８．２Ｌ）の中でスラリー化させた。そのスラリーを７５℃に加熱して、溶解させた。その溶液をカートリッジフィルターで濾過し、エタノール（０．９Ｌ）を用いてそのフィルターを洗い流した。その溶液を１時間かけて５５℃まで冷却し、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩（０．０２ｋｇ）の結晶形Ａを用いてシード添加した。その懸濁液を３時間で−１０℃にまで冷却して、この温度で２時間撹拌した。その反応生成物を遠心分離にかけ、冷エタノール（２×１．５Ｌ）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットケーキを２５〜３０℃で５日間乾燥させると、２．８ｋｇの反応生成物が得られた（収率＝９２．４％）。
懸濁液の温度を（たとえば、約１０℃以下まで、約０℃以下まで、あるいは本実施例のように約−１０℃以下まで）下げると、生産スケールの反応生成物の収率が改良されることが発見された。約２０℃の温度を使用した従来の方法では、収率がより低かった（約８７％）。
実施例１６：難溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）のメチルエチルケトンを用いた沈殿による結晶形Ｂの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物約１６０ｍｇを含む６００μＬの水溶液を、５℃で１０ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に添加した。その懸濁液を３日間撹拌した。５ｍＬのＭＥＫを追加し、撹拌を５時間続けた。固形物を濾過除去し、空気中室温で１２時間かけて乾燥させた。ＸＰＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。ＴＧ−ＦＴＩＲは約２．５％の重量損失を示したが、それは水に帰属される。Ｘ線粉末回折パターンを図３に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表５に示す。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物約１６０ｍｇを含む６００μＬの水溶液を、５℃で１０ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に添加した。その懸濁液を３日間撹拌した。５ｍＬのＭＥＫを追加し、撹拌を５時間続けた。固形物を濾過除去し、空気中室温で１２時間かけて乾燥させた。ＸＰＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。ＴＧ−ＦＴＩＲは約２．５％の重量損失を示したが、それは水に帰属される。Ｘ線粉末回折パターンを図３に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表５に示す。
実施例１７：難溶媒のヘプタンを用いた沈殿による結晶形Ｂの調製法
塩化メチレン中に実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物１３５ｍｇを含む２．０ｍＬの溶液を、室温で３．０ｍＬのヘプタンに添加した。生成した懸濁液を２４時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で８時間かけて乾燥させた。ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。ＤＳＣ測定から、融点が約１３１℃で、融解エンタルピーが約６３Ｊ／ｇであることが判った。
塩化メチレン中に実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物１３５ｍｇを含む２．０ｍＬの溶液を、室温で３．０ｍＬのヘプタンに添加した。生成した懸濁液を２４時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で８時間かけて乾燥させた。ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。ＤＳＣ測定から、融点が約１３１℃で、融解エンタルピーが約６３Ｊ／ｇであることが判った。
実施例１８：難溶媒のトルエンを用いた沈殿による結晶形Ｂの調製法
塩化メチレン中に実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物１３５ｍｇを含む２．０ｍＬの溶液を、室温で３．０ｍＬのトルエンに添加した。生成した懸濁液を２４時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１４時間かけて乾燥させた。ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。ＤＳＣ測定から、融点が約１２９℃で、融解エンタルピーが約７１Ｊ／ｇであることが判った。
塩化メチレン中に実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物１３５ｍｇを含む２．０ｍＬの溶液を、室温で３．０ｍＬのトルエンに添加した。生成した懸濁液を２４時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１４時間かけて乾燥させた。ＰＸＲＤまたはラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。ＤＳＣ測定から、融点が約１２９℃で、融解エンタルピーが約７１Ｊ／ｇであることが判った。
実施例１９：難溶媒のアセトニトリルを用いた沈殿による結晶形Ｂの調製法
塩化メチレン中に実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物１３５ｍｇを含む２．０ｍＬの溶液を、室温で３．０ｍＬのアセトニトリルに添加した。生成した懸濁液を２４時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
塩化メチレン中に実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物１３５ｍｇを含む２．０ｍＬの溶液を、室温で３．０ｍＬのアセトニトリルに添加した。生成した懸濁液を２４時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２０：難溶媒の酢酸エチルを用いた沈殿による結晶形Ｂの調製法
メタノール中に実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物２１０ｍｇを含む１．５ｍＬの溶液を、室温で１０ｍＬの酢酸エチルに添加した。室温で約５０％の酢酸エチル／メタノール溶媒混合物を蒸発させるまでは、反応生成物は沈殿しなかった。得られた懸濁液を１５℃で１８時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１２時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
メタノール中に実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物２１０ｍｇを含む１．５ｍＬの溶液を、室温で１０ｍＬの酢酸エチルに添加した。室温で約５０％の酢酸エチル／メタノール溶媒混合物を蒸発させるまでは、反応生成物は沈殿しなかった。得られた懸濁液を１５℃で１８時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１２時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２１：アセトニトリル中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇをアセトニトリル中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過除去し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇをアセトニトリル中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過除去し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２２：酢酸エチル中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを６ｍＬの酢酸エチル中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを６ｍＬの酢酸エチル中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２３：エタノール／ＭＥＫ中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを５ｍＬのエタノール／ＭＥＫ（１：１）中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを５ｍＬのエタノール／ＭＥＫ（１：１）中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２４：水飽和酢酸エチル中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質２０ｍｇを、５００μＬの水飽和酢酸エチルの中に懸濁させ、室温から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質２０ｍｇを、５００μＬの水飽和酢酸エチルの中に懸濁させ、室温から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２５：１％の水を含むアセトニトリル中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質２０ｍｇを、１％の水を含むアセトニトリル５００μＬの中に懸濁させ、室温から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１６時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質２０ｍｇを、１％の水を含むアセトニトリル５００μＬの中に懸濁させ、室温から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１６時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２６：酢酸エチル／水中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質１．０ｇを、１０ｍＬの酢酸エチルおよび１００μＬの水の中に懸濁させ、室温で１００時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。７５０ｍｇの結晶形Ｂが得られたことが、ラマン分光法および粉末Ｘ線回折により同定された。
実施例６からの物質１．０ｇを、１０ｍＬの酢酸エチルおよび１００μＬの水の中に懸濁させ、室温で１００時間撹拌してから、濾過除去し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。７５０ｍｇの結晶形Ｂが得られたことが、ラマン分光法および粉末Ｘ線回折により同定された。
実施例２７：エタノール／ＭＥＫ中の多形Ａを用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例３（ｂ）からの式Ｉの化合物２０ｍｇを７ｍＬのエタノール／ＭＥＫ（１：１）中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３（ｂ）からの式Ｉの化合物２０ｍｇを７ｍＬのエタノール／ＭＥＫ（１：１）中に懸濁させ、１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１８時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２８：ヘプタン中の非晶質の形態を用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質６０ｍｇを１．０ｍＬのヘプタンの中に懸濁させ、４０℃で１８時間撹拌した。その固形物を濾過し、空気中４０℃で１時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質６０ｍｇを１．０ｍＬのヘプタンの中に懸濁させ、４０℃で１８時間撹拌した。その固形物を濾過し、空気中４０℃で１時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例２９：酢酸エチル中の非晶質の形態を用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質６２ｍｇを１．０ｍＬの酢酸エチルの中に懸濁させ、４０℃で１８時間撹拌した。その固形物を濾過除去し、空気中４０℃で１時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質６２ｍｇを１．０ｍＬの酢酸エチルの中に懸濁させ、４０℃で１８時間撹拌した。その固形物を濾過除去し、空気中４０℃で１時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３０：アセトニトリル中の非晶質の形態を用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質６２ｍｇを１．０ｍＬのアセトニトリルの中に懸濁させ、５℃で１８時間撹拌した。その固形物を濾過除去し、窒素中２２℃で２時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質６２ｍｇを１．０ｍＬのアセトニトリルの中に懸濁させ、５℃で１８時間撹拌した。その固形物を濾過除去し、窒素中２２℃で２時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３１：ＭＥＫ中の非晶質の形態を用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質１４９ｍｇを３．０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。その固形物を濾過除去し、窒素中２２℃で３０分間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質１４９ｍｇを３．０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。その固形物を濾過除去し、窒素中２２℃で３０分間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３２：水飽和酢酸エチル中の非晶質の形態を用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質２０ｍｇを、５００μＬの水飽和酢酸エチルの中に懸濁させ、室温から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で６時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質２０ｍｇを、５００μＬの水飽和酢酸エチルの中に懸濁させ、室温から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で６時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３３：水含有溶媒混合物中の非晶質の形態を用いた懸濁平衡化による結晶形Ｂの調製法
実施例６からの物質７０ｍｇを、１％の水を含む酢酸エチル／エタノールの２．０ｍＬの中に懸濁させ、５℃から室温までの間で温度をサイクルさせながら１日間撹拌した。次いで、１０℃で撹拌を５日間続けた。固形物を濾過除去し、空気中室温で１５分かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例６からの物質７０ｍｇを、１％の水を含む酢酸エチル／エタノールの２．０ｍＬの中に懸濁させ、５℃から室温までの間で温度をサイクルさせながら１日間撹拌した。次いで、１０℃で撹拌を５日間続けた。固形物を濾過除去し、空気中室温で１５分かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｂが同定された。
実施例３４：アセトン中の多形Ａの懸濁平衡化による結晶形Ｃの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを、１ｍＬのアセトンの中に懸濁させ、フォームＣのシード結晶２ｍｇを添加し、その懸濁液を１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを、１ｍＬのアセトンの中に懸濁させ、フォームＣのシード結晶２ｍｇを添加し、その懸濁液を１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら４日間撹拌し、次いで濾過し、空気中室温で１時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。
実施例３５：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の多形Ａの懸濁平衡化による結晶形Ｃの調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを、５００μＬのＴＨＦの中に懸濁させ、フォームＣのシード結晶２ｍｇを添加し、その懸濁液を１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、濾過除去し、空気中室温で３時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２０ｍｇを、５００μＬのＴＨＦの中に懸濁させ、フォームＣのシード結晶２ｍｇを添加し、その懸濁液を１８から４０℃までの間で温度をサイクルさせながら３日間撹拌し、濾過除去し、空気中室温で３時間かけて乾燥させた。ラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。
実施例３６：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の多形Ａの懸濁平衡化による結晶形Ｃの調製法
実施例３（ｂ）からの式Ｉの化合物２５５ｍｇを５．０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、シード結晶として２５ｍｇのフォームＣを添加し、その懸濁液を温度４０℃で４０時間撹拌し、濾過し、窒素下室温で１５分かけて乾燥させた。ＰＸＲＤおよびラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。
実施例３（ｂ）からの式Ｉの化合物２５５ｍｇを５．０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、シード結晶として２５ｍｇのフォームＣを添加し、その懸濁液を温度４０℃で４０時間撹拌し、濾過し、窒素下室温で１５分かけて乾燥させた。ＰＸＲＤおよびラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。
実施例３７：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の多形Ａの懸濁平衡化による結晶形Ｃの調製法
実施例３（ｂ）からの式Ｉの化合物１．０ｇを、６．０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、シード結晶として５０ｍｇのフォームＣを添加し、得られた懸濁液を室温で５０時間撹拌し、濾過し、乾燥空気下室温で４５分かけて乾燥させた。ＰＸＲＤおよびラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１５０℃までに０．９％未満の重量損失があることが判ったが、これは水に帰属されるものである。動的注入吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ ｐｏｕｒ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）実験からは、多形Ｃは水を吸収せず、水和物を形成し、吸湿性を示すことが判る。ＤＳＣ実験から、融点がほぼ１７７℃で、溶融エンタルピーが約１２９Ｊ／ｇであることが判った。
実施例３（ｂ）からの式Ｉの化合物１．０ｇを、６．０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、シード結晶として５０ｍｇのフォームＣを添加し、得られた懸濁液を室温で５０時間撹拌し、濾過し、乾燥空気下室温で４５分かけて乾燥させた。ＰＸＲＤおよびラマン分光法により、結晶形Ｃが同定された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１５０℃までに０．９％未満の重量損失があることが判ったが、これは水に帰属されるものである。動的注入吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ ｐｏｕｒ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）実験からは、多形Ｃは水を吸収せず、水和物を形成し、吸湿性を示すことが判る。ＤＳＣ実験から、融点がほぼ１７７℃で、溶融エンタルピーが約１２９Ｊ／ｇであることが判った。
Ｘ線粉末回折パターンを図４に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表６に示す。
実施例３８：多形Ｃのシード添加物質の調製法
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２５ｇを１００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、その懸濁液を３０℃で３日間撹拌した。固形物を濾過除去し、減圧下４０℃で２時間かけて乾燥させた。２３．３ｇの収量で純粋な多形Ｃが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法によって確認）。この物質を、その後の実験においてシード結晶として使用した。
実施例３（ｂ）からの式ＩＶの化合物２５ｇを１００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、その懸濁液を３０℃で３日間撹拌した。固形物を濾過除去し、減圧下４０℃で２時間かけて乾燥させた。２３．３ｇの収量で純粋な多形Ｃが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法によって確認）。この物質を、その後の実験においてシード結晶として使用した。
実施例３９：多形Ｃの調製法
実施例９からの結晶性物質６．０ｇを３０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１００ｍｇを添加し、室温で８０時間撹拌を続けた。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが４．７ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃未満では重量損失は認められなかった。
実施例９からの結晶性物質６．０ｇを３０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１００ｍｇを添加し、室温で８０時間撹拌を続けた。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが４．７ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃未満では重量損失は認められなかった。
実施例４０：多形Ｃの調製法
実施例９の結晶性物質６．０ｇを３０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１００ｍｇを添加し、室温で８０時間撹拌を続けた。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが４．７ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までで約０．５％の重量損失が認められたが、これはＴＨＦに帰属された。
実施例９の結晶性物質６．０ｇを３０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１００ｍｇを添加し、室温で８０時間撹拌を続けた。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが４．７ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までで約０．５％の重量損失が認められたが、これはＴＨＦに帰属された。
実施例４１：多形Ｃの調製法
実施例８の結晶性物質６．０ｇを４０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１５０ｍｇを添加し、４０℃で１０４時間撹拌を続けた。３０時間後に、実施例３７からの結晶シードの２回目の２００ｍｇを添加した。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが５．０ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までで約０．５〜０．８％の重量損失が認められたが、これはＴＨＦに帰属された。
実施例８の結晶性物質６．０ｇを４０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１５０ｍｇを添加し、４０℃で１０４時間撹拌を続けた。３０時間後に、実施例３７からの結晶シードの２回目の２００ｍｇを添加した。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが５．０ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までで約０．５〜０．８％の重量損失が認められたが、これはＴＨＦに帰属された。
実施例４２：多形Ｃの調製法
実施例８の結晶性物質６．０ｇを４０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１５０ｍｇを添加し、４０℃で１０４時間撹拌を続けた。３０時間後に、実施例３７からの結晶シードの２回目の２００ｍｇを添加した。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが５．４ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃未満では重量損失は認められなかった。
実施例８の結晶性物質６．０ｇを４０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード１５０ｍｇを添加し、４０℃で１０４時間撹拌を続けた。３０時間後に、実施例３７からの結晶シードの２回目の２００ｍｇを添加した。結晶固形物を濾過除去し、４５℃で１８時間かけて乾燥させた。少量の多形Ａを含む多形Ｃが５．４ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃未満では重量損失は認められなかった。
実施例４３：純粋な多形Ｃの調製法
実施例８の結晶性物質７．０ｇを５０ｍＬのアセトンの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に、実施例３８からの結晶シード２００ｍｇを添加した。粘稠なペースト状物が生成したので、１０ｍＬのアセトンを追加した。５０℃で２９時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１０℃とし、この温度で１４時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中４５℃で４．５時間かけて乾燥させると、６．３ｇの純粋な多形Ｃが生成した（ＰＸＲＤにより確認）。
実施例８の結晶性物質７．０ｇを５０ｍＬのアセトンの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した。２時間後に、実施例３８からの結晶シード２００ｍｇを添加した。粘稠なペースト状物が生成したので、１０ｍＬのアセトンを追加した。５０℃で２９時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１０℃とし、この温度で１４時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中４５℃で４．５時間かけて乾燥させると、６．３ｇの純粋な多形Ｃが生成した（ＰＸＲＤにより確認）。
実施例４４：純粋な多形Ｃの調製法
実施例８の結晶性物質７．０ｇを５０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、６０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード２００ｍｇを添加し、６０℃で２９時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１０℃とし、この温度で１４時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中４５℃で４．５時間かけて乾燥させた。純粋な多形Ｃが６．０ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。
実施例８の結晶性物質７．０ｇを５０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、６０℃で撹拌した。２時間後に実施例３８からの結晶シード２００ｍｇを添加し、６０℃で２９時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１０℃とし、この温度で１４時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中４５℃で４．５時間かけて乾燥させた。純粋な多形Ｃが６．０ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。
実施例４５：純粋な多形Ｃの調製法
実施例１０の結晶物質５０．０ｇを３１０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した（６００ｒｐｍ）。２時間後に、実施例３８からの結晶シード１．５ｇ（１０ｍＬのＭＥＫ中の懸濁液）を添加した。５０℃で５２時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１５℃とし、この温度で２時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、真空下５０℃で１６時間かけて乾燥させた。純粋な多形Ｃが４４．２ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲからは、１７０℃まででは重量損失は認められなかった（無溶媒反応生成物）。
実施例１０の結晶物質５０．０ｇを３１０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した（６００ｒｐｍ）。２時間後に、実施例３８からの結晶シード１．５ｇ（１０ｍＬのＭＥＫ中の懸濁液）を添加した。５０℃で５２時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１５℃とし、この温度で２時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、真空下５０℃で１６時間かけて乾燥させた。純粋な多形Ｃが４４．２ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲからは、１７０℃まででは重量損失は認められなかった（無溶媒反応生成物）。
実施例４６：純粋な多形Ｃの調製法
実施例１０の結晶物質５０．０ｇを３６０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した（６００ｒｐｍ）。２時間後に、実施例３８からの結晶シード１．５ｇ（１０ｍＬのＭＥＫ中の懸濁液）を添加した。５０℃で３５．５時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１５℃とし、この温度で２時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、真空下５０℃で１６時間かけて乾燥させた。純粋な多形Ｃが４１．５ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲからは、１７０℃まででは重量損失は認められなかった（無溶媒反応生成物）。
実施例１０の結晶物質５０．０ｇを３６０ｍＬのＭＥＫの中に懸濁させ、５０℃で撹拌した（６００ｒｐｍ）。２時間後に、実施例３８からの結晶シード１．５ｇ（１０ｍＬのＭＥＫ中の懸濁液）を添加した。５０℃で３５．５時間撹拌を続けた。次いで、その懸濁液を冷却して１５℃とし、この温度で２時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、真空下５０℃で１６時間かけて乾燥させた。純粋な多形Ｃが４１．５ｇの収量で得られた（ＰＸＲＤにより確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲからは、１７０℃まででは重量損失は認められなかった（無溶媒反応生成物）。
実施例４７：ＴＨＦ中溶液からの純粋な多形Ｃの調製法
実施例１０の結晶物質７．０ｇを３５ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、加熱して６５℃とした。結晶形Ａが完全に溶解したので、その溶液を冷却して６０℃とした。次いで、実施例３８からの結晶シード０．３５ｇ（１．０ｍＬのＴＨＦ中懸濁液）を添加し、６０℃で約３０分間撹拌を続けた。その後で、その懸濁液を０．１５℃／分の冷却速度で冷却して１０℃とし、この温度で２時間撹拌を続けた。結晶固形物を濾過除去し、真空下５０℃で１６時間かけて乾燥させた。４．５ｇの収量で純粋な多形Ｃが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法によって確認）。
実施例１０の結晶物質７．０ｇを３５ｍＬのＴＨＦの中に懸濁させ、加熱して６５℃とした。結晶形Ａが完全に溶解したので、その溶液を冷却して６０℃とした。次いで、実施例３８からの結晶シード０．３５ｇ（１．０ｍＬのＴＨＦ中懸濁液）を添加し、６０℃で約３０分間撹拌を続けた。その後で、その懸濁液を０．１５℃／分の冷却速度で冷却して１０℃とし、この温度で２時間撹拌を続けた。結晶固形物を濾過除去し、真空下５０℃で１６時間かけて乾燥させた。４．５ｇの収量で純粋な多形Ｃが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法によって確認）。
実施例４８：溶液からのフォームＣの直接調製法
実施例１０の結晶物質２．０ｇを室温で１０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させた。その懸濁液を加熱して６５℃にすると、透明な溶液となった。この溶液を冷却して６０℃とし、実施例３８からのフォームＣのシード結晶１００ｍｇをその溶液に添加した。この温度で、この懸濁液は徐々により濃厚となり、６０℃で１時間この懸濁液を撹拌した後、その懸濁液を１０℃／時間の速度で冷却して１０℃とした。５時間後に１０℃に到達したので、撹拌を一夜、約１４時間継続してから、得られた固形物を濾過除去し、真空下５０℃で約２時間かけて乾燥させると、純粋な結晶形Ｃが得られた。
実施例１０の結晶物質２．０ｇを室温で１０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させた。その懸濁液を加熱して６５℃にすると、透明な溶液となった。この溶液を冷却して６０℃とし、実施例３８からのフォームＣのシード結晶１００ｍｇをその溶液に添加した。この温度で、この懸濁液は徐々により濃厚となり、６０℃で１時間この懸濁液を撹拌した後、その懸濁液を１０℃／時間の速度で冷却して１０℃とした。５時間後に１０℃に到達したので、撹拌を一夜、約１４時間継続してから、得られた固形物を濾過除去し、真空下５０℃で約２時間かけて乾燥させると、純粋な結晶形Ｃが得られた。
実施例４９：多形Ｃについての安定性試験
ａ）熱処理
実施例３（ｂ）（多形Ａ）、２５（多形Ｂ）、および３６（多形Ｃ）の化合物を密閉アンプル中に入れ、１００℃に１週間暴露させた。多形ＡおよびＢは潮解性のある塊状物を形成したが、それに対して多形Ｃは実質的に変化せず、結晶性の自由流動性粉末のままに留まった。ＨＰＬＣによって反応生成物の分析を行い、純度を求めて、分解に関する化学的安定性を表した。多形Ａが２５．９％、多形Ｂが２８．３％、多形Ｃが９９．７％の純度を示し、多形Ｃが高い安定性を示した。
ａ）熱処理
実施例３（ｂ）（多形Ａ）、２５（多形Ｂ）、および３６（多形Ｃ）の化合物を密閉アンプル中に入れ、１００℃に１週間暴露させた。多形ＡおよびＢは潮解性のある塊状物を形成したが、それに対して多形Ｃは実質的に変化せず、結晶性の自由流動性粉末のままに留まった。ＨＰＬＣによって反応生成物の分析を行い、純度を求めて、分解に関する化学的安定性を表した。多形Ａが２５．９％、多形Ｂが２８．３％、多形Ｃが９９．７％の純度を示し、多形Ｃが高い安定性を示した。
実施例５０：湿分への暴露
実施例３（ｂ）（多形Ａ）、２５（多形Ｂ）、および３６（多形Ｃ）の化合物を開放容器に入れて、６０℃、７５％相対湿度に１週間および２週間暴露させた。多形Ａにおいては、２．８％の水分含量が検出され、ＨＰＬＣ純度は８０％であった。多形Ｂは多形Ｃへと転換され、１．９％の水分含量が検出され、ＨＰＬＣ純度は９４．６％であった。多形Ｃは無変化にとどまり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
実施例３（ｂ）（多形Ａ）、２５（多形Ｂ）、および３６（多形Ｃ）の化合物を開放容器に入れて、６０℃、７５％相対湿度に１週間および２週間暴露させた。多形Ａにおいては、２．８％の水分含量が検出され、ＨＰＬＣ純度は８０％であった。多形Ｂは多形Ｃへと転換され、１．９％の水分含量が検出され、ＨＰＬＣ純度は９４．６％であった。多形Ｃは無変化にとどまり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
実施例５１：出発物質として多形Ａを使用した結晶形Ｅの調製法
実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物１６０ｍｇを含む水溶液６００μＬを、５℃で、１０ｍＬのイソプロパノールに添加した。結晶固形物が沈殿したが、その懸濁液を５℃で５時間撹拌した。その結晶固形物を濾過除去し、窒素下室温で１時間かけて乾燥させた。収量１６４ｍｇで結晶形Ｄが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までに約８％の重量損失を示したが、それはイソプロパノールおよび水に帰属された。
実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物１６０ｍｇを含む水溶液６００μＬを、５℃で、１０ｍＬのイソプロパノールに添加した。結晶固形物が沈殿したが、その懸濁液を５℃で５時間撹拌した。その結晶固形物を濾過除去し、窒素下室温で１時間かけて乾燥させた。収量１６４ｍｇで結晶形Ｄが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までに約８％の重量損失を示したが、それはイソプロパノールおよび水に帰属された。
実施例５２：出発物質として非晶質の形態からのＥを使用した結晶の調製法
実施例６からの物質２００ｍｇを１６．０ｍＬのイソプロパノールの中に懸濁させた。その懸濁液を、４０℃で１８時間、２０℃で１４時間撹拌した。その結晶固形物を濾過除去し、窒素下室温で１時間かけて乾燥させた。収量１７８ｍｇで結晶形Ｄが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までに約６．６％の重量損失を示したが、それはイソプロパノールに帰属された。そのイソプロパノールの量は、イソプロパノールの半溶媒和化合物の存在を示唆している（イソプロパノールの理論含量は５．６％；溶媒は乾燥で除去するのは困難）。
実施例６からの物質２００ｍｇを１６．０ｍＬのイソプロパノールの中に懸濁させた。その懸濁液を、４０℃で１８時間、２０℃で１４時間撹拌した。その結晶固形物を濾過除去し、窒素下室温で１時間かけて乾燥させた。収量１７８ｍｇで結晶形Ｄが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、１７０℃までに約６．６％の重量損失を示したが、それはイソプロパノールに帰属された。そのイソプロパノールの量は、イソプロパノールの半溶媒和化合物の存在を示唆している（イソプロパノールの理論含量は５．６％；溶媒は乾燥で除去するのは困難）。
Ｘ線粉末回折パターンを図５に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表７に示す。
実施例５３：出発物質として非晶質の形態を使用したＥからの結晶の調製法
実施例６からの物質７０ｍｇを１．０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の中に懸濁させた。その懸濁液を１８時間４０℃で撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中４０℃で１時間かけて乾燥させた。収量５８ｍｇで結晶形Ｅが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。
実施例６からの物質７０ｍｇを１．０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の中に懸濁させた。その懸濁液を１８時間４０℃で撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中４０℃で１時間かけて乾燥させた。収量５８ｍｇで結晶形Ｅが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。
実施例５４：出発物質として非晶質の形態からの結晶の調製法
実施例６からの物質１５０ｍｇを４．０ｍＬのＴＢＭＥの中に懸濁させた。その懸濁液を室温で２６時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中室温で５分かけて乾燥させた。収量１２１ｍｇで結晶形Ｅが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲ（１０℃／分）では、周囲温度より上で始まり１５０℃未満で終了する重量損失が約５．１％であることが示されるが、これはＴＢＭＥに帰属される。そのＴＢＭＥの量は、ＴＢＭＥ−溶媒和化合物の存在を示唆している。
実施例６からの物質１５０ｍｇを４．０ｍＬのＴＢＭＥの中に懸濁させた。その懸濁液を室温で２６時間撹拌した。結晶固形物を濾過除去し、空気中室温で５分かけて乾燥させた。収量１２１ｍｇで結晶形Ｅが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲ（１０℃／分）では、周囲温度より上で始まり１５０℃未満で終了する重量損失が約５．１％であることが示されるが、これはＴＢＭＥに帰属される。そのＴＢＭＥの量は、ＴＢＭＥ−溶媒和化合物の存在を示唆している。
Ｘ線粉末回折パターンを図６に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表８に示す。
実施例５５：出発物質として非晶質の形態から結晶形Ｆの調製法
実施例６からの物質２５０ｍｇを、６５℃で撹拌しながら５．５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中に溶解させた。その溶液を冷却して２０℃とすると、粘稠なペースト状物が生成した。３ｍＬのＴＨＦを加え、４０℃で１時間撹拌を続けた。次いでその懸濁液を冷却して２０℃とし、撹拌を３時間続けた。結晶固形物を濾過除去し、空気中室温で３０分かけて乾燥させた。収量２１４ｍｇで結晶形Ｆが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲ（１０℃／分）では、周囲温度より上で始まり１３０℃未満で終了する重量損失が約３．０％であることが示されるが、これはＴＨＦに帰属される。そのＴＨＦの量は、非化学量論的なＴＨＦ−溶媒和化合物の存在を示唆している（モノＴＨＦ−溶媒和化合物の理論含量は、１２．５％ＴＨＦである）。
実施例６からの物質２５０ｍｇを、６５℃で撹拌しながら５．５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中に溶解させた。その溶液を冷却して２０℃とすると、粘稠なペースト状物が生成した。３ｍＬのＴＨＦを加え、４０℃で１時間撹拌を続けた。次いでその懸濁液を冷却して２０℃とし、撹拌を３時間続けた。結晶固形物を濾過除去し、空気中室温で３０分かけて乾燥させた。収量２１４ｍｇで結晶形Ｆが得られた（ＰＸＲＤおよびラマン分光法で確認）。ＴＧ−ＦＴＩＲ（１０℃／分）では、周囲温度より上で始まり１３０℃未満で終了する重量損失が約３．０％であることが示されるが、これはＴＨＦに帰属される。そのＴＨＦの量は、非化学量論的なＴＨＦ−溶媒和化合物の存在を示唆している（モノＴＨＦ−溶媒和化合物の理論含量は、１２．５％ＴＨＦである）。
Ｘ線粉末回折パターンを図７に示し、特性ピーク（２シータ）とそれに対応するｄ間隔値（Å）とを表８に示す。
実施例５６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の調製
ａ）次式化合物の調製法
Ｎ−メチル−４−ピペリドン（ＳＭ、１６．０ｋｇ）および４−フルオロベンジルアミン（１７．７ｋｇ、１．００当量）をＴ＝１５〜１９℃でメタノール（１１０．２ｋｇ、８．７０ｖ／ｗＳＭ）の中に溶解させ、次いで５％パラジウム／Ｃ（０．５９ｋｇ、３．６８％ｗ／ｗＳＭ）を窒素下に添加した。そのバルクを加熱してＴ＝２３〜２７℃まで上げ、同じ温度、Ｐ＝約５ｂａｒで水素化を行い、水素の吸収が停止するまで続けた（約１１時間）。残存しているＳＭをＧＣにより調べ（イミン＜５％）、次いでバルクを清澄化し（１５７５＋ＧＦ９２濾紙）、メタノール（５．１ｋｇ、０．４０ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗浄した。減圧下（Ｐ＝２６５〜６０ｍｂａｒ、Ｔ＝３５〜４０℃）に溶媒を蒸留し、オイル状の残分を真空下、Ｔ＝１３５〜１４０℃、Ｐ＝８〜０．５ｍｂａｒで分留により精製すると、２２．１５ｋｇ（７０％）の反応生成物が得られた。
ａ）次式化合物の調製法
ｂ）次式化合物の調製法
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＳＭ、６０．０ｋｇ）をＴ＝１５〜２５℃でジメチルホルムアミド（１４２．５ｋｇ、２．５０ｖ／ｗＳＭ）の中に溶解させ、次いで固形の炭酸カリウム（１３７．２ｋｇ、２．０２当量）およびヨウ化カリウム（８．１ｋｇ、０．１０当量）をＴ＜３０℃で滴下により添加し、その懸濁液を加熱してＴ＝７８〜８２℃に上げた。コンデンサーの温度を１５℃一定とし、その懸濁液に臭化イソブチル（１３４．８ｋｇ、２．００当量）を、Ｔ＝７８〜８２℃で４〜５時間かけて添加した。添加が終わってから、その混合物をＴ＝７８〜８２℃で約３時間撹拌し、ＨＰＬＣにより残存ＳＭを調べた（ＳＭ＜５％）。その懸濁液を冷却してＴ＝２０〜３０℃とし、１００％エタノール（２１３．１ｋｇ、４．５０ｖ／ｗＳＭ）を用いて希釈し、Ｔ＝２０〜３０℃で１５分間撹拌し、最後に遠心分離にかけて過剰の炭酸塩と臭化カリウムを除去した。１００％エタノール（８２．４ｋｇ、１．７４ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインとケーキを洗浄し、次いで濾液に水中５０％ヒドロキシルアミン（４８．８ｋｇ、１．５当量）を室温で添加してから、バルクを加熱してＴ＝７３〜７７℃にまで上げ、この温度で２時間撹拌した。ＩＰＣのためのサンプルを採取し（Ａｃａ−１１−アルデヒド＜５％）、次いでバルクを減圧下（２７０〜１５０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）に濃縮して約６Ｖｏｌとし、水（４０４．５ｋｇ、６．７４ｖ／ｗＳＭ）を使用してＴ＝４５〜５５℃で残分をクエンチさせ、残っているエタノールを真空下（２７０〜１５０ｍｂａｒ、４５〜５５℃、残存Ｖｏｌ＝約１０．４）に蒸留した。ベンゼン６０−９０（２３６．９ｋｇ、５．６４ｖ／ｗＳＭ）を用いてバルクを希釈し、環流温度（Ｔ＝約６０℃）に加熱して、完全に溶解させた（約１５分間、目視検査）。その溶液を冷却して８〜１２℃にまで下げ（結晶化はＴ＝約１７℃で起きるが、必要があれば約１２℃でシードを加える）、次いで０〜５℃に下げた。Ｔ＝０〜５℃で２時間撹拌してから、バルクを遠心分離にかけ、ベンゼン６０−９０（５９．４ｋｇ、１．４１ｖ／ｗＳＭ）を２回に分けて用いてケーキを洗浄し、次いで減圧下Ｔ＝４０℃で乾燥させると、８６．７ｋｇ（９１．３％）の反応生成物が得られた。
ｃ）次式化合物の調製法
ステップｂからの反応生成物（ＳＭ、４０．０ｋｇ）を、Ｔ＝２０〜２５℃で１００％エタノール（２２９．５ｋｇ、７．２６ｖ／ｗＳＭ）の中に溶解させてから、無水のラネー−ニッケル（５．８ｋｇ、１４．６％ｗ／ｗＳＭ）（触媒は１００％エタノールを用いてＫＦ＜３００ｐｐｍとなるまで洗浄）を窒素下に添加し、その懸濁液を冷却してＴ＝−８℃〜−１２℃にまで下げた。導管（ｃａｎｎｕｌａ）を通してアンモニアガスを（４５，８ｋｇ、１３当量）約８時間かけて真空下に添加し、次いで懸濁液を加熱してＴ＝４８〜５０℃まで上げた（内圧が約２．５ｂａｒまで上昇した）。そのバルクを、Ｔ＝４８〜５０℃、Ｐ＝４ｂａｒで水素化して、水素の吸収が止まるまで続け（約９時間）、残存ＳＭをＨＰＬＣによって調べた（ＳＭ＜０．５％）。その懸濁液を冷却してＴ＝１０〜１５℃とし、過剰のアンモニアを抜き出し、バルクを清澄化させ（１５７５＋ＧＦ９２濾紙＋フィルター上セルトロキセ（ｃｅｌｔｒｏｘｅ）層）、１００％エタノール（６３．４ｋｇ、２．００ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗浄した。減圧下（Ｐ＝８７０〜１３ｍｂａｒ、Ｔ＝４２〜５０℃）で溶媒を蒸留し、１００％エタノール（５０．７ｋｇ、１．６０ｖ／ｗＳＭ）および酢酸エチル（１５０．１ｋｇ、４．１７ｖ／ｗＳＭ）を用いてオイル状の緑色の残分を希釈し、最後に冷却してＴ＝２０〜２５℃とした。１００％酢酸（１９．９ｋｇ、１．６０当量）を徐々に添加したが、その添加の間温度を上がるにまかせた（＋約１４℃）、次いでそのバルクを環流温度（Ｔ＝約７０℃）にまで加熱して、完全に溶解させた。その溶液を冷却して４０〜４２℃にまで下げ、シード添加し、次いでその懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝約４１℃）で３０分間撹拌し、冷却してＴ＝０〜５℃とし、この温度で５時間撹拌した。そのバルクを遠心分離にかけ、冷酢酸エチル（２×９．４ｋｇ、２×０．２６ｖ／ｗＳＭ）を用いてそのケーキを洗浄し、最後に真空下Ｔ＝５０℃で乾燥させると、アミノ酢酸塩の形のもの３３．６ｋｇ（６７．９％）が得られた。
上水（４２．２ｋｇ、１．６０Ｖｏｌ）中アミノ酢酸塩形（２６．４ｋｇ）の溶液を、３０％水酸化ナトリウム（３５．４ｋｇ、約２．４１当量）を用いてｐＨ＝１４（Ｔ＝１０〜２５℃）になるまで塩基性化させ、Ｔ＝４３〜４７℃でトルエン（９１．４ｋｇ、４．００Ｖｏｌ）の中に反応生成物を抽出した。そのバルクをＴ＝４３〜４７℃でデカントさせ、必要があれば追加の３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１４に修正してから、相分離を行わせた。上水（３５．１ｋｇ、１．３３Ｖｏｌ）を用いてその有機相を洗浄してから、真空下（Ｐ＝１７０〜２０ｍｂａｒ、表示値）Ｔ＝４８〜５０℃で乾固するまで濃縮すると、反応生成物がオイル状の残分として得られた。
ｄ）次式化合物の調製法
ステップｃからの反応生成物を脱水トルエン（６８．５ｋｇ、ＫＦ＜３００ｐｐｍ、３．００Ｖｏｌ）の中に溶解させ、その溶液をスクラバー付きのホスゲン容器の中に移し替え、脱水トルエン（１０．３ｋｇ、０．４５Ｖｏｌ）を用いてラインを洗浄した。そのトルエン溶液を冷却してＴ＝０〜５℃とし、塩化水素（ガス、４．０ｋｇ、１．００当量）を、導管を用いて徐々に約３時間かけて導入した（Ｔｍａｘ＝１０℃）。添加が終わってから、そのバルクを加熱して９７〜１０３℃にまで上げ、導管を用いてホスゲン（１６．６ｋｇ、１．５当量）を徐々に導入した（約３時間）。添加が終わってから、その混合物をＴ＝９７〜１０３℃でさらに３０分間撹拌し、反応をＩＰＣ（ＴＬＣ、出発物質＜１％）により調べ、バルクを冷却してＴ＝８０〜８５℃にまで下げた。その溶液を、同じ温度で真空下（Ｐ＝５００ｍｂａｒ、表示値）に濃縮して約２．１Ｖｏｌとし、バルクに残存のホスゲンが存在しないことを確認してから、粗製イソシアネート溶液を冷却してＴ＝２０〜２５℃とし、ドラムの中に抜き出し、分析した。
ｅ）式ＩＶの表題化合物の調製法
ステップｄからの反応生成物（約３０％トルエン溶液、１当量）をＴ＝３８〜４２℃で約４０分間かけて、ステップａからの反応生成物（ＳＭ、２１．８ｋｇ）のＴＨＦ（１８９．５ｋｇ、９．８０ｖ／ｗＳＭ）中の溶液に添加した。添加が終わってから、ＴＨＦ（９．７ｋｇ、０．５０ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗浄し、バルクをＴ＝３８〜４２℃で透明な溶液が得られるまで撹拌し（約３時間）、サンプルを採取してＩＰＣ（ＴＬＣ、Ａｃａ−１１−フルオルアミン＜１％）で尿素が完全に生成していることを調べた。減圧下（Ｐ＝１７０〜７０ｍｂａｒ、Ｔ＝２２〜２５℃）で溶媒を蒸留し、固形の残分をＴ＝４０〜４５℃で１００％エタノール（１３２．５ｋｇ、７．６９ｖ／ｗＳＭ）中に溶解させた。予め調製しておいてＬ−（＋）−酒石酸（８．１ｋｇ、１．１０当量）の１００％エタノール（９６．０ｋｇ、５．５７ｖ／ｗＳＭ）中溶液をＴ＝４０〜４５℃で添加し、１００％エタノール（３．３ｋｇ、０．１９ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して３５〜３８℃にまで下げ、シード添加し、その懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝約３７℃）で３０分間撹拌し、約２時間かけてＴ＝０〜５℃にまで冷却し、最後にこの温度でさらに２時間撹拌した。そのバルクを遠心分離にかけ、冷１００％エタノール（２×１８．９ｋｇ、２×０．６５ｖ／ｗＳＭ）を用いてケーキを洗浄し、ＬＯＤを基準にして粗生成物の乾燥重量を計算した（約４６％）。
ステップｄからの反応生成物（約３０％トルエン溶液、１当量）をＴ＝３８〜４２℃で約４０分間かけて、ステップａからの反応生成物（ＳＭ、２１．８ｋｇ）のＴＨＦ（１８９．５ｋｇ、９．８０ｖ／ｗＳＭ）中の溶液に添加した。添加が終わってから、ＴＨＦ（９．７ｋｇ、０．５０ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗浄し、バルクをＴ＝３８〜４２℃で透明な溶液が得られるまで撹拌し（約３時間）、サンプルを採取してＩＰＣ（ＴＬＣ、Ａｃａ−１１−フルオルアミン＜１％）で尿素が完全に生成していることを調べた。減圧下（Ｐ＝１７０〜７０ｍｂａｒ、Ｔ＝２２〜２５℃）で溶媒を蒸留し、固形の残分をＴ＝４０〜４５℃で１００％エタノール（１３２．５ｋｇ、７．６９ｖ／ｗＳＭ）中に溶解させた。予め調製しておいてＬ−（＋）−酒石酸（８．１ｋｇ、１．１０当量）の１００％エタノール（９６．０ｋｇ、５．５７ｖ／ｗＳＭ）中溶液をＴ＝４０〜４５℃で添加し、１００％エタノール（３．３ｋｇ、０．１９ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して３５〜３８℃にまで下げ、シード添加し、その懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝約３７℃）で３０分間撹拌し、約２時間かけてＴ＝０〜５℃にまで冷却し、最後にこの温度でさらに２時間撹拌した。そのバルクを遠心分離にかけ、冷１００％エタノール（２×１８．９ｋｇ、２×０．６５ｖ／ｗＳＭ）を用いてケーキを洗浄し、ＬＯＤを基準にして粗生成物の乾燥重量を計算した（約４６％）。
粗製の酒石酸塩反応生成物（３６．７ｋｇ、ＳＭ、測定したＬＯＤ基準で計算した乾燥重量）を環流温度（Ｔ＝約７５℃）で１００％エタノール（２０５．４ｋｇ、７．０８ｖ／ｗＳＭ、ウェット反応生成物に含まれるアルコールも含む）の中に溶解させてから、還流温度で完全（ａｂｓｏｌｕｔｅ）０．３μカートリッジを通過させてその溶液を濾過し、熱１００％エタノール（５．９ｋｇ、０．２１ｖ／ｗＳＭ）を用いてラインを洗い流した。その溶液を冷却して４８〜５０℃にまで下げ、シード添加し、その懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝約４９℃）で３０分間撹拌し、約２時間かけてＴ＝２０〜２２℃にまで冷却し、最後にこの温度でさらに２時間撹拌した。そのバルクを遠心分離にかけ、予め濾過した冷１００％エタノール（２×１８．９ｋｇ、２×０．６５ｖ／ｗＳＭ）を用いてそのケーキを洗浄し、反応生成物を、真空下Ｔ＝４５℃で少なくとも６０時間かけて乾燥させた。
予め濾過し脱気しておいたメチルエチルケトン（１４９．３ｋｇ、７．００Ｖｏｌ）中の式ＩＶの化合物（ＳＭ、２６．５ｋｇ）の懸濁液を加熱してＴ＝５８〜６３℃とし、窒素雰囲気下この温度で８時間撹拌した。撹拌２時間ごとに、ＩＰＣ（粉末Ｘ線、ＤＳＣ、ＩＲ）のためのサンプルを採取した。その混合物を約４．５時間かけて冷却してＴ＝１２〜１７℃にまで下げ、この温度で約２時間撹拌してから、反応生成物を遠心分離にかけ、予め濾過し脱気しておいた冷（１５℃）メチルエチルケトン（２×１０．７ｋｇ、２×０．５０Ｖｏｌ）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を真空中Ｔ＝４５℃で約１５時間かけて乾燥させ、窒素下で抜き出して包装すると、２５．２ｋｇ（５１．１％）の表題の式ＩＶの化合物のフォームＣが得られた。
実施例５７：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの大規模調製
ａ）次式化合物の調製法
反応ステップを３バッチで実施したが、それぞれは後述のような同一の規模で生産し、得られた反応生成物を合わせて、次のステップにおけるさらなる使用に供した。
ａ）次式化合物の調製法
Ｎ−メチルピペリドン（３３．０ｋｇ）および４−フルオロベンジルアミン（３５．４ｋｇ）を１５〜１９℃でメタノール（２２０．１ｋｇ）中に溶解させ（発熱性溶解）、５％パラジウム／チャコール（１．２ｋｇ）のメタノール（１６．８ｋｇ）中懸濁液を窒素下に添加し、メタノール（５．６ｋｇ）を用いてラインを洗い流した。そのバルクを加熱して２３〜２７℃とし、同じ温度、約５ｂａｒで水素化をさせ、水素の吸収が停止するまで続けた（約１２時間）。残存している出発物質をＧＣにより調べ、薄いＣｅｌｔｒｏｘパッドと２×Ｇ９２濾紙を備えたＬｅｎｓフィルター上でそのバルクの清澄化を行った。メタノール（９．８ｋｇ）を用いてラインを洗い流した。減圧下（２６５〜６０ｍｂａｒ；３５〜４０℃）に溶媒を蒸留し、オイル状の残分を、真空下約１３５〜１４０℃、８〜０．５ｍｂａｒで分留することにより精製した。３つのバッチの不純物の溜分を合わせて、再蒸留にかけた。
合計収量（３バッチ分と再蒸留溜分の合計）：１４７．４ｋｇ（７８．１％）。
ｂ）次式化合物の調製法
この反応ステップは２バッチで実施した。４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４１ｋｇ）を１５〜２５℃でジメチルホルムアミド（３３５ｋｇ）中に溶解させてから、固形の炭酸カリウム（３２３ｋｇ）およびヨウ化カリウム（１９ｋｇ）を＜３０℃で少量ずつ添加し、その懸濁液を加熱して７８〜８２℃まで上げた。コンデンサーの温度を−１０℃一定とし、懸濁液に臭化イソブチル（３１７ｋｇ）を７８〜８２℃で４時間５０分かけて添加した。添加が終わってからも、その混合物を７８〜８２℃で２時間撹拌し、残存している出発物質をＨＰＬＣにより調べた。その懸濁液を冷却して２０〜３０℃とし、１００％エタノール（５０１ｋｇ、イソプロパノールを用いて変性したもの）を用いて希釈し、２０〜３０℃で１５分間撹拌し、（３回に分けて）遠心分離にかけて過剰の炭酸塩と臭化カリウムとを除去した。１００％エタノール（２×３２ｋｇ／回）を用いてラインおよびケーキを洗浄した。その溶液をそのまま、次のステップで使用する。
ｃ）次式化合物の調製法
ステップｂで得られたアルデヒドの溶液に、水中５０％ヒドロキシルアミン（１１５ｋｇ）を室温で約０．５時間かけて添加し（この添加はわずかに発熱性である）、エタノール（８ｋｇ）を用いてラインを洗浄し、次いでバルクを加熱して７３〜７７℃まで上げ、この温度で２時間撹拌した。そのバルクを減圧下（２５０〜１２０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）に約８５０Ｌになるまで濃縮し、４５〜５５℃で水（９５１ｋｇ）を用いて残分をクエンチさせ、残っているエタノールを真空下で蒸留した（２７０〜１５０ｍｂａｒ、４５〜５５℃、残分体積＝１４６６Ｌ）。石油エーテル６０−９０（５５７ｋｇ）を用いてそのバルクを希釈し、環流温度（約６０℃）で加熱して完全に溶解させた（約２０分間、目視検査）。その溶液を冷却して約５．５時間かけて８〜１２℃まで下げた（結晶化はＴ＝約２７℃で起きる）。１０℃で０．５時間撹拌してから、その混合物を冷却して０〜５℃とし、この温度で２時間撹拌した。そのバルクを（３回に分けて）遠心分離にかけ、石油エーテル（２×２３ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄してから、減圧下４０℃で乾燥させると、粗製のオキシム（２１２ｋｇ）が得られた。
再結晶化：
その粗生成物（２１２ｋｇ）を１５〜２５℃でヘキサン（６４２ｋｇ）の中に溶解させ、その懸濁液を加熱して約６２℃にまで上げた。ヘキサン（２６ｋｇ）中チャコール（６ｋｇ）を添加して、その懸濁液を０．５時間撹拌した。濾過をしてから（フィルターは３３ｋｇのヘキサンを用いて洗浄）、溶液を冷却して結晶化温度（約５５℃）とし、この温度で混合物を１時間撹拌した。その懸濁液を冷却して１０〜１５℃とした。その温度で約２時間撹拌してから、そのバルクを（３回に分けて）遠心分離にかけ、冷ヘキサン（２×１３ｋｇ／回）を用いてケーキを洗浄してから、減圧下４０℃で乾燥させた。
その粗生成物（２１２ｋｇ）を１５〜２５℃でヘキサン（６４２ｋｇ）の中に溶解させ、その懸濁液を加熱して約６２℃にまで上げた。ヘキサン（２６ｋｇ）中チャコール（６ｋｇ）を添加して、その懸濁液を０．５時間撹拌した。濾過をしてから（フィルターは３３ｋｇのヘキサンを用いて洗浄）、溶液を冷却して結晶化温度（約５５℃）とし、この温度で混合物を１時間撹拌した。その懸濁液を冷却して１０〜１５℃とした。その温度で約２時間撹拌してから、そのバルクを（３回に分けて）遠心分離にかけ、冷ヘキサン（２×１３ｋｇ／回）を用いてケーキを洗浄してから、減圧下４０℃で乾燥させた。
オキシムの収量：１９６ｋｇ（２ステップ通算、８７．９％）。
ｄ）次式化合物の調製法
ステップｃからのオキシム（１９８ｋｇ）をエタノール（１１４８ｋｇ、イソプロパノールを用いて変性したもの）の中に溶解させた。エタノール（６９２ｋｇ）を用いてラネーニッケル触媒（２９ｋｇ）を洗浄して、カールフィッシャーによる水分含量が３００ｐｐｍになるようにし、次いで、その脱水したラネー−ニッケルを窒素下にオキシム溶液に添加し、エタノール（６２ｋｇ）を用いてラインを洗浄し、懸濁液を冷却して−１０℃にまで下げた。真空下約６時間かけてアンモニアガス（２２９ｋｇ）を添加した（この添加は発熱性である）。次いで、その懸濁液を加熱して４９℃とした。内圧が約３ｂａｒにまで上がった。そのバルクを４９℃、４ｂａｒで水素化し、水素の吸収が停止するまで続け（約９時間）、反応の終了はＨＰＬＣによって調べた。その懸濁液を冷却して１３℃とし、過剰のアンモニアを除去し、Ｃｅｌｔｒｏｘ（４ｋｇ）上で濾過してバルクを清澄化させた。エタノール（３１７ｋｇ）を用いてラインを洗浄した。減圧下（１５０〜１０ｍｂａｒ、４０〜５０℃）に溶媒を蒸留し、残分を約４０℃でトルエン（７８０ｋｇ）中に溶解させた。その溶液を新しい反応器（５７ｋｇトルエンを用いて予め洗浄した反応器）に移し替え、冷却して２２℃とした。２２℃で酢酸（６０ｋｇ）を徐々に添加し（発熱反応）、そのバルクを加熱して２０分間の間に約９５℃として、完全に溶解させた。その溶液を急速に冷却して８０℃とし、アミノ酢酸塩反応生成物（５０ｇ）を用いてシード添加した。その懸濁液を結晶化温度で３０分間撹拌し、冷却して１０℃とし、この温度で約１時間撹拌した。そのバルクを（３回に分けて）遠心分離にかけ、冷トルエン（２×４８Ｌ／回）を用いてケーキを洗浄し、最終的に真空下（９〜１６ｍｂａｒ）約５０℃で２８時間かけて乾燥させた。
収量：２０７ｋｇ（８３．６％）。
ｅ）次式化合物の調製法
ステップｄからのアミノ酢酸塩（２６９ｋｇ）の水（４３１ｋｇ）中溶液を、２０〜２５℃で３０％水酸化ナトリウム溶液（３０５ｋｇ）を用いて塩基性化させて、ｐＨ１４とした。次いで、アミノ塩基反応生成物を、トルエン（９３３ｋｇ）を用い、４３〜４７℃で１５分間撹拌することで抽出した。そのバルクを４３〜４７℃で１５分間デカントさせたが、必要に応じて３０％ＮａＯＨを追加してｐＨが＞１２となるよう調節し、次いで層分離させた。水（３５９ｋｇ）を用いてその有機層を洗浄してから、真空下（２００〜２０ｍｂａｒ）４５〜５０℃で濃縮すると、そのアミノ塩基がオイル状の残分として得られた。
ｆ）次式化合物の調製法
ステップｅからのアミノ塩基を４８℃でトルエン（８２５ｋｇ）中に溶解させ、その溶液の水分含量を調べた（ＫＦ＜３００ｐｐｍ）。そのトルエン溶液を冷却して１〜５℃とし、塩化水素（ガス、４５．１ｋｇ）を、導管を通して約３時間かけて徐々に導入した（Ｔｍａｘ＝１０℃、このガス導入は強い発熱性である）。添加が終わってから、そのバルクを加熱して９７〜１０３℃にまで上げ、導管を通してホスゲン（１６６ｋｇ）を徐々に導入した（約４時間）。添加が終わってから、そのバルクを冷却して８０〜８４℃にまで下げ、ＴＬＣによって反応を調べた。１００℃で追加のホスゲン（１６ｋｇ）を導入すると、それによってバルクが透明な溶液に変わった。その混合物を１００℃で１時間さらに撹拌してから、バルクを冷却して８０〜８４℃とした。同じ温度でその溶液を真空下（２５０〜５０ｍｂａｒ）で濃縮して、７７０Ｌにした。そのバルクに残存のホスゲンが存在しないことを調べ、そのトルエン中の粗製イソシアネート溶液を冷却して２０〜２５℃とし、０．３ミクロンのカートリッジフィルターを通して濾過した。
収量：イソシアネートのトルエン溶液：６８７ｋｇ（ＧＣによれば、反応生成物３４．７％ａ／ａ）、２３４．４ｋｇ反応生成物（１００％、ステップｅおよびｆ通算）。
ｇ）表題化合物の調製法
ステップｆからのイソシアネートのトルエン中溶液（３０１ｋｇ、約３４％）を４０℃で３０分間かけて、ステップａからのフルオルアミン（１０９ｋｇ）のテトラヒドロフラン（９４８ｋｇ）中溶液に添加し、テトラヒドロフラン（４８ｋｇ）を用いてラインを洗浄した。その混合物を約３時間撹拌して、完全に溶解させた。ＴＬＣによって残存しているフルオルアミンを調べ、追加量のイソシアネート溶液（６ｋｇ、トルエン中約３４％）を添加し、その混合物を４０℃で１時間撹拌してから、再度ＴＬＣで調べた。減圧下（３００〜２０ｍｂａｒ）、Ｔｊａｃｋｅｔ＝５０℃で蒸留して、溶媒を除去した。その残分に２５℃でエタノール（６６３ｋｇ）を添加し、その混合物を加熱して２．５時間かけて４０〜４５℃とし、この温度で約２時間撹拌して、完全に溶解させた。
実施例５８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩の大規模調製法
４３℃の予め調製しておいた酒石酸（４１ｋｇ）のエタノール（４８０ｋｇ）中溶液を、４３℃で４０分間かけて、実施例５７（ｇ）において製造したエタノール溶液に添加し、１６ｋｇのエタノールを用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して３７℃とし、ＡＣＰ−１０３フォームＣ（０．５ｋｇ）を用いてシード添加し、その反応生成物を約３４℃で結晶化させた。その懸濁液をこの温度で３０分間撹拌してから、２．５時間かけて冷却して２℃とし、この温度で２．５時間以上撹拌した。その反応生成物を（２回に分けて）遠心分離にかけ、エタノール（３×１５ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。得られた粗生成物を、真空下（５０〜５ｍｂａｒ）４５℃で約４９時間２０分間かけて乾燥させ、３ｍｍの篩にかけ、さらに５時間真空下で乾燥させた。
４３℃の予め調製しておいた酒石酸（４１ｋｇ）のエタノール（４８０ｋｇ）中溶液を、４３℃で４０分間かけて、実施例５７（ｇ）において製造したエタノール溶液に添加し、１６ｋｇのエタノールを用いてラインを洗浄した。その溶液を冷却して３７℃とし、ＡＣＰ−１０３フォームＣ（０．５ｋｇ）を用いてシード添加し、その反応生成物を約３４℃で結晶化させた。その懸濁液をこの温度で３０分間撹拌してから、２．５時間かけて冷却して２℃とし、この温度で２．５時間以上撹拌した。その反応生成物を（２回に分けて）遠心分離にかけ、エタノール（３×１５ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。得られた粗生成物を、真空下（５０〜５ｍｂａｒ）４５℃で約４９時間２０分間かけて乾燥させ、３ｍｍの篩にかけ、さらに５時間真空下で乾燥させた。
粗製物収量：２１４ｋｇ（８６．０％）。
実施例５９：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩の結晶形Ａの大規模調製法
実施例５８からの粗製酒石酸塩（２１２ｋｇ）をエタノール（９４８ｋｇ）中、７３〜７５℃（環流温度）で約１時間加熱して、溶解させた。０．３μｍのカートリッジフィルターを通してその熱混合物を濾過し、エタノール（３０ｋｇ）を用いてラインを洗浄し、そのバルクを約０．５時間環流温度に加熱した。その溶液を冷却して約１時間かけて４９℃とし、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩（０．４ｋｇ）を用いてシード添加し、その反応生成物を４８℃で結晶化させた。その懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を約８時間かけて冷却して−１０℃とし、この温度でさらに８時間撹拌した。その反応生成物を（２回に分けて）遠心分離にかけ、冷エタノール（３×２１ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を、真空下（５０〜５ｍｂａｒ）４５℃で４０．５時間かけて乾燥させた。得られた反応生成物を、後述の手順に従って再加工した。収量：１８９ｋｇ（８９．２％）。
実施例５８からの粗製酒石酸塩（２１２ｋｇ）をエタノール（９４８ｋｇ）中、７３〜７５℃（環流温度）で約１時間加熱して、溶解させた。０．３μｍのカートリッジフィルターを通してその熱混合物を濾過し、エタノール（３０ｋｇ）を用いてラインを洗浄し、そのバルクを約０．５時間環流温度に加熱した。その溶液を冷却して約１時間かけて４９℃とし、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩（０．４ｋｇ）を用いてシード添加し、その反応生成物を４８℃で結晶化させた。その懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を約８時間かけて冷却して−１０℃とし、この温度でさらに８時間撹拌した。その反応生成物を（２回に分けて）遠心分離にかけ、冷エタノール（３×２１ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を、真空下（５０〜５ｍｂａｒ）４５℃で４０．５時間かけて乾燥させた。得られた反応生成物を、後述の手順に従って再加工した。収量：１８９ｋｇ（８９．２％）。
再加工：
ステップ＃１：尿素を固形物として単離するための酒石酸塩の遊離塩基化
水（３７８ｋｇ）、トルエン（９８３ｋｇ）および酒石酸塩（１８９ｋｇ）の懸濁液に、ＮａＯＨ３０％（５０ｋｇ）を約１５分間かけて添加した。その混合物を加熱し、３８℃で４５分間撹拌し、追加のＮａＯＨ３０％（６ｋｇ）を添加して、ｐＨを１２〜１４とした。その混合物を３８℃で３０分間撹拌して完全に溶解させ、ｐＨを調べた。次いで、反応混合物を３８℃で放置して、層分離を起こさせ、水層を廃棄した。３８℃で水（３７８ｋｇ）を用いてその有機層を洗浄し、真空下（２００〜８０ｍｂａｒ）４５〜５０℃でトルエンを蒸留して、約３８０Ｌにした。その蒸留残分に４８℃でヘプタン（７７６ｋｇ）を添加し、尿素を結晶化させた。その懸濁液を５０℃で３０分間撹拌してから、約３時間かけて１℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。その反応生成物を（２回に分けて）遠心分離にかけ、冷ヘプタン（２×２７ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物（尿素）を真空下（４０〜１ｍｂａｒ）５０℃で約１２時間かけて乾燥させ、２ｍｍの篩にかけた。収量：１４７ｋｇ（９１．５％）。
ステップ＃１：尿素を固形物として単離するための酒石酸塩の遊離塩基化
水（３７８ｋｇ）、トルエン（９８３ｋｇ）および酒石酸塩（１８９ｋｇ）の懸濁液に、ＮａＯＨ３０％（５０ｋｇ）を約１５分間かけて添加した。その混合物を加熱し、３８℃で４５分間撹拌し、追加のＮａＯＨ３０％（６ｋｇ）を添加して、ｐＨを１２〜１４とした。その混合物を３８℃で３０分間撹拌して完全に溶解させ、ｐＨを調べた。次いで、反応混合物を３８℃で放置して、層分離を起こさせ、水層を廃棄した。３８℃で水（３７８ｋｇ）を用いてその有機層を洗浄し、真空下（２００〜８０ｍｂａｒ）４５〜５０℃でトルエンを蒸留して、約３８０Ｌにした。その蒸留残分に４８℃でヘプタン（７７６ｋｇ）を添加し、尿素を結晶化させた。その懸濁液を５０℃で３０分間撹拌してから、約３時間かけて１℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。その反応生成物を（２回に分けて）遠心分離にかけ、冷ヘプタン（２×２７ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物（尿素）を真空下（４０〜１ｍｂａｒ）５０℃で約１２時間かけて乾燥させ、２ｍｍの篩にかけた。収量：１４７ｋｇ（９１．５％）。
ステップ＃２：酒石酸の添加による酒石酸塩の再形成
エタノール（５３５ｋｇ）中の尿素（１４７ｋｇ）を４０〜４５℃で撹拌して完全に溶解させ、その溶液を０．３μｍカートリッジで濾過し、エタノール（５９ｋｇ）を用いてラインを洗浄した。酒石酸（２６．３ｋｇ）のエタノール（２２３ｋｇ）中溶液を、０．３μｍカートリッジを通して４０分間かけて、４０〜４５℃でそのエタノール（５９４ｋｇ）中の尿素（１４７ｋｇ、ステップ＃１からのもの）の溶液に添加し、エタノール（１９ｋｇ）を用いてラインと反応器を洗浄した。反応生成物はその導入の間に結晶化した。その懸濁液を４３℃で３０分間撹拌してから、約６時間かけて−５℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。その反応生成物を（３回に分けて）遠心分離にかけ、冷エタノール（２×１９ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を、真空下（４０〜７ｍｂａｒ）４５℃で約３４時間かけて乾燥させ、３ｍｍの篩にかけ、さらに６時間乾燥を続けると（２０〜７ｍｂａｒ、４５℃）、乾燥した結晶形Ａが得られた。収量：１６７ｋｇ（９６．８％）。
エタノール（５３５ｋｇ）中の尿素（１４７ｋｇ）を４０〜４５℃で撹拌して完全に溶解させ、その溶液を０．３μｍカートリッジで濾過し、エタノール（５９ｋｇ）を用いてラインを洗浄した。酒石酸（２６．３ｋｇ）のエタノール（２２３ｋｇ）中溶液を、０．３μｍカートリッジを通して４０分間かけて、４０〜４５℃でそのエタノール（５９４ｋｇ）中の尿素（１４７ｋｇ、ステップ＃１からのもの）の溶液に添加し、エタノール（１９ｋｇ）を用いてラインと反応器を洗浄した。反応生成物はその導入の間に結晶化した。その懸濁液を４３℃で３０分間撹拌してから、約６時間かけて−５℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。その反応生成物を（３回に分けて）遠心分離にかけ、冷エタノール（２×１９ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を、真空下（４０〜７ｍｂａｒ）４５℃で約３４時間かけて乾燥させ、３ｍｍの篩にかけ、さらに６時間乾燥を続けると（２０〜７ｍｂａｒ、４５℃）、乾燥した結晶形Ａが得られた。収量：１６７ｋｇ（９６．８％）。
実施例６０：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩の結晶形Ｃの大規模調製法
予め濾過し脱気したメチルエチルケトン（９４２ｋｇ）中の実施例５９からの結晶形Ａ（１６７ｋｇ）の懸濁液を加熱して６０℃とし、この温度で約２時間撹拌した。その懸濁液に、メチルエチルケトン（４１ｋｇ、濾過、脱気したもの）中の結晶形Ｃ（５．６ｋｇ）の懸濁液を用いてシード添加し、６０℃でさらに１２時間撹拌した。サンプルを採取して、フォームＣへ完全に転化しているかどうかを調べた。その混合物を４．５時間かけて冷却して１５℃まで下げ、この温度で２時間撹拌してから、その反応生成物を（２回にわけて）遠心分離にかけ、冷メチルエチルケトン（２×３４ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を４５℃で１時間、次いで真空下（５００ｍｂａｒから最大値まで５時間）４５℃で約１８．５時間かけて乾燥させ、その反応生成物を３ｍｍの篩にかけ、包装した。酸素フリーの環境を使用することによって、反応生成物の酸化を防止した。収量：１６０ｋｇ（９５．８％）。
予め濾過し脱気したメチルエチルケトン（９４２ｋｇ）中の実施例５９からの結晶形Ａ（１６７ｋｇ）の懸濁液を加熱して６０℃とし、この温度で約２時間撹拌した。その懸濁液に、メチルエチルケトン（４１ｋｇ、濾過、脱気したもの）中の結晶形Ｃ（５．６ｋｇ）の懸濁液を用いてシード添加し、６０℃でさらに１２時間撹拌した。サンプルを採取して、フォームＣへ完全に転化しているかどうかを調べた。その混合物を４．５時間かけて冷却して１５℃まで下げ、この温度で２時間撹拌してから、その反応生成物を（２回にわけて）遠心分離にかけ、冷メチルエチルケトン（２×３４ｋｇ／回）を用いてそのケーキを洗浄した。そのウェットな反応生成物を４５℃で１時間、次いで真空下（５００ｍｂａｒから最大値まで５時間）４５℃で約１８．５時間かけて乾燥させ、その反応生成物を３ｍｍの篩にかけ、包装した。酸素フリーの環境を使用することによって、反応生成物の酸化を防止した。収量：１６０ｋｇ（９５．８％）。
その反応生成物で、不純物１および２についての試験を行った。不純物２はまったく検出されず、不純物１は０．２％未満しか検出できないことが見出された。
実施例６１：結晶形Ｃの安定性
結晶形Ｃの第一バッチを２５℃、６０％ＲＨ（相対湿度）に１２ヶ月間暴露させ、第二バッチを４０℃、７５％ＲＨに６ヶ月間暴露させた。試験した条件すべてにおいて、多形純度には何の変化も観察されず、フォームＣが検出された唯一の多形であった。それらのバッチは、外観、全薬物定量（Ｔｏｔａｌ Ｄｒｕｇ Ａｓｓａｙ）、関連物質、湿分、および不純物Ｄの存在について試験した。原薬の外観は、色の均質性、異物および外見について目視により評価した。全薬物定量は、２２６ｎｍＵＶ検出のＨＰＬＣシステムで求めた。Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａＲＰ１８の５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）カラムを３０℃で使用した。移動相は、アセトニトリル：５ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ１０．０（４６：５４ｖ／ｖ）であった。注入容積は２０μＬであった。操作時間は、流速１．０ｍＬ／分で３０分間であった。関連物質は、２２６ｎｍＵＶ検出のグラジエント逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８の３．５μｍ（１５０×４．６ｍｍ）カラムを３５℃で使用した。移動相Ａは、０．１％のＴＦＡを含む水であり、移動相Ｂは０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリルであった。注入容積は２０μＬであった。操作時間は、流速１．０ｍＬ／分で３５分間であった。関連物質は、ピーク面積パーセントから定量した。湿分は、７３７ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて測定した。その試験装置は、Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧおよびＨｙｄｒａｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ−０．１％水検査溶液−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧを用いて操作した。表１０および１１に１ヶ月間隔で測定した結果を示す。これらの結果をもとにすれば、フォームＣは、２５℃、６０％ＲＨで貯蔵した場合、少なくとも２年は安定であろうと予想される。
結晶形Ｃの第一バッチを２５℃、６０％ＲＨ（相対湿度）に１２ヶ月間暴露させ、第二バッチを４０℃、７５％ＲＨに６ヶ月間暴露させた。試験した条件すべてにおいて、多形純度には何の変化も観察されず、フォームＣが検出された唯一の多形であった。それらのバッチは、外観、全薬物定量（Ｔｏｔａｌ Ｄｒｕｇ Ａｓｓａｙ）、関連物質、湿分、および不純物Ｄの存在について試験した。原薬の外観は、色の均質性、異物および外見について目視により評価した。全薬物定量は、２２６ｎｍＵＶ検出のＨＰＬＣシステムで求めた。Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａＲＰ１８の５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）カラムを３０℃で使用した。移動相は、アセトニトリル：５ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ１０．０（４６：５４ｖ／ｖ）であった。注入容積は２０μＬであった。操作時間は、流速１．０ｍＬ／分で３０分間であった。関連物質は、２２６ｎｍＵＶ検出のグラジエント逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８の３．５μｍ（１５０×４．６ｍｍ）カラムを３５℃で使用した。移動相Ａは、０．１％のＴＦＡを含む水であり、移動相Ｂは０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリルであった。注入容積は２０μＬであった。操作時間は、流速１．０ｍＬ／分で３５分間であった。関連物質は、ピーク面積パーセントから定量した。湿分は、７３７ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて測定した。その試験装置は、Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧおよびＨｙｄｒａｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ−０．１％水検査溶液−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧを用いて操作した。表１０および１１に１ヶ月間隔で測定した結果を示す。これらの結果をもとにすれば、フォームＣは、２５℃、６０％ＲＨで貯蔵した場合、少なくとも２年は安定であろうと予想される。
実施例６２：粒径分布
実施例５６からの反応生成物について、粒径分布の試験を行った。それらの結果から、粒子の約９０％が３５μｍ以下の直径を有し、粒子の約５０％が１８μｍ以下の直径を有し、粒子の約１０％が５μｍ以下の直径を有することが判った。
実施例５６からの反応生成物について、粒径分布の試験を行った。それらの結果から、粒子の約９０％が３５μｍ以下の直径を有し、粒子の約５０％が１８μｍ以下の直径を有し、粒子の約１０％が５μｍ以下の直径を有することが判った。
実施例６０からの反応生成物についても、粒径分布の試験を行った。それらの結果から、粒子の約９０％が５５μｍ以下の直径を有し、粒子の約５０％が３０μｍ以下の直径を有し、粒子の約１０％が９μｍ以下の直径を有することが判った。
Claims (21)
- Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃを調製する方法であって、前記方法が、
有機溶媒を脱気するステップ；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を溶媒中に懸濁させるステップ；および
実質的に酸素フリーの環境において前記懸濁液を撹拌するステップ、
を含む方法。 - 前記有機溶媒がメチルエチルケトンである、請求項１に記載の方法。
- 前記有機溶媒がテトラヒドロフランまたはアセトンである、請求項１に記載の方法。
- 前記撹拌が不活性ガスの下で実施される、請求項１に記載の方法。
- 前記不活性ガスが窒素またはアルゴンである、請求項１に記載の方法。
- 前記溶媒の中にＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を懸濁させることが、前記溶媒の中にＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ａを懸濁させることを含む、請求項１に記載の方法。
- Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形であって、その粒径が５〜２００μｍである、結晶形。
- 前記結晶形の内の粒子の約９０％が約５５μｍ以下の粒径を有する、請求項７に記載の結晶形。
- 前記結晶形の内の粒子の約５０％が約３０μｍ以下の粒径を有する、請求項７に記載の結晶形。
- 前記結晶形の内の粒子の約１０％が約１０μｍ以下の粒径を有する、請求項９に記載の結晶形。
- 前記結晶形がフォームＣである、請求項７に記載の結晶形。
- 固形のＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を微粉砕することを含む、請求項７の結晶形を得る方法。
- Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを合成する方法であって、
ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下に、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを臭化イソブチルと反応させて、４−イソブトキシベンズアルデヒドを製造するステップ；
前記４−イソブトキシベンズアルデヒドを約１．５当量のＮＨ２ＯＨと反応させて、４−イソブトキシベンズオキシムを製造するステップ；
前記４−イソブトキシベンズオキシムを、ラネー−Ｎｉおよび約１３〜約１６当量のＮＨ３の存在下に、Ｈ２と反応させて、（４−イソブトキシフェニル）メタナミノアセテートを製造するステップ；
前記（４−イソブトキシフェニル）メタナミノアセテートを約３０％ＮａＯＨと反応させ、トルエンを用いて抽出して、（４−イソブトキシフェニル）メタナミンを製造するステップ；
前記（４−イソブトキシフェニル）メタナミンをトルエンの存在下でＨＣｌおよびＣＯＣｌ２と反応させて、１−イソブトキシ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンを製造するステップ；ならびに
前記１−イソブトキシ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンをＮ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミンと反応させて、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを製造するステップ、
を含む方法。 - 前記方法の反応生成物が、約０．２重量％未満の不純物１を含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記方法の反応生成物が、約０．１重量％未満の不純物２を含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記方法の反応生成物が、実質的に不純物２を含まない、請求項１３に記載の方法。
- Ｈ２およびカーボンに担持されたパラジウムの存在下にＮ−メチルピペリドンを４−フルオロベンジルアミンと反応させることを含む、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミンを合成する方法。
- エタノールの存在下にＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを酒石酸と反応させることを含む、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩を合成する方法。
- Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃおよび約０．２重量％未満の不純物１を含む、固形の反応生成物。
- Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形Ｃおよび約０．１重量％未満の不純物２を含む、固形の反応生成物。
- 実質的に不純物２を含まない、請求項２０に記載の固形の反応生成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/749,115 US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-05-15 | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| PCT/US2008/063555 WO2008144326A2 (en) | 2007-05-15 | 2008-05-13 | Synthesis of n-(4-fluorobenzyl)-n-(l-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4- (2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
Publications (2)
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